不同大血管閉塞性急性缺血性卒中患者靜脈溶栓療效比較

廖曉凌，王伊龍，2，潘岳松，王春娟，趙性泉，王春雪，劉麗萍，王擁軍

重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療是急性缺血性卒中早期最有效的藥物治療方式[1-2]，但由于受狹窄的時(shí)間窗及影像技術(shù)的局限，已發(fā)表的大多數(shù)靜脈溶栓研究均未能評(píng)價(jià)血管信息，也未能對(duì)不同大血管閉塞情況進(jìn)行亞組分析。而不同大血管閉塞的急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后的血管再通率是否有差異，有效性及安全性如何，一直備受臨床醫(yī)生關(guān)注。本研究通過回顧性總結(jié)完成溶栓前及溶栓后24 h計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）或磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）評(píng)價(jià)的急性缺血性卒中tPA靜脈溶栓治療患者的資料，對(duì)不同大血管閉塞的急性缺血性卒中患者靜脈溶栓效果進(jìn)行比較分析。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究人群 本研究的入選患者來自中國(guó)急性缺血性卒中溶栓監(jiān)測(cè)登記研究（Thrombolysis Implementation and Monitor of Acute Ischemic Stroke in China，TIMS-China）。TIMS-China是一個(gè)前瞻性、多中心、急性缺血性卒中監(jiān)測(cè)登記研究[3]，自2007年5月至2012年4月，本研究共登記了來自全國(guó)67家中心的1440例tPA靜脈溶栓患者。這些患者均在溶栓前完成實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)、頭顱影像［計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）］檢查及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分，在發(fā)病后24～36 h復(fù)查頭顱影像、隨訪NIHSS評(píng)分，發(fā)病后（90±7）d隨訪改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分。本研究的臨床評(píng)估人員均經(jīng)過NIHSS和mRS評(píng)分專業(yè)培訓(xùn)。

在本研究中，我們從中選取所有完成了溶栓前及溶栓后24～36 h多模式CT（包括CT平掃、CTA及CT灌注）或多模式MRI（包括彌散成像、MRA及灌注成像），且溶栓前CTA或MRA提示有責(zé)任大血管閉塞的患者的資料，對(duì)不同大血管閉塞的急性缺血性卒中患者靜脈溶栓效果進(jìn)行比較分析。

1.2 責(zé)任閉塞大血管判定及血管再通情況評(píng)價(jià) 大血管包括頸內(nèi)動(dòng)脈（internal carotid artery，ICA）、大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）、大腦前動(dòng)脈（anterior cerebral artery，ACA）、椎動(dòng)脈（vertebral artery，VA）、基底動(dòng)脈（basilar artery，BA）及大腦后動(dòng)脈（posterior cerebral artery，PCA）。CTA或MRA所示血管閉塞及再通情況的定義參考改良的腦血流灌注（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）分級(jí)[4]，具體定義為：0級(jí)，血管閉塞，無前向血流通過閉塞段；1級(jí)，嚴(yán)重狹窄，有前向血流，但遠(yuǎn)端無血管分支顯示；2級(jí)，非嚴(yán)重狹窄，有前向血流，遠(yuǎn)端可見部分血管分支顯示；3級(jí)，無狹窄或非嚴(yán)重狹窄，前向血流快速通暢，遠(yuǎn)端血管分支顯示正常。如果在兩個(gè)級(jí)別中無法抉擇，則選擇較重的級(jí)別。溶栓后責(zé)任閉塞血管TICI分級(jí)改善為2級(jí)或以上定義為血管再通。關(guān)于責(zé)任閉塞血管的判定原則如下：①根據(jù)多模式CT或多模式MRI所示梗死部位及血管狀況，結(jié)合臨床癥狀、體征判斷責(zé)任閉塞血管；②非責(zé)任閉塞血管患者不納入本研究；③如果為同側(cè)的2個(gè)或2個(gè)以上相關(guān)血管閉塞，則責(zé)任血管判定為更近端的血管，如：若同側(cè)ICA和MCA均未顯影，則責(zé)任閉塞血管判定為ICA。

1.3 安全性及有效性結(jié)局評(píng)價(jià) 主要安全性結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)為溶栓后24～36 h的癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）及溶栓后7 d、90 d患者死亡情況。SICH定義采用歐洲卒中溶栓安全監(jiān)測(cè)研究（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）標(biāo)準(zhǔn)，定義為溶栓后24～36 h頭顱影像提示2型血腫，且伴有NIHSS評(píng)分較基線NIHSS評(píng)分或基線至溶栓后24～36 h期間的最低NIHSS評(píng)分增加4分或以上，或出血導(dǎo)致患者死亡；2型顱內(nèi)血腫定義為血腫體積超過梗死體積的30%且有明顯占位效應(yīng)[5]。主要有效性結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)為溶栓后90 d的mRS評(píng)分，90 d患者生活自理定義為mRS 0～2分[1]，良好預(yù)后定義為mRS 0～1分[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較連續(xù)變量的中位數(shù)，對(duì)分類資料比較采用χ2檢驗(yàn)或趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)分析。不同組安全性及有效性結(jié)局比較的比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）和校正的OR及其95%CI采用單變量和多變量Logistic回歸分析，所有單變量分析中有顯著性差異的變量被納入多變量模型中計(jì)算校正的OR。差異有顯著性定義為雙尾P＜0.05，所有統(tǒng)計(jì)分析采用SAS 9.1.3統(tǒng)計(jì)軟件。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2007年5月至2012年4月，TIMS研究中登記的1440例tPA靜脈溶栓患者中，共122例患者完成了溶栓前多模式CT或多模式MRI檢查且CTA或MRA提示有責(zé)任大血管閉塞，具體如下：ICA（n=19）、MCA（n=89）、ACA（n=1）、PCA（n=3）、BA（n=8）、VA（n=2），其中88例在溶栓后24～36 h完成了多模式CT或多模式MRI復(fù)查并獲得了血管評(píng)價(jià)信息，分別為：ICA（n=11）、MCA（n=67）、ACA（n=1）、PCA（n=3）、BA（n=5）、VA（n=1）。

2.2 不同大血管閉塞組溶栓后血管再通情況比較 其中MCA閉塞組55.2%（37/67）患者溶栓后獲得血管再通，而ICA閉塞組血管再通率為0%（0/11），BA閉塞組血管再通率為40%（2/5）（表1）。

2.3 不同大血管閉塞組溶栓后安全性及有效性結(jié)局比較 僅MCA閉塞組發(fā)生1例SICH（1/89，1.1%），其余各組均未發(fā)生SICH。不同大血管閉塞組溶栓后90 d隨訪mRS評(píng)分，其中ICA閉塞組預(yù)后最差，90 d隨訪時(shí)患者生活自理（mRS 0～2）比例僅為21.1%，死亡率高達(dá)47.3%（圖1）。2.4 ICA閉塞組與MCA閉塞組的基線特征、安全性及有效性結(jié)局比較 兩組的基線特征比較，僅有既往卒中史（P=0.037）、卒中發(fā)病至溶栓給藥時(shí)間（P=0.043）及卒中TOAST亞型（P=0.048）有顯著差異（表2）。將單因素統(tǒng)計(jì)分析中所有有顯著差異的基線變量做為校正變量，對(duì)兩組安全性及有效性結(jié)局的比較見表3，示兩組的SICH無顯著差異，MCA閉塞組的7 d死亡率（P=0.005，OR=0.04）及90 d死亡率（P＜0.001，OR=0.03）均低于ICA閉塞組，而90 d獲得生活自理（P=0.007，OR=5.68）及良好預(yù)后（P=0.041，OR=3.76）的比例均優(yōu)于ICA閉塞組（表3）。

表1 不同閉塞血管溶栓后血管再通情況比較

3 討論

急性缺血性卒中溶栓治療的基本理論是溶解血栓，恢復(fù)血流，挽救缺血半暗帶，故從理論上分析，溶栓治療的最佳適應(yīng)證應(yīng)是：存在血栓所致的大血管閉塞，且仍有缺血半暗帶。rt-PA靜脈溶栓治療是急性缺血性卒中早期最有效的藥物治療方式，同動(dòng)脈溶栓或血管內(nèi)機(jī)械治療相比，一方面，靜脈操作簡(jiǎn)單，時(shí)間延誤最短；另一方面，靜脈溶栓又往往被認(rèn)為對(duì)閉塞大血管的開通率要明顯低于血管內(nèi)治療。既往研究報(bào)道的大血管閉塞患者靜脈溶栓后的血管開通率為4%～68%[6-9]，可見不同血管的靜脈溶栓開通率差異還是較大的，而血管開通狀況又與患者預(yù)后密切相關(guān)[10-12]，故臨床醫(yī)生非常關(guān)注到底哪些大血管閉塞患者適宜選擇靜脈溶栓治療。

本研究結(jié)果顯示，不同大血管閉塞急性缺血性卒中靜脈溶栓效果有差異，MCA閉塞患者靜脈溶栓的效果優(yōu)于ICA閉塞患者。本研究中各組的樣本量差異比較明顯，MCA閉塞組和ICA閉塞組占了絕大部分，故本研究重點(diǎn)比較了這兩組，且在比較時(shí)校正了基線差異（包括NIHSS評(píng)分等）。從結(jié)果來看，無論是溶栓后的血管再通率，還是溶栓后90 d的臨床結(jié)局，MCA閉塞組都要優(yōu)于ICA閉塞組，死亡率也較低。而且盡管MCA閉塞患者溶栓后開通率遠(yuǎn)高于ICA患者的開通率，但溶栓后SICH的發(fā)生率，兩組并沒有顯著差異。國(guó)際上的同類研究也顯示了類似趨勢(shì)。如De Silva等對(duì)平面回波影像指導(dǎo)溶栓評(píng)估試驗(yàn)（Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）的后分析示：MCA閉塞組靜脈溶栓后血管開通率（定義為任意形式的開通，即TICI≥1就認(rèn)為是開通）為90%，獲得良好結(jié)局的比例為67%，而ICA閉塞組血管開通率為38%，獲得良好結(jié)局的比例0%[10]。Bhatia等的研究示MCA的M1段閉塞靜脈溶栓的血管開通率為32.3%，而ICA閉塞開通率僅為4.4%[13]。

圖1 不同大血管閉塞組溶栓后90 d隨訪mRS評(píng)分比較（%）

表2 ICA閉塞組與MCA閉塞組基線信息比較

表3 ICA閉塞組與MCA閉塞組安全性及有效性結(jié)局比較

本研究結(jié)果提示我們，在臨床實(shí)踐工作中，對(duì)于MCA閉塞患者，靜脈溶栓的效果較好，不一定非要追求動(dòng)脈開通，尤其對(duì)于血管內(nèi)治療團(tuán)隊(duì)到位較慢，可能造成治療時(shí)間明顯延誤的情況，或是血管內(nèi)治療風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，如腎功能較差、動(dòng)脈路徑差或不穩(wěn)定斑塊多，存在較大栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者等。而對(duì)于ICA閉塞組，靜脈溶栓開通可能性很低，效果不佳，可以考慮優(yōu)先選擇動(dòng)脈開通方式。

本研究中的8例BA閉塞患者，37.5%（3/8）的患者90 d隨訪時(shí)死亡或嚴(yán)重致殘（mRS 3～6分），其中5例患者獲得了血管評(píng)價(jià)隨訪信息，顯示血管再通率達(dá)到了40%（2/5）。Lindsberg等的薈萃分析顯示，急性BA閉塞患者靜脈溶栓的平均再通率為53%，明顯低于動(dòng)脈溶栓患者的平均再通率（65%），但兩組的死亡或嚴(yán)重致殘率（mRS 3～6分）差異并無顯著性（78% vs 76%，P=0.82）[14]。而基底動(dòng)脈國(guó)際協(xié)作研究（the Basilar Artery International Cooperation Study，BASICS）是到目前為止樣本量最大的BA閉塞治療登記研究，結(jié)果顯示對(duì)于BA閉塞患者，也并沒有發(fā)現(xiàn)動(dòng)靜脈方式療效差異有顯著性，目前該研究2期正準(zhǔn)備開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[15-16]。故對(duì)于BA閉塞患者，到底應(yīng)選擇靜脈溶栓，還是動(dòng)脈開通，仍存疑問，有待更多研究去證實(shí)。

本研究不足之處為BA、ACA、PCA及VA閉塞組的樣本量都較少，尤其后三者，僅有1～3例，以這樣小的樣本量得出的結(jié)果顯然可能存在偏倚。此外，血管再通評(píng)價(jià)采用的是MRA或CTA，準(zhǔn)確性不如DSA，兩者的一致性也有差異。

1 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med,1995, 333:1581-1587.

2 Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2008, 359:1317-1329.

3 Liao XL, Wang CX, Wang YL, et al. Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3 to 4.5h after acute stroke in Chinese patients[J]. CNS Neurosci Ther, 2013, 19:43-47.

4 Tomsick T, Broderick J, Carrozella J, et al.Revascularization results in the Interventional Management of Stroke II trial[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2008, 29:582-587.

5 Hallevi H, Grotta JC. SITS-MOST:old myths laid to rest[J]. Lancet Neurol, 2007, 6:292-293.

6 Mullen MT, Pisapia JM, Tilwa S, et al. Systematic review of outcome after ischemic stroke due to anterior circulation occlusion treated with intravenous, intraarterial, or combined intravenous+intra-arterial thrombolysis[J]. Stroke, 2012, 43:2350-2355.

7 Linfante I, Llinas RH, Selim M, et al. Clinical and vascular outcome in internal carotid artery versus middle cerebral artery occlusions after intravenous tissue plasminogen activator[J]. Stroke, 2002, 33:2066-2071.

8 Sanak D, Herzig R, Skoloudik D, et al. The safety and efficacy of continuous transcranial duplex Doppler monitoring of middle cerebral artery occlusion in acute stroke patients:comparison of TCDD and thrombolysis in MCA recanalization[J]. J Neuroimaging, 2010, 20:58-63.

9 Wunderlich MT, Stolz E, Seidel G, et al. Conservative medical treatment and intravenous thrombolysis in acute stroke from carotid T occlusion[J]. Cerebrovasc Dis, 2005, 20:355-61.

10 De Silva DA, Brekenfeld C, Ebinger M, et al. The benefits of intravenous thrombolysis relate to the site of baseline arterial occlusion in the Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial (EPITHET)[J]. Stroke,2010, 41:295-299.

11 Kharitonova TV, Melo TP, Andersen G, et al.Importance of cerebral artery recanalization in patients with stroke with and without neurological improvement after intravenous thrombolysis[J]. Stroke, 2013, 44:2513-2518.

12 Kharitonova T, Mikulik R, Roine RO, et al. Association of early National Institutes of Health Stroke Scale improvement with vessel recanalization and functional outcome after intravenous thrombolysis in ischemic stroke[J]. Stroke, 2011, 42:1638-1643.

13 Bhatia R, Hill MD, Shobha N, et al. Low rates of acute recanalization with intravenous recombinant tissue plasminogen activator in ischemic stroke:real-world experience and a call for action[J]. Stroke, 2010, 41:2254-2258.

14 Lindsberg PJ, Mattle HP. Therapy of basilar artery occlusion:a systematic analysis comparing intra-arterial and intravenous thrombolysis[J]. Stroke, 2006, 37:922-928.

15 van der Hoeven EJ, Schonewille WJ, Vos JA, et al.The Basilar Artery International Cooperation Study(BASICS):study protocol for a randomised controlled trial[J]. Trials, 2013, 14:200.

16 Schonewille WJ, Wijman CA, Michel P, et al. Treatment and outcomes of acute basilar artery occlusion in the Basilar Artery International Cooperation Study(BASICS):a prospective registry study[J]. Lancet Neurol,2009, 8:724-730.

【點(diǎn)睛】

本研究顯示組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療大血管閉塞所致急性缺血性卒中，其中大腦中動(dòng)脈閉塞患者血管開通率高于其他大動(dòng)脈閉塞者，且其治療的預(yù)后好于頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞患者。