中藥靶向制劑的研究現(xiàn)狀及發(fā)展前景

陳瓊

·綜述·

中藥靶向制劑的研究現(xiàn)狀及發(fā)展前景

陳瓊

目的 對中藥靶向制劑研究現(xiàn)狀及發(fā)展前景進(jìn)行了綜述。方法 查閱大量文獻(xiàn),從常見的靶向制劑(脂質(zhì)體、乳劑、微球、納米粒)四個方面進(jìn)行探討，對中藥靶向制劑的研究進(jìn)展進(jìn)行了分別綜述。結(jié)果 中藥靶向制劑將中藥的優(yōu)勢與靶向制劑的優(yōu)勢結(jié)合了起來，既具有靶向性又能提高其藥理作用強(qiáng)度和降低毒副作用，是一種比較理想的給藥方式。結(jié)論 中藥靶向制劑現(xiàn)已成為目前國內(nèi)外藥劑學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，也是中藥制劑的一個重要發(fā)展方向。

中藥；靶向制劑

中藥的療效經(jīng)受住了長期醫(yī)療實(shí)踐的檢驗(yàn)，尤其是在治療如癌癥等疑難病癥方面。但是由于制劑工藝落后、質(zhì)量不穩(wěn)定等因素，使中藥的推廣受到限制。1906年Ehrlichp[1]提出了靶向制劑(target ing drug system, TDS)的概念，亦稱靶向給藥系統(tǒng)( targeted drug de livery system, TDD)，系指通過適當(dāng)?shù)妮d體使藥物選擇性的濃集于需要發(fā)揮作用的靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)某靶點(diǎn)的給藥系統(tǒng)，使靶區(qū)藥物濃度高于其他正常組織，從而達(dá)到提高療效、降低全身不良反應(yīng)的目的。

1 中藥靶向制劑的研究現(xiàn)狀

中藥靶向制劑也就是指借用適當(dāng)?shù)妮d體將中藥中提取的有效成分、有效部位選擇性地濃集于靶組織、靶器官或細(xì)胞內(nèi)某靶點(diǎn)的制劑。上世紀(jì)80 年代開始國內(nèi)一些大專院校、科研單位內(nèi)有人研究中藥的靶向制劑如脂質(zhì)體等,開展了部分基礎(chǔ)研究, 為靶向制劑在現(xiàn)代中藥制劑中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

1.1 脂質(zhì)體靶向給藥系統(tǒng) 脂質(zhì)體系指將藥物被類脂雙分子層包封成的微小泡囊，亦稱類脂小球或液晶微囊。作為藥物載體具有靶向性和淋巴定向性、緩釋性、細(xì)胞親和性與組織相容性、降低藥物毒性、提高藥物穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)。 中藥脂質(zhì)體的制備方法很多，常用的包括注入法、薄膜分散法、超聲波分散法、逆向蒸發(fā)法、冷凍干燥法。

金巖等[2]采用薄膜分散法制備葫蘆素脂質(zhì)體, 通過正交設(shè)計(jì)對制備工藝中影響脂質(zhì)體包封率的主要因素進(jìn)行優(yōu)化, 其優(yōu)選處方和制備工藝穩(wěn)定可行, 為開發(fā)其新劑型提供參考；蘇春梅等[3]利用薄膜蒸發(fā)法制備鹽酸小檗堿脂質(zhì)體，以包封率為指標(biāo)， 考察脂質(zhì)體包封率的影響因素，結(jié)果顯示此法可得到粒徑分布均勻的脂質(zhì)體，故可作為其常規(guī)制備方法。萬莉娟[4]對紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及毒副作用進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)研究組皮疹、肌肉/關(guān)節(jié)酸痛、周圍神經(jīng)病變發(fā)生率顯著低于對照組，紫杉醇脂質(zhì)體具有更高的安全性。

1.2 乳劑靶向給藥系統(tǒng) 乳劑的靶向性特性在于它對淋巴系統(tǒng)的親和性。油狀藥物或親脂性藥物可制成O/W型乳劑經(jīng)靜脈注射后，濃集在肝、脾、腎等單核-巨噬細(xì)胞豐富的組織器官中；水溶性藥物可制成W/O型乳劑經(jīng)口服、肌內(nèi)或皮下注射后易濃集于淋巴系統(tǒng)。W/O/W型和O/W/O型復(fù)乳不僅具有淋巴系統(tǒng)親和性，還可以避免藥物在胃腸道中失活，增加藥物穩(wěn)定性。

王麗華[5]、郭慧琴[6]等分別進(jìn)行了欖香烯乳劑聯(lián)合NP方案(長春瑞濱+順鉑)治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效觀察，以單純NP方案為對照組，發(fā)現(xiàn)晚期NSCLC患者聯(lián)合應(yīng)用欖香烯乳在近期療效、不良反應(yīng)及生活質(zhì)量的改善方面均有一定的療效。楊婧等[7]采用超聲法提取蛇床子中的總香豆素，選取乳化時間、乳化次數(shù)、乳化壓力及乳化劑加入順序?yàn)榭疾煲蛩?，通過單因素試驗(yàn)優(yōu)選蛇床子O/W型乳劑的制備工藝，考察其體外抗陰道滴蟲藥理活性。確定的蛇床子乳劑制備工藝為乳化時間15 min，乳化壓力150 MPa，乳化3次，乳化劑加入順序?yàn)橛拖嗉尤氲剿?；該制備工藝穩(wěn)定可行，并證實(shí)其對陰道滴蟲有較好的抑制作用。

1.3 微球靶向給藥系統(tǒng) 微球是指將藥物與適宜高分子材料制成的球形或類球形骨架實(shí)體。藥物溶解或分散于實(shí)體中，粒徑通常在1～250 μm之間。一般制成混懸劑供注射或口服，多用生物降解材料為載體，如蛋白類(明膠等)、合成聚脂類(如聚乳酸、丙交酯乙脂類共聚物等)。微球具有靶向性和緩釋性的特性。乳化-固化法、噴霧干燥法或液中干燥法均可用于制備微球。

王曦等[8]利用明膠為載體包裹丹參、川芎制成肺靶向參芎明膠微球，控制粒徑在7～30 μm 范圍內(nèi)，經(jīng)靜脈注射給藥，使參芎明膠微球最大限度靶向濃集于肺組織，提高肺部病變部位藥物濃度，有利于其發(fā)揮藥理作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)參芎明膠微球可降低肺纖維化小鼠早期TGFβ1 在肺組織的表達(dá)，對小鼠肺纖維化有一定的抑制作用。何楊等[9]利用快速膜乳化法制備中藥難溶性成分水飛薊賓的聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)微球，通過平均粒徑及分布、載藥量、包封率等理化性質(zhì)對微球質(zhì)量進(jìn)行評價,發(fā)現(xiàn)優(yōu)化工藝所制備的水飛薊賓PLGA微球粒徑均一可控,質(zhì)量穩(wěn)定，為膜乳化技術(shù)在中藥制劑領(lǐng)域的應(yīng)用提供試驗(yàn)依據(jù)。袁亮亮[10]制備載有紫杉醇的多孔硅微球(MSM)，考察紫杉醇的溶出速率以及在人結(jié)直腸腺癌細(xì)胞和人結(jié)腸癌細(xì)胞共培養(yǎng)單層細(xì)胞模型中的滲透性，結(jié)論是MSM作為藥物載體，可顯著提高難溶性藥物的釋放速率和吸收速度。

1.4 納米靶向給藥系統(tǒng) 納米粒是由高分子物質(zhì)組成的固態(tài)膠體粒子，粒徑多在10～1000 nm范圍內(nèi)。它包括納米囊和納米球，其中納米囊屬藥庫膜殼型，納米球?qū)倩|(zhì)骨架型。通常藥物制成納米粒后，具有緩釋、靶向、保護(hù)藥物、提高療效和降低不良反應(yīng)的特點(diǎn)。制備納米粒的方法很多，常見有聚合法、天然高分子凝聚法、液中干燥法等。

楊時成等[11]采用熱融分散技術(shù)制備了喜樹堿固體脂質(zhì)納米粒，以喜樹堿溶液為對照組, Poloxamer 188 包衣的喜樹堿固體脂質(zhì)納米粒靜脈注射后藥物在血液中的滯留時間顯著延長, 小鼠腦、心、肝、脾、血漿、腎和肺中的分布顯著增加。這表明喜樹堿固體脂質(zhì)納米粒在體內(nèi)具有良好的靶向性, 對提高藥物的療效, 降低藥物毒副作用等方面有重大意義。金偉偉等[12]將葛根芩連湯飲片制成納米粒, 通過與常態(tài)中藥、水楊酸柳氮磺胺吡啶(SASP)對比觀察其對幼鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎(IBD)的治療作用, 結(jié)果納米化的葛根芩連湯在改善IBD幼鼠的腸粘連與潰瘍等形態(tài)學(xué)指標(biāo)、降低潛血(OBT)、減輕局部的炎癥程度(MPO水平)方面, 其療效明顯優(yōu)于同劑量的常態(tài)中藥組(P< 0.05)；納米中藥組在對OBT與MPO的水平影響方面與SASP組相比差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05), 但其減輕局部粘連和潰瘍等組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)方面有明顯優(yōu)勢(P< 0. 05)。這就說明葛根芩連湯納米粒對幼鼠IBD有明顯的治療作用, 優(yōu)于常態(tài)中藥和SASP。

2 中藥靶向制劑發(fā)展前景

長期以來，中藥由于療效好、副作用小、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，備受醫(yī)學(xué)界重視。近幾年關(guān)于中藥制劑的研究大量集中在將中藥的優(yōu)勢和靶向制劑的優(yōu)勢融合方面，如通過微囊化、納米技術(shù)改善藥物口感，利用靶向性減少用藥次數(shù)等。現(xiàn)階段中藥靶向制劑的研究大多集中在單一有效成分，鮮有涉及中藥有效部位及復(fù)方靶向制劑，這與制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制劑工藝難度大有關(guān)。此外有關(guān)中藥靶向制劑的其他問題亦待解決，如穩(wěn)定性、載藥量、優(yōu)化靶向性微粒的粒徑、改善與所靶向組織器官的關(guān)系等。

3 結(jié)語

綜上所述，中藥靶向制劑現(xiàn)已成為目前國內(nèi)外藥劑學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，也是中藥制劑的一個重要發(fā)展方向。為使中藥靶向制劑得到長期可持續(xù)發(fā)展，需以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，有組織地開展多學(xué)科合作，開展靶向制劑的研究，重視新輔料的研究與開發(fā)，制定出適合中藥靶向制劑的質(zhì)量指標(biāo)和評價方法，找到適合工業(yè)化大生產(chǎn)的先進(jìn)的制備方法,從而達(dá)到使其應(yīng)用于臨床的最終目的。

[1] 畢殿洲.藥劑學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社,1999:432.

[2] 金巖,楊君.葫蘆素脂質(zhì)體的制備及包封率測定.山西醫(yī)藥雜志,2008,37(8):721-722.

[3] 蘇春梅,楊紅,梁翠茵,等.鹽酸小檗堿脂質(zhì)體制備工藝研究.中國藥業(yè),2009,18(21):41-42.

[4] 萬莉娟.紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性分析.重慶醫(yī)學(xué),2013,42(33):4028-4029.

[5] 王麗華,沈芳.欖香烯乳劑聯(lián)合NP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察.中國癌癥雜志,2010,20(7):547-550.

[6] 郭惠琴,陳洪亮,楚社錄,等.欖香烯乳劑在晚期非小細(xì)胞肺癌( ⅢB-Ⅳ期)綜合治療中應(yīng)用.中國腫瘤,2007,16(6):471-473.

[7] 楊婧,姜霽銘,王銳.蛇床子乳劑的制備及體外抗陰道滴蟲考察.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(23):31-33.

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[9] 何楊,劉彬麗,李木子,等.快速膜乳化-溶劑萃取/揮發(fā)法制備水飛薊賓PLGA 微球的工藝優(yōu)選.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2013,19(1):1-6.

[10] 袁亮亮.紫杉醇多孔硅微球的制備及提高滲透性考察.西北藥學(xué)雜志,2013,28(6):614-616.

[11] 楊時成,朱家壁,梁秉文,等.喜樹堿固體脂質(zhì)納米粒的研究.藥學(xué)學(xué)報(bào),1999,34(2):146-150.

[12] 金偉偉,熊智波, 白山嶺,等.葛根芩連湯納米粒對幼鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的治療作用研究.湖北中醫(yī)雜志,2011,33(1):1-3.

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