病理性近視脈絡(luò)膜新生血管發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展△

丁雯芝 鄒俊

病理性近視脈絡(luò)膜新生血管發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展△

丁雯芝 鄒俊

病理性近視；脈絡(luò)膜新生血管；血流動(dòng)力學(xué)改變；遺傳學(xué)

脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)是病理性近視患者視力障礙的常見原因，通常會(huì)導(dǎo)致不可逆性中心視力損害。目前，病理性近視性CNV(mCNV)的發(fā)病機(jī)制仍不明確。本文分別從機(jī)械牽拉理論、血流動(dòng)力學(xué)改變、遺傳學(xué)理論及分子生物學(xué)等方面對(duì)mCNV進(jìn)行總結(jié)。通過(guò)對(duì)mCNV發(fā)病機(jī)制的探討為尋找更佳的預(yù)防和治療方法提供參考。

[眼科新進(jìn)展，2014，34(10)：987-989]

病理性近視(pathological myopia，PM)，又稱變性近視、惡性近視或進(jìn)行性高度近視，以眼軸進(jìn)行性增長(zhǎng)伴后極部變性改變?yōu)橹饕卣?。PM的患病率因種族和國(guó)家而異，平均患病率為1%～4%[1]。其中，我國(guó)40歲以上人群中PM患病率為2%～10%,我國(guó)PM的高發(fā)性及程度的嚴(yán)重性使其成為我國(guó)40歲以上人群視力損害甚至致盲的第二大病因[2]。目前，PM定義尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但通常應(yīng)有以下特征之一：屈光不正高達(dá)-6.00 D及以上；眼軸長(zhǎng)度為26.5 mm及以上；漆裂紋和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮等典型眼底改變[3]。脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)是來(lái)自脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的增殖血管，是PM引起視力障礙的常見原因，盡管僅5%～11%的PM發(fā)展成CNV，但是常會(huì)造成年輕人群不可逆性的中心視力喪失等嚴(yán)重危害[4-6]。

目前，病理性近視脈絡(luò)膜新生血管(myopic choroidal neovascularization，mCNV)的確切發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，治療工作也不完善。多種因素可能通過(guò)聯(lián)合作用或是序貫作用共同促進(jìn)mCNV的形成。本文將從以下幾個(gè)方面對(duì)mCNV的發(fā)生機(jī)理進(jìn)行探討。

1 mCNV的發(fā)病機(jī)制

1.1組織牽拉機(jī)制眼軸過(guò)度增長(zhǎng)引起的眼球后節(jié)膨脹擴(kuò)張，使后極部組織受到機(jī)械牽拉，導(dǎo)致后鞏膜葡萄腫形成及脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜進(jìn)行性變薄是PM的重要改變。Ikuno等[7]應(yīng)用光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography)研究發(fā)現(xiàn)，高度近視眼脈絡(luò)膜厚度比正常眼薄，而mCNV中脈絡(luò)膜變薄程度更加明顯。后鞏膜葡萄腫內(nèi)的組織擴(kuò)張明顯，所受機(jī)械擴(kuò)張作用力較大，牽拉突破極限時(shí)將導(dǎo)致Bruch膜破裂形成漆裂紋。漆裂紋和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜片狀萎縮灶被公認(rèn)為mCNV形成的最大危險(xiǎn)因素，它們?yōu)槊}絡(luò)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、纖維細(xì)胞和炎癥細(xì)胞等進(jìn)入視網(wǎng)膜下空間提供了組織間隙，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層血管可穿過(guò)破裂或缺損的Bruch膜，即漆裂紋，或萎縮區(qū)域邊緣生長(zhǎng)進(jìn)入視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)和視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層之間形成新生血管膜[8-10]。Grossniklaus等[5]也認(rèn)為組織牽拉可能導(dǎo)致脈絡(luò)膜局部缺血缺氧、RPE和視網(wǎng)膜萎縮以及生長(zhǎng)因子釋放，促進(jìn)Bruch膜破裂(漆裂紋)和CNV形成。Seko等[11]體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，后極部RPE細(xì)胞進(jìn)行性拉伸導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達(dá)和分泌增加，而VEGF是mCNV形成中最重要的促進(jìn)因子。

1.2血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制目前，脈絡(luò)膜循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)改變也已被認(rèn)為是一個(gè)潛在的mCNV形成機(jī)制。Shih等[12]和Akyol等[13]分別應(yīng)用激光多普勒測(cè)速和彩色多普勒超聲對(duì)人和動(dòng)物高度近視眼檢查，結(jié)果顯示近視眼脈絡(luò)膜血流量比正常眼減少。Wakabayashi等[14]通過(guò)共焦激光掃描眼底血管造影(HRA2-ICGA)對(duì)mCNV患者脈絡(luò)膜血流進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，脈絡(luò)膜血管灌注延遲和脈絡(luò)膜變薄是與mCNV相關(guān)的兩個(gè)最重要的血流動(dòng)力學(xué)因素。脈絡(luò)膜血管灌注延遲可能主要起源于黃斑區(qū)脈絡(luò)膜分水帶(choroidal watershed zones)，是由血管形態(tài)異?；蜓髁魉俑淖儗?dǎo)致的。血流速度減慢導(dǎo)致的眼底微循環(huán)障礙使后極部慢性缺血缺氧，首先累及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管，使之萎縮硬化并部分消失，脈絡(luò)膜基質(zhì)缺損、組織變薄，繼而導(dǎo)致脈絡(luò)膜中大血管灌注不良。嚴(yán)重的脈絡(luò)膜萎縮導(dǎo)致由脈絡(luò)膜血管供養(yǎng)的RPE發(fā)生失代償，逐漸發(fā)生RPE的變薄及萎縮變性、光感受器和視網(wǎng)膜外層紊亂或缺損[5,15]。脈絡(luò)膜血流動(dòng)力學(xué)改變最終可能導(dǎo)致光感受器、Müller細(xì)胞和RPE細(xì)胞等缺氧,這些細(xì)胞均為VEGF產(chǎn)生的主要來(lái)源，使VEGF表達(dá)上調(diào)，最終導(dǎo)致mCNV的形成。

1.3遺傳學(xué)機(jī)制基因和環(huán)境易感性因素被認(rèn)為在近視特別是高度近視中扮演重要角色，推測(cè)mCNV可能也受遺傳和環(huán)境因素的影響。遺傳因素導(dǎo)致的mCNV脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜變性改變不是由機(jī)械牽拉引起，而是固有的生物學(xué)進(jìn)程，其既相關(guān)于又不依賴于眼球后極部解剖結(jié)構(gòu)的改變[3]。家族聚集性研究顯示，近視雙親的子女近視發(fā)生率明顯增加，雙胞胎研究表明，同卵雙生子之間發(fā)生近視的可能性比異卵雙生更高，說(shuō)明近視具有遺傳傾向，通常表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳，其中高度近視遺傳傾向更加明顯[16-17]。Nakai等[18]采用映射法研究激光誘導(dǎo)重組近交品系小鼠的基因數(shù)量性狀位點(diǎn)(quantitative trait locus)，說(shuō)明了CNV的遺傳貢獻(xiàn)。這些證據(jù)可能間接證明了遺傳因素在mCNV發(fā)生中的重要作用。然而，到目前為止，尚未見文獻(xiàn)報(bào)道與mCNV相關(guān)的基因位點(diǎn)。另外，mCNV的發(fā)病率也受年齡、區(qū)域和種族等因素的影響[1,14]。

2 分子生物學(xué)進(jìn)程

mCNV的發(fā)生是一個(gè)極其復(fù)雜的生物動(dòng)態(tài)進(jìn)程，主要包括起始、維持和降解退變?nèi)齻€(gè)階段，每個(gè)階段中參與的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞類型不同[19]。PM可引起RPE-Bruch膜-脈絡(luò)膜毛細(xì)血管復(fù)合體的破壞，后極部組織缺血缺氧，導(dǎo)致血管生長(zhǎng)因子和血管抑制因子之間的平衡受到破壞。

mCNV的起始階段是一個(gè)炎癥過(guò)程。在PM后極部組織缺血缺氧、Bruch膜破裂或缺損條件下，RPE細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素(interleukin，IL)和各種生長(zhǎng)因子，如IL-6、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein，MCP-1)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor β，TGF-β)等。這些細(xì)胞因子對(duì)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞具有強(qiáng)烈的趨化作用。其中，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)和IL-1等能促進(jìn)細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)及其他炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)。這些炎性細(xì)胞聚集于新生血管生成區(qū)，成為CNV形成的早期反應(yīng)[20-21]。

血管生成是一個(gè)首先血管舒張、血管通透性增加、周圍基質(zhì)降解，接著內(nèi)皮細(xì)胞活化、移行、增殖、出芽生長(zhǎng)并形成管腔，最后新生血管成熟、重塑構(gòu)成血管網(wǎng)的復(fù)雜過(guò)程，是CNV形成的主要階段[22]。有學(xué)者[23]提出,CNV形成包含兩個(gè)過(guò)程：骨髓衍生細(xì)胞起主要作用的血管生成過(guò)程和以血管出芽形式發(fā)生的血管生成過(guò)程。巨噬細(xì)胞和RPE細(xì)胞是CNV生成的關(guān)鍵細(xì)胞，表達(dá)VEGF、TNF-α、MCP-1和IL-8等,這些因子能促進(jìn)單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞聚集[8]。在PM導(dǎo)致的缺氧條件下，缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor)表達(dá)上升，可能調(diào)控RPE細(xì)胞對(duì)VEGF表達(dá)的增加，而VEGF是一種特異的作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的多功能因子，是目前研究所發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)的血管形成促進(jìn)因子[24]。VEGF能通過(guò)與血管內(nèi)皮細(xì)胞上特異性受體相結(jié)合，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮強(qiáng)烈的促分化作用和趨化作用，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖和遷移，從而刺激血管生成。此外，VEGF可使細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular cell matrix，ECM)中血管通透性增高，造成血漿蛋白滲漏，形成纖維蛋白凝膠等，為內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)提供條件。VEGF還可誘導(dǎo)尿激酶型和組織型纖維蛋白溶解酶激活物以及膠原酶等的表達(dá)，促進(jìn)ECM的降解和內(nèi)皮細(xì)胞的移行。血管生長(zhǎng)因子和血管抑制因子之間的不平衡是CNV生成的關(guān)鍵啟動(dòng)因素，在這個(gè)階段，VEGF、MCP-1、TGF-β、血管生成素(angiopoietins)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor，b-FGF)等通常過(guò)表達(dá)，而血管抑制因子如色素上皮衍生因子、血小板反應(yīng)蛋白、可溶性Flt-1受體、凝血酶敏感蛋白、血管抑素和內(nèi)皮抑素等表達(dá)降低[8,19-26]。另外，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)和金屬蛋白酶組織抑制劑的平衡紊亂也參與新生血管生成[27]。

mCNV降解退變階段以細(xì)胞因子數(shù)量減少、瘢痕組織形成和纖維化為特征，蛋白酶水解的動(dòng)態(tài)進(jìn)程與此階段有關(guān)。CNV區(qū)域的臨時(shí)纖維蛋白基質(zhì)對(duì)CNV生長(zhǎng)起支架作用，蛋白酶水解作用于CNV區(qū)域的纖維蛋白，造成支架的破壞[8,26]。其中MMP-2、MMP-9等MMPs直接作用于此階段的生物降解、合成及ECM的重塑過(guò)程。為抑制CNV的進(jìn)一步生長(zhǎng)，RPE細(xì)胞可能會(huì)圍繞CNV損傷區(qū)形成類Bruch膜結(jié)構(gòu)，成為一個(gè)物理性屏障。而MMPs表達(dá)細(xì)胞聚集于類Bruch膜層周圍，產(chǎn)生的MMP-2、MMP-9能特異性降解CNV膜纖維血管基質(zhì)和新生血管基底膜的主要組成成分IV型膠原和纖連蛋白，使新生血管膜能夠繼續(xù)生長(zhǎng)進(jìn)入視網(wǎng)膜下空間[27]。另外，膠原重塑和瘢痕收縮是由TGF-β、b-FGF、胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor)和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor)等因子共同作用進(jìn)行調(diào)控的[19,28-29]。

總之，mCNV的形成是一個(gè)極其復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，多種細(xì)胞和大量的血管生成調(diào)節(jié)劑參與其中。炎癥反應(yīng)、血管生成和蛋白酶水解分別參與mCNV的起始、維持和降解退變?nèi)齻€(gè)階段，三個(gè)階段之間沒有明確的區(qū)分界限，而是交叉參與共同促進(jìn)mCNV的發(fā)生發(fā)展。

3 總結(jié)

目前，mCNV仍是導(dǎo)致視力喪失的主要原因之一，確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，機(jī)械牽拉作用、血流動(dòng)力學(xué)改變及遺傳學(xué)因素是當(dāng)前mCNV發(fā)病機(jī)制的主要三大理論。在CNV形成過(guò)程中有大量的細(xì)胞以及各種生長(zhǎng)因子的參與，其相互協(xié)調(diào)共同促進(jìn)CNV的形成。當(dāng)然，對(duì)于mCNV的危險(xiǎn)因素和明確發(fā)病機(jī)理可通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床觀察進(jìn)一步探索研究，從而找到最佳的預(yù)防和治療mCNV的方法，達(dá)到良好預(yù)后效果。

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date：Oct 7，2013

Research advances in pathogenesis of choroidal neovascularization of pathologic myopia

DING Wen-Zhi，ZOU Jun

pathologic myopia;choroidal neovascularization;pathogenesis

Choroidal neovascularization (CNV) is a leading cause of vision impairment in patients with pathologic myopia,often resulting in irreversible central vision loss.Until recently,the exact pathogenesis of myopic CNV (mCNV) remains unclear.In this article,the pathologic mechanism are reviewed in terms of mechanical theory,hemodynamic changes in choroidal circulation,heredo-degenerative theotry and molecular biology.It will be profound to explore the pathogenesis of mCNV to find better prevention and treatment modalities.

丁雯芝，女，1987年4月生，山東青島人，碩士研究生。聯(lián)系電話：15821959452；E-mail：dingwenzhi25@126.com

AboutDINGWen-Zhi:Female,born in April,1987.Master degree.Tel:15821959452;E-mail：dingwenzhi25@126.com

2013-10-07

上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研計(jì)劃項(xiàng)目資助(編號(hào)：11JC1401202)

200233 上海市，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院眼科

鄒俊，E-mail：zoujun70@126.com

Accepteddate:Nov 20，2013Foundationitem：Scientific Research Fund from Science and Technology Commission of Shanghai Municipality(No:11JC1401202)From theDepartmentofOphthalmology，ShanghaiJiaotongUniversityAffiliatedSixthPeople’sHospital，Shanghai200233,China

丁雯芝，鄒俊.病理性近視脈絡(luò)膜新生血管發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].眼科新進(jìn)展，2014，34(10)：987-989.

10.13389/j.cnki.rao.2014.0274

【文獻(xiàn)綜述】

修回日期：2013-11-20

本文編輯：盛麗娜

Responsibleauthor:ZOU Jun,E-mail：zoujun70@126.com

[RecAdvOphthalmol，2014，34(10):987-989]