不同劑量阿替普酶溶栓治療急性腦梗死效果評價

張錦麗，閆 敏，王璐琰

急性腦梗死是發(fā)病率、致殘率及病死率較高的常見病，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢，對患者的生命構(gòu)成了嚴重威脅［1］，腦卒中是目前中國人群主要的死亡原因［2］。溶栓是被認為最有效的可以在急性期改善腦梗死預(yù)后的治療方法［3］，但狹窄的時間窗限制了許多患者的治療機會。近年來，有研究結(jié)果表明，在急性腦梗死小于4.5 h的時間窗內(nèi)采取及時、合理的溶栓治療可明顯降低患者的病死率及致殘率［4］。阿替普酶靜脈溶栓是唯一經(jīng)循證醫(yī)學證實對腦梗死治療有效的方法，并經(jīng)多國指南推薦，隨著阿替普酶在臨床的應(yīng)用，腦梗死的病死率、致殘率明顯降低［5］。阿替普酶對血栓內(nèi)的纖溶酶原有較強的親和力，并且有特異性的局部溶栓效果，而對血液循環(huán)中纖溶酶原的親和力較弱，全身纖溶作用并不明顯［6］。本研究重點觀察不同劑量阿替普酶治療急性腦梗死的效果。

1 對象與方法

1.1 病例入選和排除標準 選擇2012年11月—2014年5月入住北京軍區(qū)總醫(yī)院263臨床部神經(jīng)內(nèi)科的急性腦梗死患者，入選標準［7］:①年齡18～85歲，發(fā)病時間在4.5 h以內(nèi)，頭顱CT檢查除外腦出血及明顯低密度改變;②腦功能損害的體征持續(xù)超過1 h;③急性腦梗死神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征未自然緩解;④無明顯意識障礙，血壓＜180/100 mmHg;⑤本研究經(jīng)北京軍區(qū)總醫(yī)院263臨床部倫理委員會批準，且患者或患者家屬簽署知情同意書。

排除標準:①治療前臨床癥狀已明顯改善者;②既往有顱內(nèi)出血史，48 h內(nèi)應(yīng)用肝素或抗凝劑者;7 d內(nèi)有動脈穿刺史;14 d內(nèi)有重大手術(shù)史;30 d內(nèi)有胃腸道出血及泌尿系出血史;3個月內(nèi)有頭部創(chuàng)傷及腦梗死病史，陳舊性腔隙性腦梗死遺留神經(jīng)功能體征;③正在接受抗凝治療，凝血酶原時間(PT)＜15 s、活化部分凝血活酶時間(APTT)＜40 s、國際標準化比值(INR)降1.5、血小板計數(shù)＜10×109/L;④可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血，顱內(nèi)動脈瘤，顱內(nèi)腫瘤，動靜脈畸形;⑤有嚴重的心、肝、腎功能不全，妊娠;⑥血壓過高或血壓低(收縮壓＜100 mmHg)，疑為血流動力學機制所致腦梗死。

1.2 對象與分組 共入選急性腦梗死46例，隨機分為兩組，低劑量組23例，男12例，女11例;年齡(48.3±15.6)歲;入院時格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)(14.13±1.914)分，美國國立衛(wèi)生研究院卒中患者神經(jīng)功能缺損評分量表(nationalinstitutes of health stroke，NIHSS)［8］評分(9.96±8.402)分。標準劑量組23例，男10例，女13例;年齡(50.1±6.8)歲;入院時 GCS評分(14.13±1.604)分;NIHSS評分(9.17±7.133)分。兩組年齡、性別、治療開始時間、治療前NIHSS評分及GCS差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 患者入院后根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》對懷疑急性缺血性腦卒中患者建立綠色救護通道，急診行頭顱CT、心電圖、凝血四項、血生化及血常規(guī)等檢查，為患者快速建立靜脈通道。低劑量組:應(yīng)用阿替普酶(商品名:愛通立，德國勃林格殷翰公司生產(chǎn)，批號:S20110051)劑量為 0.6 mg/kg，最大劑量為 60 mg，首劑量15%在1 min內(nèi)靜脈推注，余量維持1 h靜脈泵入;標準劑量組:應(yīng)用阿替普酶(生產(chǎn)廠家及批號同上)，劑量為 0.9 mg/kg，最大劑量為 90 mg，首劑量10%在1 min內(nèi)靜脈推注，余量維持1 h靜脈泵入。在24 h后經(jīng)過頭顱CT檢查證實無出血，均予阿司匹林腸溶片100 mg口服抗血小板治療，1/d。

1.4 觀察指標 比較兩組治療前及治療后1、3天NIHSS評分及GCS評分;比較兩組治療前及治療后7、28、90 天改良 Rankin(MRS)［9］評分;比較兩組治療后總有效率。治療前后由同一名專業(yè)醫(yī)師對患者進行評價，以減少數(shù)據(jù)的差異性，評測者不參與患者治療。

1.5 療效評價 采用1995年中華醫(yī)學會第四屆全國腦血管病學術(shù)會議通過的腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損程度評分標準及臨床療效評定標準評定療效［10-11］?；局斡?神經(jīng)功能缺損評分減少91% ～100%;顯著進步:神經(jīng)功能缺損評分減少46% ～90%;進步:神經(jīng)功能缺損評分減少18% ～45%;無效:神經(jīng)功能缺損評分減少17%左右。總有效率(%)=(基本治愈+顯著進步+進步)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學分析 應(yīng)用SPSS 12.0軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料以均數(shù)±標準差(x±s)表示，采用方差分析;計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。α=0.05為檢驗水準。

2 結(jié)果

2.1 兩組GCS比較 兩組治療后1、3天GCS均高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，但兩組治療后同時間GCS比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組急性腦梗死患者治療前后GCS評分比較(x±s，分)

2.2 兩組NIHSS評分比較 兩組治療后1、3天NIHSS評分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，但兩組治療后同一時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組急性腦梗死患者治療前后NIHSS評分比較(x±s，分)

2.3 兩組MRS評分比較 兩組治療后28、90天MRS評分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，治療后7、28、90天兩組同一時間 MRS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 兩組急性腦梗死患者治療后不同時間MRS評分比較(x±s，分)

2.4 兩組療效比較 兩組總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組急性腦梗死患者療效比較

3 討論

急性腦梗死是最常見的腦卒中類型，占全部腦卒中的60% ～80%［12］，是嚴重危害人類健康的常見疾病。急性腦梗死病灶由中心壞死區(qū)及其周圍的缺血半暗帶組成，中心壞死區(qū)在血管閉塞后10 min即為不可逆壞死［13］，而缺血半暗帶由于局部腦血流量較高，在一定時間內(nèi)較少發(fā)生梗死。故缺血半暗帶腦細胞損傷的可逆性是缺血性腦卒中患者急診溶栓的病理學基礎(chǔ)［14］。溶栓治療能夠讓閉塞的血管迅速開放，快速地使局部的受損區(qū)域得到再灌注，進而能夠最大限度地搶救已經(jīng)處在可逆性損傷狀態(tài)的機體神經(jīng)細胞，使神經(jīng)功能快速得到恢復(fù)［15］。

阿替普酶是第2代溶栓藥物，半衰期為5 min，能選擇性地與血栓表面的纖維蛋白結(jié)合，可在局部將有效的纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶起到溶栓的目的［16-17］，溶栓作用局限于血栓形成部位，特異性更強。但阿替普酶價格昂貴，使其臨床應(yīng)用受到限制［18-19］。

已有循證醫(yī)學證據(jù)顯示，0.6 mg/kg阿替普酶治療腦梗死有效性及安全性肯定，日本曾有研究證實0.6 mg/kg與0.9 mg/kg阿替普酶對急性腦梗死患者的療效無差異［20］，王云等［21］亦研究得出此結(jié)果。本研究結(jié)果顯示，低劑量組與標準劑量組預(yù)后及神經(jīng)功能恢復(fù)無顯著差異，說明采用0.6 mg/kg與0.9 mg/kg阿替普酶治療均可改善時間窗在4.5 h內(nèi)急性腦梗死患者的預(yù)后，提高總有效率，降低致殘率。但需掌握好溶栓的時間窗［22］，方能最大限度改善梗死區(qū)域的血液流通，恢復(fù)缺血性半暗帶供血［23-24］，為更多患者提供更好的治療機會。

由于本研究樣本量較小，未來需擴大樣本量，一方面研究不同的危險因素影響下接受低劑量與標準劑量阿替普酶治療的急性腦梗死患者的安全性，另一方面使低劑量阿替普酶治療急性腦梗死的有效性更有說服力。

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