拾貝圣地亞哥

王擁軍

即將進入3月的北京，籠罩著大地的霧霾怎么也揮之不去，暗淡的天色反而讓人浮躁的心情漸漸緩和下來。坐在辦公室里，思緒又回到幾天前在美國開會的時候，比起去年的緊張激動，今年的自己好像顯得淡定了許多。

一年一度的國際卒中大會（International Stroke Conference）今年在海濱城市圣地亞哥召開。飛機降落在太平洋岸邊小小的機場，在驅(qū)車前往入住酒店的路上，就看能到已經(jīng)裝飾完好的圣地亞哥國際會議中心。在酒店安置好行李，我選擇了第一時間前往會議中心看看（圖1）。

會議中心整體呈白色，門口的長廊上已經(jīng)整齊地懸掛好會議的標志，遠遠看過去，有一種攝影上層次分明的藝術(shù)感。站在大廳的玻璃門前，從玻璃中淡淡的鏡像里我打量了一下自己，去年的自己站在夏威夷的大廳前握緊的拳頭滿是汗水，今年的自己卻有了一種坦然的淡定。10年前的自己在會議的角落里只能感嘆，如今的自己也可以自信地大聲喊出自己的聲音，我想這就是一種成長。其實對于大會，我對它有一種感恩的心態(tài)。正是這么多年來在會議上的成長和磨煉，才讓我慢慢地擺脫了一種看客的心理，漸漸地也成為了能為大會的畫卷增添色彩的“畫家”，敢于握起我手中的畫筆，繪出卒中世界未來美好的藍圖。

圖1 圣地亞哥國際會議中心

坐在主席臺上，我一一介紹著來自世界各地的講者（圖2）。他們微笑著，自信地將自己的智慧呈現(xiàn)給臺下一張張充滿探究的面孔。每每看到這樣的景象，我的心里總是有一陣莫名的感動——正是因為有這樣一個平臺，全世界的人們才可以坐在一起分享自己國家對卒中的研究成果。

圖2 2014年國際卒中大會的講臺

就整個大會來講，今年沒有驚天動地的研究成果，即便是突破性進展（late-breaking）的板塊也沒有攝人心魄的數(shù)據(jù)。這與我在大會的心態(tài)一樣：淡定。在卒中研究的進程中，淡定和激動不斷交替，繪就了一幅卒中事業(yè)美好的畫卷。那就讓我們用淡定的心態(tài)跟進卒中研究的穩(wěn)健步伐吧。

1 尿酸聯(lián)合組織型纖溶酶原激活劑治療急性缺血性卒中的療效研究-尿酸對缺血性卒中的治療作用

尿酸聯(lián)合靜脈組織型纖溶酶原激活劑（tissue type plasminogen activator，t-PA）治療急性缺血性卒中的療效研究（efficacy study of combined treatment with uric acid and tPA in acute ischemic stroke，URICO-ICTUS）[1]是多中心、隨機、安慰劑對照臨床試驗，在西班牙10個中心實施（圖3）。選擇發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性缺血性卒中患者，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）6～25分，所有患者在t-PA治療后隨機分為尿酸治療組和安慰劑組，尿酸治療組靜脈點滴500 ml液體含有1g尿酸、5%甘露醇和0.1%碳酸鋰（Li2CO3）；安慰劑組液體內(nèi)只含有5%甘露醇和0.1%Li2CO3。主要終點為90 d良好預后改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）0～1分的比例。研究最終納入411例患者，尿酸治療組211例，安慰劑組200例。主要結(jié)局顯示尿酸治療組有好的趨勢，但是沒有統(tǒng)計學意義［相對危險度（risk ratio，RR）=1.23，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）0.96～1.56，P=0.099］。安全終點（卒中、死亡和腦出血）兩組無差別。

圖3 URICO-ICTUS主要研究者Angel Chamorro

2 靜脈溶栓或血管內(nèi)治療伴有頸動脈閉塞的急性缺血性卒中研究-3

對于顱內(nèi)頸動脈閉塞的缺血性卒中患者，比較發(fā)病6 h內(nèi)動脈內(nèi)治療和發(fā)病4.5 h內(nèi)靜脈t-PA溶栓治療。靜脈溶栓或血管內(nèi)治療伴有頸動脈閉塞的急性缺血性卒中（intravenous thrombolysis or endovascular therapy for acute ischemic stroke associated with cervical internal carotid artery occlusion，ICARO）-3是在意大利37個卒中單元進行的前瞻性病例對照研究[2]，最終入組324例動脈治療患者和324例靜脈溶栓患者（圖4）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，動脈治療組較靜脈治療組良好預后（90 d mRS 0～2）的比例略高，但無統(tǒng)計學意義［比值比（odds ratio，OR）=1.25，95%CI 0.88～1.79，P=0.1］，但是腦出血明顯增加（OR=2.82，P=0.0001），死亡下降（OR=0.61，P=0.022）。動脈內(nèi)治療方法包括動脈溶栓（41例）、機械取栓（71例）、動脈溶栓聯(lián)合機械取栓（77例）。結(jié)果應該謹慎解讀，需要再進行大型隨機對照試驗。

圖4 ICARO-3主要研究者Maurizio Paciaroni

3 加快腦室出血吸收評估Ⅲ-腦室出血的治療

加快腦室出血吸收評估（evaluation of accelerated resolution of intraventricular hemorrhage trial，CLEAR）Ⅲ是通過局部使用t-PA加速腦室出血吸收的臨床試驗[3]，為雙盲、安慰劑對照、隨機臨床試驗。治療通過導管向腦室注射1 mg t-PA或者鹽水，8 h 1次。整個試驗涉及79家醫(yī)院，預計納入500例患者。會議報告了前250例的安全終點，主要安全終點包括30 d死亡、癥狀性腦出血和30 d內(nèi)腦部感染。在過去34.6個月中，61家中心共納入250例受試者，1年隨訪發(fā)現(xiàn)19例（7.3%）嚴重不良事件，腦出血發(fā)生率17.5%，其中90%為無癥狀腦出血。主要安全終點低于原來設想的安全閾值，整個試驗應該按照原來計劃進行。

4 急性非致殘性高危腦血管事件使用氯吡格雷的研究-顱內(nèi)動脈狹窄亞組

急性非致殘性高危腦血管事件使用氯吡格雷的研究（clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the treatment of highrisk patients with acute non-disabling cerebrovascular event，CHANCE）[4]證實對于發(fā)病24 h的輕型卒中（minor stroke）和高危短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者，阿司匹林加氯吡格雷優(yōu)于單一使用阿司匹林（圖5）。對于以顱內(nèi)動脈動脈粥樣硬化為主要發(fā)病原因的中國患者，是否合并顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的患者能從雙重抗血小板藥物中獲得更多的好處呢？參與CHANCE研究的45個中心共納入1089例患者使用磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）對顱內(nèi)動脈粥樣硬化進行了評價，在顱內(nèi)主要大動脈［頸內(nèi)動脈（internal carotid artery，ICA）/椎動脈（vertebral artery，VA）/大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）/基底動脈（basal artery，BA）］發(fā)現(xiàn)50%狹窄的患者定義為顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，合并顱內(nèi)動脈粥樣硬化的患者卒中復發(fā)明顯增高，在顱內(nèi)動脈粥樣硬化組雙重抗血小板藥物療效優(yōu)于單用阿司匹林，但是由于樣本量的原因，無統(tǒng)計學顯著性［風險比（hazard ratio，HR）=0.79，95%CI 0.47～1.32］。有顱內(nèi)動脈粥樣硬化的患者其主要終點、次要終點和3個月mRS雙抗的療效都優(yōu)于沒有顱內(nèi)動脈粥樣化的患者。提示未來需要開展一項研究證實癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者雙重抗血小板的有效性和安全性。

圖5 劉麗萍教授在ISC2014大會報告

5 急性腦出血急性降壓試驗2-血壓變異性亞組

急性腦出血急性降壓試驗2（intensive blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial 2，INTERACT 2）[5]是腦出血急性期降壓治療的試驗，發(fā)現(xiàn)急性期積極控制血壓有改善90 d臨床預后的趨勢，但是沒有達到統(tǒng)計學意義，是否其中血壓變異性會對結(jié)局產(chǎn)生影響呢？采用收縮壓的標準差（standard deviation，SD）表示血壓變異性，研究小組發(fā)現(xiàn)第1天（超急性期）血壓變異影響90 d的死亡或致殘（OR=1.41，95%CI 1.05～1.90，P=0.017）；2～7 d（急性期）血壓變異同樣影響90 d的死亡或致殘（OR=1.57，95%CI 1.14～2.17，P=0.012）。血壓變異性對結(jié)局的影響獨立于平均收縮壓，收縮壓變異性越大，預后越差，提示腦出血早期平穩(wěn)管理血壓的重要性。

6 皮層下小血管病研究認知亞組

高血壓和腔隙梗死是血管性認知功能下降的主要原因，皮層下小血管病研究（small subcortical strokes，SPS3）[6]選擇磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實的皮層下腔隙梗死患者，觀察不同抗血小板策略和不同降壓策略對于卒中復發(fā)的影響。同時，SPS3研究采用認知能力篩查測驗（Cognitive Abilities Screening Instrument，CASI）觀察了不同治療對認知功能的影響，發(fā)現(xiàn)從基線到1年隨訪CASI分數(shù)變化為0.11（SD=0.84），3年分數(shù)變化0.15（SD=0.97）?？寡“逯委煂φJ知分數(shù)改變的影響無顯著性（P=0.95），同樣控制血壓學認知改變也無顯著性（P=0.27）。

7 卵圓孔未閉診斷方法的比較

在新發(fā)TIA和卒中患者中5.5%為反常栓塞（paradoxical embolism）所致，這些患者絕大多數(shù)都有卵圓孔未閉（patent foramen oval，PFO）的存在。在PFO的診斷方法中，經(jīng)常使用的是經(jīng)顱多普勒（transcranial Doppler，TCD）發(fā)泡試驗和經(jīng)食管超聲心動圖（transeophageal echocardiography，TEE），但是哪一個檢查更多敏感和有效，缺乏大型比較研究。加拿大Western大學2000-2013年就其TIA門診進行了分析，其中TCD鹽水試驗陽性患者340例，其中280例同時做了TEE，43例患者（15.4%）TEE沒有發(fā)現(xiàn)異常，提示對于PFO的診斷TCD鹽水試驗優(yōu)于TEE[7]（圖6）。但是，對于診斷左房附壁血栓、左房黏液瘤、室壁瘤和瓣膜病仍然需要TEE檢查。TCD和TEE檢查可以相互補充。

圖6 PFO診斷方法主要研究者J.David Spence

8 隱匿性卒中和未發(fā)現(xiàn)的心房顫動

隱匿性卒中和未發(fā)現(xiàn)的心房顫動（cryptogenic stroke and underlying atrial fibrillation，CRYSTAL AF）[8]是一項前瞻性、隨機、多中心、全球、上市后研究，評價對于隱匿性卒中患者使用植入式心臟監(jiān)測（implantable cardiac monitor，ICM）系統(tǒng)對于發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性心房顫動是否優(yōu)于普通監(jiān)測（圖7）。研究對象是既往90 d發(fā)生缺血性卒中的40歲以上患者，這些患者通過下列方式?jīng)]有發(fā)現(xiàn)確切的病因，包括12導聯(lián)心電圖、24 h心電監(jiān)測、TEE、頭頸部計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）、MRA、高凝狀態(tài)（55歲以下患者）。連續(xù)心電監(jiān)測組采用植入式REVEAXT微創(chuàng)裝置，這個裝置隨訪時可以取出，可以做MRI，壽命3年，可自動測定心房顫動。對照組按照每個醫(yī)院常規(guī)測定心房顫動。分別于1個月、6個月和12個月時隨訪，隨后每6個月隨訪，直至研究結(jié)束。最終納入441例患者，使用連續(xù)心電記錄221例，常規(guī)監(jiān)測220例。在6個月隨訪時，連續(xù)監(jiān)測組發(fā)現(xiàn)心房顫動19例，對照組3例，連續(xù)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的心房顫動明顯高于常規(guī)監(jiān)測（HR=6.43，95%CI 1.90～21.74，P=0.0006）。在12個月隨訪時，連續(xù)監(jiān)測組發(fā)現(xiàn)心房顫動29例，對照組4例，連續(xù)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的心房顫動明顯高于常規(guī)監(jiān)測（HR=7.32，95%CI 2.57～20.81，P＜0.0001）。3年隨訪時連續(xù)記錄組心房顫動比例仍明顯高于對照組（HR=8.78，95%CI 3.47～22.192，P＜0.0001）。在6個月、12個月和36個月，連續(xù)記錄組發(fā)現(xiàn)心房顫動分別是8.9%、12.4%和30.0%。提示對于隱匿性缺血性卒中患者，需要長期連續(xù)心電監(jiān)測。

圖7 CRYSTAL AF主要研究者Richard A. Bernstein

9 目標-縮短門到用藥時間

目標（Target）是美國卒中協(xié)會發(fā)起的一項倡議[9]，目的是減少院內(nèi)延誤，縮短門到用藥時間（door-to-needle time，DNT），為此采取了10項關鍵措施，包括：特快專遞（express

mail service，EMS）提前通知醫(yī)院，快速分診和通知卒中團隊，卒中團隊全體成員的一次性呼叫系統(tǒng)，使用卒中工具（臨床決策支持、卒中處方集、指南、流程圖、臨床路徑、NIHSS和其他工具），快速獲得腦影像和報告，快速實驗室檢查，對于高度懷疑患者提前混合t-PA，在急診室或腦影像區(qū)域快速給予t-PA，團隊工作模式，每例患者DNT數(shù)據(jù)快速反饋給卒中團隊（圖8）。在1030所參與跟著指南走（Get With The Guidelines-Stroke，GWTG-stroke）項目的醫(yī)院中納入Target啟動前（2003－2009）和啟動后（2010-2013）的接受溶栓治療的缺血性卒中患者71 169例。發(fā)現(xiàn)DNT≤60 min的比例從Target啟動前29.6%升高到Target啟動后的53.3%（P＜0.0001），DNT的平均時間從74 min下降到59 min（P＜0.0001），DNT達標超過50%的醫(yī)院從15.6%升高到47.6%（P＜0.0001）。提示Target項目取得良好效果，達到了預期目的。

圖8 洛杉磯加州大學的Gregg Fonarow在解讀TARGET（目標）數(shù)據(jù)

10 動脈瘤的相關基因

很多人認為動脈瘤和某些基因相關，大約10%的動脈瘤患者在其一級親屬中可以發(fā)現(xiàn)動脈瘤，過去的全基因組關聯(lián)分析（genomewide association study，GWAS）已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾個相關的基因位點，分別是4q31.23（EDNRA）、8q12.1（SOX17）、9p21（CDKN2BAS）、10q24.32（CNNM2）、12q22、13q13.1（KL/STARD13）、18q11.2（RBBP8）和20p12.18。本次會議美國辛辛那提大學報告了來自美國、澳大利亞、波蘭等6個隊列的2644例動脈瘤患者和2548例對照組[10]，采用GWAS分析，發(fā)現(xiàn)兩個與動脈瘤相關的位點，一個是過去發(fā)現(xiàn)的9p21（CDKN2BAS／ANRIL），這個基因與缺血性卒中基因高度重疊。另一個是在第7對染色體上新發(fā)現(xiàn)的位點，具體定位是rs10230207和rs2192476，下一步將進行相關基因的外顯子測序和功能研究。

1 Chamorro A. The URICO-ICTUS Study:A randomized trial of efficacy and safety of uric acid administration in acute stroke[EB/OL]. (2014-02-14)[2014-02-28]. http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_460526.pdf. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00860366?term=URICO-ICTUS&rank=1.

2 Paciaroni M. Intravenous thrombolysis or endovascular therapy for acute ischemic stroke associated with cervical internal carotid artery occlusion:The ICARO-3 Study[EB/OL]. (2014-02-14)[2014-02-28]. http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_460341.pdf

3 Wendy Z. Safety endpoints and thromboembolic events for the first 250 patients enrolled in the clot lysis:Evaluation of Accelerated Resolution of Intraventricular Hemorrhage Trial (CLEAR III)[EB/OL].(2014-02-14)[2014-02-28]. http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_460544.pdf.

4 Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med, 2013, 369:11-19.

5 Anderson CS, Heeley E, Huang Y, et al. Rapid bloodpressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage[J]. N Engl J Med, 2013, 368:2355-2365.6 Benavente OR. Effect of chronic blood pressure lowering on cognition in patients with recent lacunar stroke. The Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes (SPS3) Trial[EB/OL]. (2014-02-14)[2014-02-28]. http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_460336.pdf.

7 Tobe J. Transcranial Doppler is superior to echocardiography for detection of patent foramen ovale[EB/OL]. (2014-02-14)[2014-02-28]. http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_460342.pdf.

8 Bernstein RA. Cryptogenic Stroke and Underlying Atrial Fibrillation (CRYSTAL AF) [EB/OL]. (2014-02-14)[2014-02-28]. http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_460561.pdf

9 Gregg C. Improving door-to-needle times in acute ischemic stroke:Principal results from the Target:Stroke initiative[EB/OL]. (2014-02-14)[2014-02-28]. http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_460344.pdf.

10 Broderick J. Genome wide association study of intracranial aneurysm identifies a new association on chromosome 7[EB/OL]. (2014-02-14)[2014-02-28]. http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_460538.pdf.