鈉葡萄糖協(xié)同共轉(zhuǎn)體2抑制劑的臨床研究進展

許 麗(綜述)，李 倩(審校)

(南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院內(nèi)分泌科，南京 210006)

2型糖尿病是機體的肝臟、骨骼肌等重要器官對胰島素抵抗引起的相對胰島素缺乏所致的疾病，在此病程中，胰腺產(chǎn)生的胰島素量逐漸減少，最終導致胰島素完全缺乏，因此糾正胰島素抵抗與胰島素替代治療是目前治療2型糖尿病的主要方法。這種胰島素依賴機制的藥物治療在一段時間后會失效，因此人們致力于研究不依賴胰島素的新型抗糖尿病藥物，如鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運子2(sodium-glucose transporter 2，SGLT2)抑制劑，這類藥物是抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，從而降低體內(nèi)的血糖水平，現(xiàn)就其作用機制及臨床特點予以綜述。

1 SGLT的作用機制

葡萄糖直接參與新陳代謝，為機體所需能量的主要來源，但其不能自由通過細胞膜的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，必須借助于細胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白。研究表明，腎臟中存在兩大類葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白：一類是易化擴散的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，另一類是鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，即SGLT，它是通過催化葡萄糖偶聯(lián)順梯度轉(zhuǎn)運的Na+透過細胞內(nèi)膜來完成葡萄糖的主動轉(zhuǎn)運(逆濃度梯度)，這個過程需要消耗能量[1]。SGLT主要分布于腎小管上皮細胞管腔側(cè)，小管液中葡萄糖通過SGLT進入細胞后，又能被上皮細胞基膜側(cè)的易化擴散的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運至周圍毛細血管網(wǎng)中，從而完成腎小管對葡萄糖的重吸收。因此，SGLT對機體血糖穩(wěn)定起著關(guān)鍵作用。目前人們研究最多的是SGLT1和SGLT2，SGLT1主要分布在腸道、腎臟、心臟和腦，其主要生理功能是完成葡萄糖的吸收；但是SGLT2特異性地分布于腎臟近曲小管S1部位，負責近曲小管對原尿中葡萄糖的重吸收。SGLT2基因位于染色體16p11.2，其基因突變導致家族性腎性糖尿，每日可以從尿液中排出最高達170 g的葡萄糖，盡管患者一直存在大量糖尿，但無血糖異常，身體狀況良好。因此，SGLT2作為新的抗糖尿病藥物靶點，為糖尿病的治療提供了新思路，目前進入臨床SGLT2抑制劑有達格列凈(Dapagliflozin)、托格列凈(Tofogliflozin)、恩格列凈(Empagliflozin)、坎格列凈(Canagliflozin)、伊格列凈(Ipragliflozin)。

2 SGLT2抑制劑的臨床特點

2.1對血糖和體質(zhì)量的影響 SGLT2抑制劑可以降低2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)及空腹血糖，對降低餐后血糖不明顯，但有的SGLT2抑制劑有低效的SLTT1抑制劑作用，可以延緩腸內(nèi)葡萄糖吸收，降低餐后血糖[2]。List等[3]將389例初診斷、未用藥的2型糖尿病患者隨機分配到SGLT2抑制劑組、二甲雙胍組和安慰劑組進行治療12周，結(jié)果顯示HbA1c在SGLT2抑制劑組下降0.55%～0.90%，在二甲雙胍組下降0.73%，在安慰劑組下降0.18%；空腹血糖在SGLT2抑制劑組下降0.88～1.70 mmol/L，在二甲雙胍組下降0.99 mmol/L，在安慰劑組下降0.33 mmol/L；各組餐后血糖水平下降相差不多。在研究最后，以HbA1c<7%為目標，三組達成率分別為40%～59%、54%、32%。SGLT2抑制劑組每日尿糖52～85 g，安慰劑組每日尿糖6 g。SGLT2抑制劑組的體質(zhì)量下降也比二甲雙胍組與安慰劑組高，分別為2.5～3.4、1.7、1.2 kg。

Bailey等[4]研究2型糖尿病患者正在服用二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳時，加用不同劑量的SGLT2抑制劑(2.5、5、10 mg)治療24周，觀察血糖及體質(zhì)量變化，結(jié)果顯示HbA1c與空腹血糖均有顯著改善，HbA1c在安慰劑組下降了0.30%，SGLT2抑制劑組2.5 mg、5 mg及10 mg分別減少0.67%、7.0%及0.84%。在24周研究的最后，以HbA1c<7%的目標達成率,在5 mg SGLT2抑制劑組為33%，10 mg SGLT2抑制劑組為40.6%，而安慰劑組為25.9%。空腹血糖SGLT2抑制劑各劑量組在第1周時下降非常明顯，在24周時從基線下降了0.99～1.30 mmol/L，而安慰劑組下降了0.33 mmol/L，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。24周后SGLT2抑制劑組患者體質(zhì)量減少2.2～2.9 kg，然而安慰劑組體質(zhì)量僅減少0.9 kg。

還有一項研究是比較SGLT2抑制劑與格列吡嗪的降糖效果，結(jié)果是它們具有等效性，但SGLT2抑制劑可以減輕體質(zhì)量，這項研究入選是在二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者(HbA1c基線平均7.7%)，加用SGLT2抑制劑或者加用格列吡嗪治療進行為期52周的等效研究，在前18周，逐漸調(diào)整SGLT2抑制劑和格列吡嗪劑量，調(diào)整梯度為每日5、10、20 mg或達到最大耐受劑量。結(jié)果顯示，在18周時格列吡嗪的平均HbA1c下降顯著。然而，在研究終點時兩組HbA1c下降一致(均為0.52%)，表明SGLT2抑制劑與格列吡嗪是等效的。另外，SGLT2抑制劑組體質(zhì)量下降3.22 kg，而格列吡嗪組體質(zhì)量上升1.2 kg，在所有入選的患者中，在研究終點時，體質(zhì)量減少≥5%的人群中，SGLT2抑制劑組為33.3%，而格列吡嗪組為2.5%，兩組在體質(zhì)量變化上差異有統(tǒng)計學意義[5]。

Wilding等[6]對正在使用大劑量胰島素(≥50 U/d)與口服增敏劑的血糖控制欠佳的2型糖尿病患者進行研究，共入選了71例患者，按1∶1∶1的比例隨機分配到SGLT2抑制劑 10 mg組、20 mg組及安慰劑組，進行12周的研究。結(jié)果顯示,三組的胰島素基礎(chǔ)量均減少50%，但SGLT2抑制劑 10 mg組與20 mg組的HbA1c分別減少了0.61%、0.69%，而安慰劑組增加了0.09%。平均空腹血糖在安慰劑組與SGLT2抑制劑10 mg組分別增加了0.98 mmol/L和0.13 mmol/L，而在SGLT2抑制劑 20 mg組減少了0.53 mmol/L。SGLT2抑制劑10 mg組與20 mg組總體質(zhì)量下降高于對照組，分別為4.5、4.3、1.9 kg。

Zhang等[7]研究SGLT2抑制劑對不同病程的2型糖尿病患者的安全性和有效性，共入選了209例患者，151例早期患者(未經(jīng)治療)，58例晚期患者(予胰島素合并口服增敏劑治療)，兩組平均病程分別為0.9年和11.1年，被隨機分配到SGLT2抑制劑10 mg組 、20 mg組和安慰劑組，治療12周，結(jié)果顯示晚期患者HbA1c、體質(zhì)量、空腹血糖與尿糖排泄比早期患者下降更加明顯。SGLT2抑制劑治療與安慰劑相比，兩組患者有相似的HbA1c減少。HbA1c基線越高，研究結(jié)束時下降幅度越高。晚期患者體質(zhì)量明顯減少，即晚期比早期患者在安慰劑組、SGLT2抑制劑10 mg組、20 mg組分別多減少0.6 kg、2.3 kg、2.5 kg?；€體質(zhì)量指數(shù)越高，體質(zhì)量減少也越多。

2.2對電解質(zhì)、腎功能的影響 目前在血漿電解質(zhì)、血肌酐或預(yù)計的腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)方面還未發(fā)現(xiàn)有意義的變化。有研究顯示，計算肌酐清除率有輕微的降低，但沒有任何腎功能不全或者腎衰竭，預(yù)計GFR也沒有改變[6,8-9]。然而，大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑有輕微的劑量依賴性尿素氮升高及與血細胞升高，24 h尿量增多，比基線高107～470 mL[3,6]。SGLT2抑制劑有滲透性利尿效果，如不及時補充水分，會導致脫水、暈厥的可能，而脫水導致的血液濃縮，又進一步導致動、靜脈血栓形成的可能。血細胞比容的升高只在少數(shù)患者中發(fā)現(xiàn)，比基線升高1.5%～2.9%，這種程度的升高與血栓栓塞無關(guān)[9-10]。

因為2型糖尿病本身會損害腎功能，使GFR降低，至于SGLT2抑制劑是否會損害GFR，目前沒有確切的證據(jù)，但是SGLT2抑制劑的作用機制依賴GFR，因此SGLT2抑制劑不適用于腎功能嚴重受損的患者。

2.3心血管系統(tǒng) 有研究提示,SGLT2抑制劑可改變血脂譜，升高高密度脂蛋白膽固醇，降低三酰甘油，但這種作用是來自藥物本身還是血糖降低后所致，還需要進一步研究[11]。

SGLT2抑制劑對血壓有輕度下調(diào)作用。一項對未達到目標血壓(<130/80 mm Hg)的高血壓患者進行的事后分析提示，這些使用各種劑量(10 mg/d，20 mg/d)SGLT2抑制劑組的患者中有29.5%～37.5%達到目標血壓，而安慰劑組8.8%的患者到目標血壓[3]。與對照組比較，SGLT2抑制劑與格列美脲合并使用，SGLT2抑制劑組的收縮壓下降(安慰劑組下降3%，試驗組下降3.6%～4.3%)，當使用胰島素與口服降糖藥物的2型糖尿病患者加用SGLT2抑制劑時，可得到類似的結(jié)果，平均立位收縮壓與舒張壓分別下降6.1～7.2 mm Hg與1.2～3.9 mm Hg[7,12]。

2.4特殊人群與藥物間相互作用 輕度、中度、重度肝損的患者對10 mg的SGLT2抑制劑均有良好的耐受性[13]。SGLT2抑制劑在有慢性腎病的患者中效果欠佳，人類藥物使用委員會也建議避免給予中、重度腎功能不全的患者使用本藥[14]。目前還沒有鑒定出SGLT2抑制劑與2型糖尿病常用藥物間出現(xiàn)有臨床意義的藥物反應(yīng)，這些常用藥物包括辛伐他汀、纈沙坦、華法林和地高辛[15]。SGLT2抑制劑可與吡格列酮、二甲雙胍、格列美脲、西格列汀聯(lián)用而不需要調(diào)整劑量[16]。

3 SGLT2抑制劑的不良反應(yīng)

SGLT2抑制劑的不良反應(yīng)相對較少，最常見的不良反應(yīng)有低血糖、生殖器和下尿路感染等，還可增加腫瘤的發(fā)生率。

3.1低血糖 SGLT2抑制劑與其他降糖藥物一樣，可引起低血糖發(fā)生，但其發(fā)生率較低，與其他降糖藥物聯(lián)用發(fā)生率相對較高。Goto等[17]研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑與安慰劑相比，并沒有顯著增加低血糖發(fā)生率，五種不同劑量(5，10，20，50，100 mg/d)的SGLT2抑制劑單藥治療與二甲雙胍單藥治療相比，低血糖發(fā)生率幾乎相同，分別為6%～10%和9%。

當SGLT2抑制劑或格列吡嗪加入到二甲雙胍單藥治療中，SGLT2抑制劑組低血糖發(fā)生率僅為格列吡嗪組的10%(分別為3.4%、39.7%)，由于SGLT2抑制劑的作用機制，患者血糖越低，其從腎臟排出的尿糖越少，因此其控制的血糖一般不低于生理范圍，低血糖發(fā)生率較低[18]。

3.2生殖器及尿道感染 幾乎所有研究中，試驗組都比對照組有更高的生殖器感染及尿道感染，且發(fā)生率有劑量依賴性。SGLT2抑制劑單藥治療與二甲雙胍單藥治療組相比，感染率為2%～7%和2%[19]。在另一項研究中，未經(jīng)治療的患者被隨機分到二甲雙胍+SGLT2抑制劑組、SGLT2抑制劑單藥組或者二甲雙胍單藥組，結(jié)果顯示生殖器感染率分別為6.7%～8.5%、6.9%～12.8%、2.0%～2.4%；尿路感染發(fā)生率分別為7.6%～7.7%、7.9%～11.0%、4.3%～7.5%[20]。每例患者感染發(fā)生次數(shù)為1～3次，且每次感染事件都對常規(guī)治療反應(yīng)良好[20]。大部分尿路感染是單獨事件，對常規(guī)治療應(yīng)答良好[4,8]。

3.3癌癥發(fā)生 2009年美國糖尿病學會和美國癌癥學會聯(lián)合共同回顧了有關(guān)糖尿病與腫瘤之間的復(fù)雜結(jié)果，其共識是糖尿病患者易患肝癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌以及膀胱癌等，其原因可能是它們之間存在一些共同的危險因子，如老年、肥胖、飲食、缺乏體力活動、飲酒及吸煙等相關(guān)[21]。

4 問題與展望

SGLT2抑制劑代表了一種特別吸引人的治療糖尿病的方法，因為與許多其他現(xiàn)有的糖尿病療法相比，首先是它選擇性作用于腎小管葡萄糖轉(zhuǎn)運子，并不直接影響胰島素分泌，因而對反調(diào)節(jié)激素沒有影響，低血糖風險很低；另外，正因為其作用機制特別，SGLT2抑制劑可與其他口服降糖藥物或者胰島素聯(lián)用來發(fā)揮附加的、協(xié)同的降糖作用，為2型糖尿病患者提供了更多的治療方案。

但還有一些問題需要進一步研究：①SGLT2抑制劑與體質(zhì)量的關(guān)系，尿液中卡路里的流失引起的能量不足可導致體質(zhì)量減輕，這將導致總體質(zhì)量減少的利尿與肥胖減輕之間的較量。一項研究提示，在第1周應(yīng)用SGLT2抑制劑個體大部分體質(zhì)量減輕，但部分在中止使用更大劑量后出現(xiàn)快速的體質(zhì)量反彈，也許可以代表利尿效果，反之更多持續(xù)的體質(zhì)量減輕是由于脂肪組織減少所致[2]。②輕微類似利尿效果仍需要進一步評判，它可能是葡萄糖引起的滲透性利尿，或者繼發(fā)于鈉的丟失，那么高血壓也可能隨之好轉(zhuǎn)，由于靶組織局限于腎臟，潛在的靶副作用也被最小化，這將是其臨床上需要進一步研究的方向。總之，增加尿糖排泄代表了一種新的處理高血糖的方法，為糖尿病患者的治療提供新的方案，雖然其已進入臨床研究，但仍需要更大規(guī)模的深化研究。

[1] Chao EC,Henry RR.SGLT2 inhibitio—a novel strategy for diabetes treatment[J].Nat Rev Discov,2010,9(7):551-559.

[2] Polidori D,Sha S,Mudaliar S,etal.Canagliflozin lowers postprandial glucose and insulin by delaying intestinal glucose absorption in addition to increasing urinary glucose excretion:results of a randomized,placebo-controlled study[J].Diabetes Care,2013,36(8):2154-2161.

[3] List JF,Woo V,Morales E,etal.Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2009,32(4):650-657.

[4] Bailey CJ,Gross JL,Pieters A,etal.Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin:a randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J].Lancet,2010,375(9733):2223-2233.

[5] Nauck MA,Del Prato S,Meier JJ,etal.Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin:a randomized,52-week,double-blind,active-controlled noninferiority trial[J].Diabetes Care,2011,34(9):2015-2022.

[6] Wilding JP,Norwood P,T′joen C,etal.A study of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin plus insulin sensitizers:applicability of a novel insulin-independent treatment[J].Diabetes Care,2009,32(9):1656-1662.

[7] Zhang L,Feng Y,List J,etal.Dapagliflozin treatment in patients with different stages of type 2 diabetes mellitus:effects on glycaemic control and body weight[J].Diabetes Obes Metab,2010,12(6):510-516.

[8] Bolinder J,Ljunggren O,Kullberg J,etal.Effects of dapagliflozin on body weight,total fat mass,and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin[J].J Clin Endocrinol Metab，2012，97(3):20-31.

[9] Strojek K,Yoon KH,Hruba V,etal.Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with glimepiride:a randomized,24-week,double-blind,placebo-controlled trial[J].Diabetes Obes Metab，2011，13(10):928-938.

[10] Kapur A,O Connor-Semmes R,Hussey EK,etal.First human dose-escalation study with remogliflozin etabonate,a selective inhibitor of the sodium-glucose transporter 2(SGLT2),in healthy subjects and in subjects with type 2 diabetes mellitus[J].BMC Pharmacol Toxicol,2013,14(1):26-31.

[11] Kapur A,O Connor-Semmes R,Hussey EK,etal.SGLT2 deletion improves glucose homeostasis and preserves pancreatic beta-cell function[J].Diabetes,2011,60(3):890-898.

[12] Heerspink HJ,de Zeeuw D,Wie L,etal.Dapagliflozin a glucose-regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab,2013,15(9):853-862.

[13] Kasichayanula S,Liu X,Zhang W,etal.Influence of hepatic impairment on the pharmacokinetics and safety profile of dapagliflozin:an open-label,parallel-group,single-dose study[J].Clin Ther,2011,33(11):1798-1808.

[14] Hoofnagle JH,Doo E,Liang TJ.Summary of opinion:Forziga[D].London：European Medicine′s Agency，2012.

[15] Kasichayanula S,Chang M,Liu X,etal.Lack of pharmacokinetic interactions between dapagliflozin and simvastatin,valsartan,warfarin,or digoxin[J].Adv Ther,2012,29(2):163-177.

[16] Kasichayanula S,Liu X,Shyu WC,etal.Lack of pharmacokinetic interaction between dapagliflozin,a novel sodium-glucose transporter 2 inhibitor,and metformin,pioglitazone,glimepiride or sitagliptin in healthy subjects[J].Diabetes Obes Metab,2011,13(1):47-54.

[17] Goto K,Kashiwagi A,Kazuta K,etal.Ipragliflozin reduces A1C and body weight in type 2 diabetes patients who have inadequate glycemic control on metformin alone:ILLUMINATE study[D].Philadelphia(PA)：American Diabetes Association,Scientific Sessions,2012.

[18] Ferrannini E,Ramos SJ,Salsali A,etal.Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise:a randomized,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial[J].Diabetes Care,2010,33(10):2217-2224.

[19] Hussey EK,Kapur A,O′ Connor-Semmes R,etal.Safety,pharmacokinetics and pharmacodynamics of remogliflozin etabonate,a novel SGLT2 inhibitor,and metformin when co-administered in subjects with type 2 diabetes mellitus[J].BMC Pharmacol Toxicol,2013,14(1):25-30.

[20] Henry RR,Murray AV,Marmolejo MH,etal.Dapagliflozin,metformin XR,or both:initial pharmacotherapy for type 2 diabetes,a randomised controlled trial[J].Int J Clin Pract,2012,66(5):446-456.

[21] Giovannucci E,Harlan DM,Archer MC,etal.Diabetes and cancer:a consensus report[J].Diabetes Care,2010,33(7):1674-1685.