胰高血糖素樣肽1類(lèi)藥物在2型糖尿病治療中的應(yīng)用

馬淑芳(綜述)，王運(yùn)興，孫麗靜(審校)

(河北省唐縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 保定 072350)

胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性喪失是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的根本機(jī)制，確診該病時(shí)其功能多喪失約50%。如何妥善控制血糖、更有效保護(hù)β細(xì)胞功能、揚(yáng)長(zhǎng)避短并改善糖尿病結(jié)局，一直廣受關(guān)注。常規(guī)治療T2DM的藥物有磺脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)及胰島素等。而胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是人體強(qiáng)有力的促胰島素分泌肽類(lèi)激素，通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體代謝途徑可調(diào)控血糖。最近，以GLP-1代謝途徑為治療靶點(diǎn)的GLP-1類(lèi)藥物，主要有兩大類(lèi)即GLP-1類(lèi)似物和DPP-4抑制劑。GLP-1類(lèi)藥物具有改善β細(xì)胞功能并阻止其凋亡、促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放、延緩胃排空、抑制食欲等作用，從而發(fā)揮其獨(dú)特的多環(huán)節(jié)降糖效應(yīng)。該文就GLP-1相關(guān)藥物在T2DM治療中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 GLP-1

GLP-1是正常人進(jìn)餐、口服或靜脈注射葡萄糖后刺激腸道而釋放的腸促胰島素激素，主要由小腸下段和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌，在胰腺的α細(xì)胞、腦干和下丘腦中也有少量存在。生理功能主要包括：通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體途徑調(diào)控胰島素基因表達(dá)，增加胰島素的生物合成；增加β細(xì)胞積聚，促進(jìn)β細(xì)胞分化，減少凋亡；劑量依賴(lài)性地延緩胃排空、產(chǎn)生短暫飽脹感減退食欲；調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素分泌而影響葡萄糖代謝；通過(guò)作用于下丘腦降低熱量攝取[1-2]。作為腸促胰素激素之一，GLP-1集多效于一身。在T2DM患者中，GLP-1的分泌受損，且生理功能顯著降低。外源性GLP-1刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素的作用呈葡萄糖濃度依賴(lài)性：血糖正常時(shí)，靜脈注射生理量GLP-1能顯著增加胰島素分泌，低血糖狀態(tài)時(shí)，其促胰島素分泌作用減弱，此時(shí)繼續(xù)輸注，血糖不再下降。因此，發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較低。

2 GLP-1類(lèi)藥物

以GLP-1代謝途徑為治療靶點(diǎn)的GLP-1類(lèi)藥物，目前的研究主要集中在兩條途徑上：對(duì)DPP-4不敏感的長(zhǎng)效GLP-1類(lèi)似物；選擇性DPP-4抑制劑。

2.1GLP-1類(lèi)似物 GLP-1類(lèi)似物有多種，包括艾塞那肽、利拉魯肽等。其臨床應(yīng)用的有效性和安全性已獲多項(xiàng)臨床研究證實(shí)。

2.1.1艾塞那肽 艾塞那肽于2005年4月由美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)上市，2009年8月在中國(guó)上市。由39個(gè)氨基酸組成，與人類(lèi)GLP-1有53%同源性，與GLP-1受體具有高親和力，且不被DPP-4降解；半衰期為2.4 h，皮下注射后生物活性可持續(xù)10 h[3]。使用方法：5 μg或10 μg皮下注射，每日2次。目前，每周1次的劑型已被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于臨床[3]。有研究顯示，兩種劑型降低體質(zhì)量的作用相似，每周1次的劑型降糖作用更強(qiáng)；主要不良反應(yīng)惡心的發(fā)生率更低，應(yīng)用更方便。與胰島素促泌劑相似，艾塞那肽亦可降低糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)，但有減少餐后血糖漂移、低血糖事件及減輕體質(zhì)量等益處；艾塞那肽(10 μg皮下注射，每日2次)或甘精胰島素(每日1次)治療比較，兩者均使HbA1c降低，甘精胰島素主要降空腹血糖，而艾塞那肽組既可有效改善餐后血糖，餐后2 h及全天的血糖漂移更少，低血糖發(fā)生率更低，且更好地兼顧血糖與體質(zhì)量[4-5]。國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽短程給藥，加快胰島素分泌，可使血漿胰島素濃度增加高達(dá)3倍多，尤其是第一時(shí)相，促使分泌模式向正常轉(zhuǎn)變，但是，胰島β細(xì)胞功能改善是否可以持續(xù)長(zhǎng)久，仍有待觀(guān)察[6]。

2.1.2利拉魯肽 利拉魯肽目前已在歐洲、日本和美國(guó)等地上市，我國(guó)也于2011年6月上市。其分子結(jié)構(gòu)與人GLP-1具有97%的同源性。利拉魯肽更換了1個(gè)氨基酸，并增加了1個(gè)不易被DDP-4降解的16碳棕櫚酰側(cè)鏈，使其更具代謝穩(wěn)定性，半衰期延長(zhǎng)至12～14 h。故皮下注射每日1次，即能保持有效藥物濃度[7]。臨床有效性和安全性，同樣已有利拉魯肽對(duì)糖尿病的療效和作用系列研究作出評(píng)價(jià)(liraglufide effectand action in diabetes，LEAD)。無(wú)論是否聯(lián)合其他降糖藥，利拉魯肽均能有效降低血糖。利拉魯肽可改善第一時(shí)相及由精氨酸刺激的胰島素分泌，控制HbA1c比格列美脲、甘精胰島素效果更好，而其低血糖及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率等方面與甘精胰島素?zé)o顯著差別[8-10]。薈萃分析表明，利拉魯肽在控制體質(zhì)量、降低血壓方面均存在優(yōu)勢(shì)，尤其基線(xiàn)血壓較高者更為明顯[11]。此外，利拉魯肽還可以改善T2DM患者的血脂譜、C反應(yīng)蛋白和腦鈉肽水平，從而降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。輕中度腎功能不全對(duì)其藥動(dòng)學(xué)無(wú)明顯影響[8]。

2.1.3利拉魯肽與艾塞那肽 利拉魯肽與艾塞那肽比較，兩者減輕體質(zhì)量效果相似，但前者耐受性更好，具有更高的人GLP-1同源性，抗體生成率更低(8.6% vs 43%)，為期26周的LEAD-6對(duì)比研究顯示，對(duì)二甲雙胍和(或)磺脲類(lèi)藥物極量治療仍控制不佳者，加用利拉魯肽(1.8 mg，每日1次)能更有效地控制血糖，降低HbA1c比艾塞那肽(10 μg，每日2次)效果更顯著，分別降低了1.12%和0.79%，有更多患者達(dá)到HbA1c<7%(54% vs 43%)，利拉魯肽引起的惡心持續(xù)時(shí)間更短，數(shù)周后發(fā)生率顯著降低，并與安慰劑相當(dāng)[12]?？梢?jiàn)，與艾塞那肽相比，利拉魯肽控制血糖、HbA1c及改善胰島β細(xì)胞功能更具優(yōu)越性，且不良反應(yīng)更少[13-14]。

2.2DPP-4抑制劑 DPP-4抑制劑包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀等。作為一種基于腸促胰素的新型口服降糖藥，DPP-4抑制劑擁有全新的作用機(jī)制和獨(dú)特的胰島α細(xì)胞調(diào)控效應(yīng)，不與其他降糖藥物、降壓藥、降脂藥、抗血小板藥物等發(fā)生作用。DPP-4抑制劑能夠安全、有效地降低血糖，且對(duì)血壓、血脂譜、生活質(zhì)量均有益處，低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生率僅為磺脲類(lèi)藥物的1/5[15]。DPP-4抑制劑具有延緩或逆轉(zhuǎn)T2DM自然病程的潛能。因此，這類(lèi)藥物為T(mén)2DM治療學(xué)進(jìn)展帶來(lái)了新的希望。目前，DPP-4抑制劑已被國(guó)內(nèi)外多個(gè)機(jī)構(gòu)和組織納入T2DM治療的臨床路徑。英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生醫(yī)療質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)署建議，若無(wú)法耐受多項(xiàng)治療或存在顯著的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，此類(lèi)制劑可作為一線(xiàn)藥物或基于二甲雙胍的聯(lián)合用藥[16]。最近，日本學(xué)者亦認(rèn)為其可作為綜合性治療的一種合理藥物選擇[17]。

2.2.1西格列汀 西格列汀的降糖作用呈劑量依賴(lài)性，表現(xiàn)為鐘型曲線(xiàn)，臨床推薦劑量為100 mg，每日1次，此時(shí)效應(yīng)最強(qiáng)。西格列汀可有效控制血糖；低血糖發(fā)生率極低，顯著低于磺脲類(lèi)和或胰島素聯(lián)用[18]；不增加體質(zhì)量或輕度減輕體質(zhì)量。單用二甲雙胍控制不佳時(shí)，有隨機(jī)對(duì)照研究采用二甲雙胍+西格列汀與二甲雙胍+吡咯列酮，結(jié)果顯示，降糖效應(yīng)相似，前者不導(dǎo)致水腫或體質(zhì)量增加，提示西格列汀的耐受性更好[19]；另有研究采用二甲雙胍+西格列汀與二甲雙胍+格列美脲后，HbA1c均達(dá)標(biāo)，兩藥降HbA1c效果相似；加用西格列汀的低血糖發(fā)生率顯著低于格列美脲，分別為7%、22%；對(duì)體質(zhì)量影響上，加用西格列汀者體質(zhì)量略降低0.8 kg，而格列美脲則增加1.2 kg[20]。對(duì)二甲雙胍聯(lián)用一種磺脲類(lèi)控制不佳者，加用西格列汀或吡咯列酮后改善整體血糖效應(yīng)相當(dāng)，但加用西格列汀，在控制空腹血糖方面則略遜一籌[21]。

2.2.2維格列汀 維格列汀于2011年8月在中國(guó)正式批準(zhǔn)上市。作為一種高選擇性的DPP-4抑制劑，與GLP-1類(lèi)似物不同，維格列汀不影響胃排空，具有良好的耐受性、有效性和安全性[22]。其主要通過(guò)增強(qiáng)胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性而控制血糖。因此不論單藥，還是聯(lián)用(二甲雙胍、胰島素)，均效果肯定，并且比磺脲類(lèi)具有更低的低血糖發(fā)生率，尤其適合老年T2DM患者而不需要調(diào)整劑量。該藥優(yōu)勢(shì)獨(dú)特，臨床應(yīng)用前景廣闊，為T(mén)2DM治療提供了新選擇。

2.2.3沙格列汀 沙格列汀于2011年5月獲準(zhǔn)上市，是首個(gè)被我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)、具有單藥和與二甲雙胍聯(lián)合治療T2DM的雙適應(yīng)證DPP-4抑制劑。無(wú)論是作為單藥治療還是與二甲雙胍的聯(lián)合治療，沙格列汀均有效促進(jìn)胰島素分泌，降低HbA1c水平，改善血糖控制，且低血糖發(fā)生率低，無(wú)胃腸道不良反應(yīng)，具有較好的安全性和耐受性。推薦劑量為5 mg，每日1次給藥，服用時(shí)間不受進(jìn)餐影響[23]。

2.2.4利格列汀 利格列汀由勃林格殷格翰公司開(kāi)發(fā)，優(yōu)勢(shì)在于主要經(jīng)糞便排泄，靜脈給藥經(jīng)腎排泄量約30.8%，口服約5%，患者耐受性好，無(wú)需定期復(fù)查肝腎功能，且不影響體質(zhì)量，藥物相互作用少，低血糖發(fā)生率低，與二甲雙胍聯(lián)用效果較佳。在日本進(jìn)行的一項(xiàng)利格列?、笃谂R床試驗(yàn)證實(shí)，5 mg或10 mg，每日1次，口服52周，具有良好的安全性和耐受性，且不增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)或體質(zhì)量增加[24]。在低血糖、體質(zhì)量增加和心血管終點(diǎn)事件或中風(fēng)方面，利格列汀不次于常規(guī)降糖藥物，特別是二甲雙胍和磺脲類(lèi)，比格列美脲更安全[25]。

2.3GLP-1類(lèi)似物與DPP-4抑制劑 GLP-1類(lèi)似物因其降糖作用更顯著，且還能帶來(lái)一些降糖外的獲益，已成為T(mén)2DM的新型重要藥物，臨床應(yīng)用日趨普遍。但其不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)、誘發(fā)感染、急性胰腺炎、甲狀腺髓樣癌、肝腎功能損害等，同樣不容忽視。因此，有待于臨床實(shí)踐進(jìn)一步驗(yàn)證。

DPP-4抑制劑降血糖安全、有效，對(duì)血壓、血脂譜、生活質(zhì)量均有益處，藥物間相互作用少，不良反應(yīng)發(fā)生率低。因此，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，DPP-4抑制劑尚具有延緩或逆轉(zhuǎn)T2DM自然病程的潛能，尤其振奮人心。與GLP-1類(lèi)似物相比，已有更多證據(jù)支持，DPP-4抑制劑的治療依從性更高，臨床耐受性更好。目前，DPP-4抑制劑已被國(guó)內(nèi)外多個(gè)機(jī)構(gòu)和組織納入T2DM治療的臨床路徑[26]。

3 小 結(jié)

對(duì)于T2DM這種復(fù)雜的、不斷進(jìn)展的代謝性疾病，主要治療目標(biāo)是控制血糖及預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生。GLP-1類(lèi)似物及DPP-4抑制劑作為新型的降糖藥物，在降糖的同時(shí)，對(duì)β細(xì)胞有保護(hù)作用及降低心血管危險(xiǎn)因素。后者為口服劑型，故其依從性好，在臨床應(yīng)用更為普遍。目前，此類(lèi)藥物已被我國(guó)2010年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》列為T(mén)2DM治療推薦用藥，用于二甲雙胍、磺脲類(lèi)等藥物控制未達(dá)標(biāo)或不耐受患者的備選聯(lián)合用藥，在糖尿病治療領(lǐng)域前景廣闊。

[1] Ranganath LR.Incretins:physiological and therapeutic implications of glucose-dependent insulinotrop icpolypeptide and glucagon-like peptide-1[J].J Clin Pathol,2008,61(4):401-409.

[2] Burcelin R,Cani PD,Knauf C.Glucagon-like peptide-1 and energy homeostasis[J].J Nutr,2007,137(11 Suppl):2534S-2538S.

[3] 鄒大進(jìn)，陳榕.腸促胰素類(lèi)藥物治療2型糖尿病的臨床評(píng)價(jià)[J].內(nèi)科理論與實(shí)踐,2011,6(4):270-273.

[4] Davies MJ,Donnelly R,Barnett AH,etal.Exenatide compared with long-acting insulin to achieve glycaemic control with minimal weight gain in patients with type 2 diabetes:results of the Helping Evaluate Exenatide in patients with diabetes compared with Long-Acting insulin(HEELA) study[J].Diabetes Obes Metab,2009,11(12):1153-1162.

[5] Barnett AH,Burger J,Johns D,etal.Tolerability and efficacy of exenatide and titrated insulin glargine in adult patients with type 2 diabetes previously uncontrolled with metformin or a sulfonylurea:a multinational,randomized,open-label,two-period,crossover noninferiority trial[J].Clin Ther,2007,29(11):2333-2348.

[6] Bunck MC,Diamant M,Corner A,etal.One-year treatment with exenatide improves beta-cell function,compared with insulin glagine,in metformin-treated type 2 diabetic patients:a randomized,controlled trial[J].Diabetes Care,2009,32(5):762-768.

[7] Russell-Jones D.Molecular,pharmacological and clinical aspects of liraglutide,a once-daily human GLP-1 analogue[J].Mol Cell Endocrinol，2009,297(1/2):137-40.

[8] Vilsb?ll T,Brock B,Perrild H,etal.Liraglutide,a once-daily human GLP-1 analogue,improves pancreatic B-cell function and arginine-stimulated insulin secretion during hyperglycaemia in patients with Type 2 diabetes mellitus[J].Diabet Med,2008,25(2):152-156.

[9] Garber A,Henry R,Ratner R,etal.Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes(LEAD-3 Mono):a randomised,52-week,phase III,double-blind,parallel-treatment trial[J].Lancet,2009,373(9662):473-481.

[10] Russell-Jones D,Vaag A,Schmitz O,etal.Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus(LEAD-5 met+SU):a randomised controlled trial[J].Diabetologia,2009,52(10):2046-2055.

[11] Yang W,Chen L,Ji Q,etal.Liraglutide provides similar glycaemic control as glimepiride(both in combination with metformin)and reduces body weight and systolic blood pressure in Asian population with type 2 diabetes from China,South Korea and India:a 16-week,randomized,double-blind,active control trial[J].Diabetes Obes Metab,2011,13(1):81-88.

[12] Buse JB,Garber A,Rosenstock J,etal.Liraglutide treatment is associated with a low frequency and magnitude of antibody formation with no apparent impact on glycemic response or increased frequency of adverse events:results from the Liraglutide Effect and Action in Diabetes(LEAD) trials[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(6):1695-1702.

[13] Buse JB,Rosenstock J,Sesti G,etal.Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes:a 26-week randomised,parallel-group,multinati-onal,open-label trial(LEAD-6)[J].Lancet,2009,374(9683):39-47.

[14] Buse JB,Sesti G,Schmidt WE,etal.Switching to once-daily liraglutide from twice-daily exenatide further improves glycemic control in patients with type 2 diabetes using oral agents[J].Diabetes Care,2010,33(6):1300-1303.

[15] Rathmann W,Kostev K,Gruenberger JB,etal.Treatment persistence,hypoglycaemia and clinical outcomes in type 2 diabetes patients with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and sulphonylureas:a primary care database analysis[J].Diabetes Obes Metab,2013,15(1):55-61.

[16] 陸菊明.2型糖尿病治療新藥沙格列汀的藥理及臨床評(píng)價(jià)[J].中國(guó)新藥雜志,2011,20(21):2039-2043.

[17] Sakamoto Y,Oyama JI,Ikeda H,etal.Effects of sitagliptin beyond glycemic control:focus on quality of life[J].Cardiovasc Diabetol,2013,12:35.

[18] Monami M,Iacomelli I,Marchionni N,etal.Dipeptydil peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes:a meta-analysis of randomized clinical trials[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2010,20(4):224-235.

[19] Chawla S,Kaushik N,Singh NP,etal.Effect of addition of either sitagliptin or pioglitazone in patients with uncontrolled type 2 diabetes mellitus on metformin:a randomized controlled trial[J].J Pharmacol Pharmacother,2013,4(1):27-32.

[20] Arechavaleta R,Seck T,Chen Y,etal.Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy:a randomized,double-blind,non-inferiority trial[J].Diabetes Obes Metab,2011,13(2):160-168.

[21] Liu SC,Chien KL,Wang CH,etal.Efficacy and safety of adding pioglitazone or sitagliptin to patients with type 2 diabetes insufficiently controlled with metformin and a sulfonylurea[J].Endocr Pract,2013,27:1-30.

[22] He YL.Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of vildagliptin[J].Clin Pharmacokinet,2012,51(3):147-162.

[23] 陸菊明.沙格列汀的臨床研究進(jìn)展[J].中國(guó)糖尿病雜志，2012，20(4)：316-320.

[24] Araki E,Kawamori R,Inagaki N,etal.Long-term safety of linagliptin monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab,2013,15(4):364-371.

[25] Gallwitz B.Emerging DPP-4 inhibitors:focus on linagliptin for type 2 diabetes[J].Diabetes Metab Syndr Obes,2013,6:1-9.

[26] 洪天配.新型口服降糖藥DPP-4抑制劑：從胰島α細(xì)胞看2型糖尿病治療的新進(jìn)展[J].中國(guó)糖尿病雜志,2012,20(7)：558-560.