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    亞胺培南的合成

    2014-03-08 05:10:26武洪英孫秀玲白文欽
    藥學(xué)研究 2014年8期
    關(guān)鍵詞:培南雙環(huán)氫化

    武洪英,孫秀玲,白文欽

    (魯南制藥集團(tuán)股份有限公司,山東臨沂276006)

    ·工業(yè)藥學(xué)·

    亞胺培南的合成

    武洪英,孫秀玲,白文欽

    (魯南制藥集團(tuán)股份有限公司,山東臨沂276006)

    目的合成亞胺培南。方法以碳青霉烯雙環(huán)母核為起始原料,磷?;笾苯优c巰基乙胺鹽酸鹽反應(yīng),所得產(chǎn)物經(jīng)偶聯(lián),氫化得亞胺培南。結(jié)果亞胺培南工藝總收率62%,純度98.6%。結(jié)論本工藝操作簡(jiǎn)單,收率高,純度好,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    亞胺培南;合成;縮合;催化氫化

    亞胺培南[1](Imipenem)其化學(xué)名為(5R,6S)-6-(R)-羧基乙基-3-[[2-[(亞氨基甲基)氨基]乙基]硫]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-稀-2-羧酸一水合物,由美國默克公司1985年開發(fā),是天然抗生素甲砜霉素的N-亞胺甲基衍生物[2],因其優(yōu)越的藥理活性和高化學(xué)穩(wěn)定性而成為世界上第一個(gè)用于臨床的碳青霉烯類抗生素[3]。亞胺培南通過與多種青霉素結(jié)合蛋白的特異性結(jié)合,從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,使細(xì)菌因細(xì)胞溶解而死亡,達(dá)到抑菌目的。由于亞胺培南易被人體腎臟上皮細(xì)胞的腎脫氫肽酶-Ⅰ代謝失活,它常以1∶1的比例與西司他丁鈉(商品名:泰能)配合使用,以阻斷亞胺培南在腎臟內(nèi)的代謝,減輕其腎毒性,增強(qiáng)療效。亞胺培南對(duì)革蘭陽性、陰性需氧和厭氧菌均有抗菌活性,已成為臨床對(duì)抗耐藥菌株的有力武器,并已成為治療嚴(yán)重感染的一線藥物,由于亞胺培南廣譜、耐酶、高效等特點(diǎn),在臨床上有廣泛的使用價(jià)值,因此其成為國內(nèi)外研發(fā)的熱點(diǎn)。

    文獻(xiàn)報(bào)道的合成亞胺培南的工藝主要有三種:路線一“一鍋法”由雙環(huán)母核出發(fā),磷酰化,與對(duì)硝基芐基保護(hù)的側(cè)鏈進(jìn)行縮合得到雙保護(hù)亞胺培南,催化氫化得到亞胺培南[4]。該法反應(yīng)中所用的對(duì)硝基芐基保護(hù)的側(cè)鏈和產(chǎn)物雙保護(hù)亞胺培南,均不穩(wěn)定,其應(yīng)用受到限制。路線二由雙環(huán)母核出發(fā),通過一鍋煮的方式,磷?;笈c側(cè)鏈連接、氫化得到產(chǎn)品[5]。路線二雖然有所改進(jìn),但是仍采用 “一鍋煮”的方法,此方法雖然能夠提高每步收率,但也使各種原料和副產(chǎn)物大量的累積,導(dǎo)致氫化反應(yīng)時(shí)催化劑中毒、氫化不完全等,不利于后續(xù)的純化,限制了其工業(yè)化應(yīng)用。路線三由雙保護(hù)亞胺培南與酮生成西夫堿的方式來保護(hù)甲砜霉素的氨基,然后水解、亞胺甲基化、催化氫化得到亞胺培南[6]。其缺點(diǎn)在于西夫堿的生成比較困難,收率較低,而且水解時(shí)體系的pH值控制較難,雙保護(hù)亞胺培南同樣存在不穩(wěn)定問題,限制其工業(yè)化生產(chǎn)。

    本工藝在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化,以碳青霉烯雙環(huán)母核為原料,磷?;笾苯优c巰基乙胺鹽酸鹽反應(yīng)得到固體的溶劑化物,此溶劑化物與亞胺芐醚偶聯(lián)、催化氫化制得亞胺培南(見圖1)。本工藝穩(wěn)定可靠,操作簡(jiǎn)單,所得產(chǎn)品純度好,收率高,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    1 儀器及試劑

    1.1 儀器 BLT-2000中壓氫化儀,GCD-500G高純氫氣發(fā)生器,DHJF-100/5型低溫(恒溫)攪拌反應(yīng)浴,ZK-2:S電熱真空烘箱,JJ-1精密電動(dòng)攪拌器,2XZ-2型旋片式真空泵,SHZ-D(Ⅲ)循環(huán)水式真空泵,Agilent 1200高效液相色譜儀,Bruker 600核磁共振波譜儀,Bio.Rad FTS6000付立葉紅外光譜儀。

    圖1 亞胺培南合成路線圖

    1.2 試劑 碳青霉烯雙環(huán)母核,亞胺芐醚(自制),N-甲基吡咯烷酮(NMP),N,N-二甲基吡啶(DMAP),二異丙基乙胺(DIPEA),二苯氧基磷酰氯(DPC),巰基乙胺鹽酸鹽,N-甲基嗎啉,10%鈀碳,所用原料均為工業(yè)級(jí)。

    2 合成步驟

    2.1 甲砜霉素的制備 向1 L三口瓶中加入75 g碳青霉烯雙環(huán)母核,360mLN-甲基吡咯烷酮,0.42 g N,N-二甲基吡啶及78 mL二異丙基乙胺,開攪拌,降溫至-15~-20℃,滴加48 m L二苯氧基磷酰氯,攪拌反應(yīng)1 h,TLC檢測(cè)反應(yīng)畢,滴加巰基乙胺鹽酸鹽的N-甲基吡咯烷酮溶液,滴畢,攪拌反應(yīng)至完全,加入1 500 mL乙腈,保溫-10℃以下攪拌析晶2 h,過濾,乙腈打漿洗固體,35℃以下真空干燥,得甲砜霉素溶劑合物93.5 g,收率80%。

    2.2 亞胺培南的制備 復(fù)合液的配制:向500 mL單口瓶中加入45 mL純水、90 mL N-甲基嗎啉和225 mL異丙醇,攪拌,滴加34 mL濃鹽酸,滴畢,備用。

    向2 L三口瓶中加入50 g甲砜霉素溶劑合物、700mL二氯甲烷、250mL甲醇和24mL二異丙基乙胺,攪拌,降溫至-20℃,加入24 g亞胺芐醚,反應(yīng)至澄清透明,加入350 mL純水,分液,收集水相,轉(zhuǎn)移至2 L的高壓氫化釜中,加入上述復(fù)合液和10 g 10%鈀碳,溫度10~15℃,壓力0.3 MPa氫化反應(yīng)1 h,反應(yīng)畢,濾除鈀碳,將母液加入2 400mL丙酮中,保溫5~10℃,攪拌析晶2 h,抽濾,丙酮淋洗固體,室溫真空干燥,得亞胺培南粗品22.8 g,收率78%,純度98.6%。1H NMR(D2O),δ:7.81(s,1H,CHNH),3.58~3.62(m,2H,CH2),3.04~3.15(m,2H,CH2),4.24(q,1H,CH),4.20(m,1H,CH),3.38(m,1H,CH),4.18(m,2H),3.08-3.22(m,2H,CH2),1.30(d,3H,CH3)。

    3 結(jié)果與討論

    本工藝以碳青霉烯雙環(huán)母核為原料,磷?;笾苯优c半胱氨鹽酸鹽反應(yīng)得到固體的溶劑化物,能夠剔除大部分雜質(zhì),而且在制備甲砜霉素溶劑化物的反應(yīng)過程中采用反應(yīng)完全后再加入乙腈析晶的方式,簡(jiǎn)化操作,大大提高產(chǎn)品的收率和純度。同時(shí)本文對(duì)亞胺培南的生成步驟進(jìn)行了優(yōu)化,首先縮合溫度在保證反應(yīng)完全的前提下由-70℃優(yōu)化-20℃左右,其次采用預(yù)先配置低溫(-5℃)復(fù)合液的方法,氫化壓力由高壓反應(yīng)優(yōu)化為低壓反應(yīng),減少雜質(zhì)生成,更適合工業(yè)化生產(chǎn),再次本工藝采用將母液加入到丙酮中析晶的方式,得到固體產(chǎn)物,較油狀物雜質(zhì)少,純度高。

    綜上所述,本工藝操作簡(jiǎn)單,所得產(chǎn)品純度好,收率高,具有一定的工業(yè)化前景。

    [1] Miyadera T,Sugimura Y,Hashimoto T,etal.Synthesis and in vitro activity of a new carbapenem,RS-533[J].JAntibiot(Tokyo),1983,36(8):1034-1039.

    [2] Kahan JS,Kahan FM,Goegelman R,et al.Thienamycin,a newβ-lactam antibiotic.I.Discovery,taxonomy,isolation and physical properties[J].JAntibiot(Tokyo),1979,32(1):1-12.

    [3] Clissold SP,Todd PA,Campoli-Richards DM,et al.Imipenem/cilastatin.A review of its antibacterial activity,pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy[J].Drugs,1987,33(3):183-241.

    [4] Liu T,Reamer RA,Shinkai I,et al.Process for the preparation of N-protected N-formimidoyl2-aminoethanethiol:US,4292436 A[P].1981-09-29.

    [5] Grabowski E,Hughes DL.Process for 2-(aminoalkylthio)carbapenems:US,4894450A[P].1990-01-16.

    [6] Ahn CY Bac HS,Huang TS,etal.A new process for preparation of imipenem:WO,2005056553A1[P].2005-06-23.

    The synthesis of im ipenem

    WU Hong-ying,SUN Xiu-ling,BAIWen-qin
    (Lunan Pharmaceutical Group Co.,Ltd.,Linyi276006,China)

    ObjectiveTo synthesize imipenem.MethodsImipenem was prepared from bicyclic keto ester,reacting with cysteamine hydrochloride after phosphrylation,then through the reaction of condensation,and catalytic hydrogenation.ResultsThe process had been successfully implemented to prepare the target compound in 62%overall yield and 98.6%area purity.ConclusionThis processwasmore suitable for industrial production with simple operation,high purity and high yield.

    Imipenem;Synthesis;Condensation;Catalytic hydrogenation

    TQ460.31

    A

    2095-5375(2014)08-0492-002

    武洪英,女,研究方向:藥物合成,E-lunanwhy@126.com

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