腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與抑郁癥的研究進(jìn)展

羅春瓊(綜述),王曉斌(審校)

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院研究生院，四川 瀘州 646000； 2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，四川 瀘州 646000)

抑郁癥是精神科常見(jiàn)的慢性疾病之一，具有患病率高、復(fù)發(fā)率高、致殘率高、自殺率高等特點(diǎn)，而且可給患者家庭、社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。到2012年止，關(guān)于抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有很多假說(shuō)，如單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)、神經(jīng)遞質(zhì)受體假說(shuō)、神經(jīng)內(nèi)分泌假說(shuō)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)假說(shuō)等[2]。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)假說(shuō)認(rèn)為，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，尤其是腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurophic factor，BDNF)的低水平導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的損傷，從而引發(fā)抑郁癥[3]。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是一類生長(zhǎng)因子，在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成和可塑性上起著重要的作用。

1 BDNF、應(yīng)激及抑郁癥

BDNF作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族的一個(gè)重要成員，廣泛存在于人類的大腦及外周神經(jīng)系統(tǒng)[1]。其主要來(lái)源于血小板、大腦神經(jīng)元和血管內(nèi)皮細(xì)胞，大多數(shù)BDNF蛋白儲(chǔ)存于血小板中。BDNF在維持中樞及外周神經(jīng)元可塑性、存活、分化等方面起重要作用[1]。大量臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，BDNF的異常表達(dá)與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

急性或慢性應(yīng)激在情緒障礙中起促進(jìn)作用。大多數(shù)研究表明，急性或慢性應(yīng)激，如固定、足底電擊、社會(huì)隔離、社會(huì)挫敗、母性剝奪、約束和強(qiáng)迫游泳等可降低海馬BDNF的水平[4-5]。Smith等[4]第一個(gè)證明BDNF在應(yīng)激相關(guān)改變中的作用，其報(bào)道稱，應(yīng)激降低海馬CA3錐體細(xì)胞層和齒狀回顆粒細(xì)胞層BDNF基因的表達(dá)。應(yīng)激可引起大腦某些區(qū)域神經(jīng)元的損傷和萎縮，特別是海馬[6]。海馬是學(xué)習(xí)和語(yǔ)言記憶的一個(gè)重要結(jié)構(gòu)，它在抑郁生理病理學(xué)中還扮演了關(guān)鍵角色。研究表明,海馬聯(lián)系著杏仁核和前額葉皮質(zhì)[7]。另外,海馬在下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸中的負(fù)調(diào)節(jié)效應(yīng)可能是應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)失常的重要原因之一[8]。應(yīng)激相關(guān)的海馬依賴性記憶功能的損傷可能是由于應(yīng)激和糖皮質(zhì)激素共同導(dǎo)致的，因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素也可引起海馬出現(xiàn)類似損傷[9]。增加海馬的應(yīng)激可抑制其神經(jīng)元增長(zhǎng)及引起其神經(jīng)元死亡[10]。

暴露于慢性應(yīng)激可致海馬體積減少，而杏仁核體積增加[11]。通過(guò)功能成像研究證實(shí)，杏仁核不僅有體積增加，還有功能的過(guò)度活化[12]。由于海馬負(fù)責(zé)語(yǔ)言記憶，海馬萎縮導(dǎo)致語(yǔ)言記憶的損害。杏仁核負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)和記憶，由于杏仁核的過(guò)度活化，杏仁核依賴性的恐懼學(xué)習(xí)過(guò)度增加。而且，即使停止接觸慢性應(yīng)激原，杏仁核的改變也不能完全被逆轉(zhuǎn)[13]。

另外,有研究表明應(yīng)激對(duì)杏仁核和海馬的影響有明顯區(qū)別[8]。急性和慢性應(yīng)激損害海馬功能，減少CA3樹(shù)突的長(zhǎng)度和復(fù)雜性，損害神經(jīng)再生，它們還會(huì)導(dǎo)致杏仁核依賴性恐懼學(xué)習(xí)的增強(qiáng)，導(dǎo)致杏仁核樹(shù)突長(zhǎng)度和復(fù)雜性的增加和杏仁核體積的增加[8]。這表明應(yīng)激對(duì)大腦結(jié)構(gòu)和功能并不是產(chǎn)生單一的效應(yīng)，它可能在不同的大腦區(qū)域有不同的影響。這種BDNF和應(yīng)激之間的關(guān)系有助于人們了解抑郁癥的生理病理學(xué)改變。

然而，關(guān)于BDNF在應(yīng)激相關(guān)動(dòng)物模型中表達(dá)下降并沒(méi)有一致的文獻(xiàn)報(bào)道。例如，在Kuroda等[14]的研究中就提到，21 d的慢性約束應(yīng)激并沒(méi)有改變BDNF的表達(dá)。相反，Murakami等[5]應(yīng)用相同的應(yīng)激模型卻發(fā)現(xiàn)海馬BDNF表達(dá)顯著降低，甚至有研究得出了BDNF表達(dá)增加的結(jié)果[15]。同樣，其他一些文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果也不全一致。這可能與不同研究中所用應(yīng)激原類型、強(qiáng)度、頻率等不同有關(guān)。但是,大多數(shù)研究的結(jié)果支持應(yīng)激導(dǎo)致海馬BDNF表達(dá)降低。

在大多數(shù)臨床研究中，與健康的對(duì)照組相比，抑郁癥患者BDNF呈一個(gè)持續(xù)較低的水平。在一些病例中BDNF水平的降低與特定的抑郁評(píng)價(jià)量表的高分值相一致。一個(gè)綜合分析結(jié)果稱，抑郁癥患者與健康對(duì)照組相比，其血清BDNF較低，低水平的血清BDNF與年齡或性別無(wú)關(guān)[16]。然而也有研究顯示,抑郁癥患者BDNF水平與性別和年齡有關(guān)。如Ozan等[17]報(bào)道，盡管應(yīng)用漢密爾頓抑郁評(píng)定量表得出的分值并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)性別差異，但是在健康和抑郁患者中男性血清BDNF水平都比女性高。而Erickson等[18]研究發(fā)現(xiàn),年齡本身與人腦體積減小、記憶力減退和血清BDNF水平降低有關(guān)。

2 BDNF的抗抑郁樣作用

由于應(yīng)激可下調(diào)BDNF，人們更多地關(guān)注注入BDNF對(duì)抑郁樣行為的影響。例如，Suiciak等[19]于1996年就指出，在腦室內(nèi)或者直接在中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)注入BDNF有鎮(zhèn)痛效果，而且還能增加單胺能系統(tǒng)活性。事實(shí)上，注入BDNF促進(jìn)成年大鼠腦內(nèi)5-羥色胺相關(guān)的神經(jīng)元出芽、生長(zhǎng)和其功能的發(fā)揮[20]，同時(shí)還能增加包括海馬在內(nèi)的一些大腦區(qū)域去甲腎上腺素的水平[19]。BDNF在5-羥色胺能及去甲腎上腺素能系統(tǒng)中的影響使抑郁傳統(tǒng)的單胺能假說(shuō)與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)理論相聯(lián)系起來(lái)。注入BDNF導(dǎo)致大鼠在習(xí)得性無(wú)助試驗(yàn)中條件性的逃避行為顯著增加,這與丙咪嗪和氟馬西丁作用結(jié)果相類似[21]?？焖僮⑷隑DNF也增加大鼠在強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中的抗抑郁行為，包括減少不動(dòng)行為和增加游泳行為[21]。這兩個(gè)研究表明，分別在中腦和海馬區(qū)注入BDNF有明顯的抗抑郁樣作用。然而，BDNF似乎只在大腦的特定區(qū)域產(chǎn)生這種作用，因?yàn)樵诟箓?cè)區(qū)和伏核注入BDNF增加抑郁樣行為。這些發(fā)現(xiàn)顯示，BDNF的抗抑郁作用呈區(qū)域依賴性，這可能是由于BDNF下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)機(jī)制不同導(dǎo)致的。

3 BDNF在抗抑郁治療中的作用

抗抑郁藥導(dǎo)致患者產(chǎn)生適應(yīng)性改變過(guò)程中，BDNF的調(diào)節(jié)是關(guān)鍵。事實(shí)上，已有報(bào)道在應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、非典型抗抑郁藥單胺氧化酶抑制劑、電休克等治療中都出現(xiàn)了BDNF的增加[22]。此外，與傳統(tǒng)增加單胺類物質(zhì)相同，有抗抑郁作用的其他藥物同樣能增加BDNF的表達(dá)，如氯胺酮和鋰。氯胺酮作為N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，阻止NMDA受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在臨床研究中出現(xiàn)抗抑郁作用[23]。鋰也有抗抑郁作用，谷氨酸NMDA受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能是其作用的一個(gè)靶點(diǎn)，如通過(guò)強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)測(cè)定，鋰具有抗抑郁樣作用，也增加大鼠海馬BDNF蛋白水平[24]，然而，由于近期也有研究報(bào)道此類藥物致BDNF改變不明顯，因此需要進(jìn)一步研究。

除了促進(jìn)或者修改信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抗抑郁藥還有助于形成應(yīng)對(duì)和適應(yīng)應(yīng)激情境所致的神經(jīng)可塑性。那么，抗抑郁藥如何改變BDNF的水平？人們進(jìn)行了一些相關(guān)研究，試圖了解與之有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。如抗抑郁藥增加酪氨酸激酶受體B的自身磷酸化，活化磷酸激酶Cγ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及隨后的環(huán)腺苷酸元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)的磷酸化，CREB是BDNF表達(dá)直接相關(guān)的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)BDNF的表達(dá)[25]。這些研究解釋了抗抑郁藥在靜息狀態(tài)下促進(jìn)酪氨酸激酶受體B活化的作用?？傊?，在涉及情緒過(guò)程(抑郁患者此功能是受損的)的大腦區(qū)域，抗抑郁藥可能對(duì)其功能依賴的可塑性有潛在作用。抗抑郁藥可促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)通路，使它們更好地維持細(xì)胞功能，最終，抗抑郁藥能幫助患者應(yīng)對(duì)不利環(huán)境。

4 抑郁的BDNF多態(tài)性

BDNF基因位于人類11p13染色體，該基因第196號(hào)核苷酸位點(diǎn)的堿基突變(鳥(niǎo)嘌呤→腺嘌呤)使得BDNF前體蛋白第66號(hào)氨基酸由纈氨酸變?yōu)榈鞍彼?，即Val66Met基因多態(tài)性。BDNF這種基因變異影響活性依賴性BDNF的分泌。有證據(jù)表明,在BDNF基因中攜帶Met等位基因的受試者出現(xiàn)海馬異常激活以及其情景記憶和語(yǔ)言識(shí)別記憶能力較差[26]。Frodl等[27]也發(fā)現(xiàn)，與Val/Val純合子受試者相比，攜帶Met66等位基因的抑郁患者和健康對(duì)照者比其海馬體積明顯小一些，他們推測(cè)Met66等位基因的存在可能使攜帶者更易于形成較小的海馬體積和抑郁癥。而且有研究顯示，Met66等位基因攜帶海馬灰質(zhì)體積減少也與輕度抑郁患者病情加重有關(guān)[28]。此外，在Met66等位基因攜帶者也發(fā)現(xiàn)丘腦、海馬旁回和杏仁核灰質(zhì)的減少[29]。然而,Erickson等[18]通過(guò)大樣本量健康人體研究發(fā)現(xiàn)，BDNF Val66Met基因型與海馬結(jié)構(gòu)或記憶性能無(wú)關(guān)。另外，Oroszi等[30]研究發(fā)現(xiàn)，Met66等位基因攜帶者在精神活動(dòng)和活動(dòng)領(lǐng)域方面有更好的認(rèn)知功能，這顯示出這種等位基因可能與認(rèn)知功能下降相反的神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)。因此，特定BDNF多態(tài)性的個(gè)體是否更易于患抑郁癥仍是一個(gè)有待調(diào)查的問(wèn)題。

有證據(jù)顯示，BDNF能加強(qiáng)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)[31]。事實(shí)上，BDNF能促進(jìn)5-羥色胺神經(jīng)元的存活和分化，而給予選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑也能增加BDNF的表達(dá)。此外，BDNF和5-羥色胺介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)都能調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路的形成和可塑性，而這種神經(jīng)環(huán)路與情緒障礙有關(guān)，如抑郁和焦慮[31]。重要的是不能忽視攜帶5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性對(duì)形成抑郁的遺傳影響及其與BDNF多態(tài)性的可能關(guān)系。實(shí)際上，個(gè)體遺傳變異和5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體與BDNF多態(tài)性的相互作用可能使抑郁樣癥狀形成的風(fēng)險(xiǎn)增大[31]。

臨床證據(jù)顯示，BDNF基因和5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因的遺傳變異性在增加形成抑郁樣行為和抑郁樣情緒障礙方面有重要作用[31]。此外，這兩個(gè)基因似乎存在相互作用，特別是在兒童早期和成年早期發(fā)生應(yīng)激事件的時(shí)候。研究也表明，BDNF Val66Met多態(tài)性與大腦的解剖學(xué)和記憶性能的改變有關(guān)[26-28]，同樣,它可能在個(gè)人對(duì)抗抑郁治療的反應(yīng)方面起作用。然而，關(guān)于這一點(diǎn)并沒(méi)有統(tǒng)一的研究結(jié)果，不同的研究、不同的分析方法、用于診斷心境障礙是否存在或其嚴(yán)重程度的臨床量表、不同種族、性別和年齡特征等可能是導(dǎo)致這種差異存在的原因。

5 結(jié) 語(yǔ)

抑郁癥是一種復(fù)雜的疾病，它涉及多個(gè)神經(jīng)基質(zhì)和大腦區(qū)域。目前可用的通過(guò)快速增加單胺水平的抗抑郁藥物，需要較長(zhǎng)時(shí)間的治療才會(huì)出現(xiàn)明顯的抗抑郁作用，這意味著提高5-羥色胺和(或)去甲腎上腺素能神經(jīng)傳遞不是這些藥物臨床活性的觸發(fā)因素。在可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和目標(biāo)基因發(fā)生改變的幾個(gè)因素當(dāng)中，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子特別是BDNF備受關(guān)注。最初顯示低水平BDNF導(dǎo)致了抑郁狀態(tài)。然而,如今人們的這個(gè)想法已經(jīng)發(fā)生了改變，而更突出了BDNF包括神經(jīng)發(fā)生在內(nèi)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)適應(yīng)性方面的作用，而這正是其有情緒調(diào)節(jié)和抗抑郁樣作用的原因。此外，BDNF可能通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)體的釋放來(lái)發(fā)揮抗抑郁作用。因此，BDNF調(diào)節(jié)的研究可能為與精神疾病(包括抑郁癥)相關(guān)的大腦功能的調(diào)節(jié)提供一個(gè)新的視點(diǎn)。

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