阿托伐他汀對高血壓合并早期腎損害患者血糖及糖化血紅蛋白的影響

邊亞 牛素貞 籍子英 賈萬明 申瑞霞 王守山 李素華 王婧嫻 谷新順

他汀類藥物是羥甲基-戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，可抑制肝臟膽固醇的合成，除降膽固醇和低密度脂蛋白、三酰甘油外，還升高高密度脂蛋白。臨床試驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)他汀藥物除降脂外，還有它的多效性，能夠抗炎抗氧化、修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮、穩(wěn)定動(dòng)脈斑塊、抗血小板聚集、影響凝血機(jī)制、調(diào)節(jié)免疫、改善血流動(dòng)力學(xué)、抑制血管平滑肌增殖、抗心律失常、抗心力衰竭、阻止神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活等。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物還具有一定的腎臟保護(hù)作用，能減少尿蛋白，降低腎小球損害，改善腎臟病理變化，改變某些細(xì)胞因子在腎臟的表達(dá)，延緩腎功能不全的進(jìn)展［1，2］。在他汀的廣泛應(yīng)用中，他汀對于血糖有一定的影響，某些他汀能夠明顯地升高血糖，增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是強(qiáng)化他汀治療時(shí)，這種作用更明顯。因此，越來越多的人開始關(guān)注他汀藥物與血糖的關(guān)系。本研究通過阿托伐他汀對高血壓合并早期腎損害患者的治療，同時(shí)觀察血糖及糖化血紅蛋白的變化，探討不同劑量的阿托伐他汀對于高血壓合并早期腎損害患者血糖及糖化血紅蛋白水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集石家莊市第二醫(yī)院2013年1月至10月門診及住院的高血壓合并早期腎損害患者124例，有4例入選者因失訪或因心絞痛發(fā)作加服“辛伐他汀”未能完成本次研究，最終有120例患者納入最后統(tǒng)計(jì)，其中男63例，女57例?；颊唠S機(jī)分為4組，10 mg他汀組30例，男17例，女13例;平均年齡(63±8)歲;20 mg他汀組30例，男15例，女15例;平均年齡(65±7)歲;40 mg他汀組30例，男16例，女14例;平均年齡(67±8)歲;對照組30例，男15例，女15例;平均年齡(64±8)歲。4組一般資料見表1。

表1 4組一般資料比較 n=30，±s

表1 4組一般資料比較 n=30，±s

指標(biāo) 對照組 10 mg他汀組 20 mg他汀組 40 mg 他汀組年齡(歲) 64.07±7.93 63.17±7.76 65.20±7.33 66.67±7.92男/女(例) 15/15 17/13 15/15 16/14吸煙史［例(%)］ 6(20.0) 8(26.0) 7(23.3) 7(23.3)飲酒史［例(%)］ 6(20.0) 5(16.6) 5(16.6) 5(16.6)收縮壓(mm Hg) 136.43±8.87 130.47±13.93 134.87±12.24 133.03±12.54舒張壓(mm Hg) 80.00±11.51 81.87±12.13 82.03±11.94 81.27±10.69冠心?。劾?%)］ 7(23.3) 8(26.0) 7(23.3) 6(20.0) ACEI OR ARB［例(%)］ 14(46.7) 17(56.7) 16(53.3) 16(53.3)鈣離子拮抗劑［例(%)］ 21(70.0) 20(66.7) 22(73.3) 21(70.0) β受體阻滯劑［例(%)］ 15(50.0) 13(43.3) 14(46.7) 13(43.3)硝酸脂類［例(%)］ 7(23.3) 8(26.0) 6(20.0) 6(20.0) GLU(mmol/L) 5.03±0.37 4.95±0.31 5.03±0.47 4.95±0.37 HbA1c(%)4.85±0.58 4.71±0.7 4.89±0.72 4.63±0.77

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn):符合《2010年中國高血壓指南》中高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn):收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg= 0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mm Hg。并尿微量白蛋白為30～300 mg/24 h，尿常規(guī)蛋白陰性。尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)均在正常范圍。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①對他汀藥物過敏者。②繼發(fā)性高血壓、嚴(yán)重肝功能不全、原發(fā)性腎臟疾病、高脂血癥、糖尿病、糖尿病腎病、心功能不全、自身免疫性疾病等。近1個(gè)月有腦卒中病史，近3個(gè)月發(fā)生急性冠脈綜合征事件。③腎動(dòng)脈狹窄(單側(cè)狹窄＞70%，雙側(cè)狹窄＞50%)。④入選前2個(gè)月來服用他汀藥物者。⑤其他會(huì)影響試驗(yàn)數(shù)據(jù)的嚴(yán)重疾病。

1.2 方法 前3組在規(guī)范服用降壓藥物基礎(chǔ)上，分別加服阿托伐他汀鈣片(美國輝瑞公司，單劑量20 mg) 10 mg、20 mg、40 mg，每晚餐后1 h服用。對照組僅規(guī)范服降壓藥物常規(guī)治療。療程為6個(gè)月，3個(gè)月時(shí)復(fù)查。每2個(gè)月隨訪1次，如出現(xiàn)任何不適及時(shí)復(fù)診。如出現(xiàn)肝區(qū)不適，肝功異常(ALT或AST)高于正常上限3倍，或者CK超出正常上限5倍，均需停止服用阿托伐他汀鈣片，退出研究。在研究開始基線、3個(gè)月復(fù)查時(shí)、及結(jié)束時(shí)記錄丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、血糖(GLU)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，組間比較使用單因素方差分析(ANOVA)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組GLU、HbA1c比較 4組患者經(jīng)治療后，對照組、10 mg他汀組、20 mg他汀組均較治療前無明顯變化(P＞0.05)。治療3個(gè)月時(shí)40 mg他汀組GLU、HbA1c水平較治療前無明顯變化，治療6個(gè)月時(shí)GLU、HbA1c水平較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療3個(gè)月及6個(gè)月后，10 mg他汀組、20 mg他汀組患者GLU、HbA1c水平均較對照組無明顯變化(P＞0.05)。治療3個(gè)月時(shí)，40 mg他汀組GLU、HbA1c水平較對照組無顯著變化(P＞0.05)。在治療6個(gè)月時(shí)，40 mg他汀組GLU、HbA1c水平較對照組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 4組GLU、HbA1c比較 n=30，±s

表2 4組GLU、HbA1c比較 n=30，±s

注:與對照組比較，*P＜0.05

組別 GLU(mmol/L) HbA1c(%)對照組起始 5.03±0.37 4.85±0.58治療3個(gè)月 5.07±0.38 4.85±0.53治療6個(gè)月 5.01±0.37 4.82±0.56 10mg他汀組起始 4.95±0.31 4.71±0.7治療3個(gè)月 4.97±0.32 4.75±0.61治療6個(gè)月 4.90±0.33 4.76±0.62 20 mg他汀組起始 5.03±0.47 4.89±0.72治療3個(gè)月 4.93±0.50 4.95±0.58治療6個(gè)月 4.94±0.47 5.01±0.50 40 mg他汀組起始 4.95±0.37 4.63±0.77治療3個(gè)月 5.28±0.34 4.87±0.78治療6個(gè)月 6.02±0.56* 5.68±0.16*

2.2 4組不良反應(yīng)比較 經(jīng)治療后未發(fā)現(xiàn)肝酶及肌酶明顯升高者，無惡心、嘔吐、肌肉酸痛、上腹疼痛、脹滿等癥狀者。

3 討論

他汀藥物除有明顯的降脂作用外，還有它的多效性，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于臨床多個(gè)領(lǐng)域。它可以減少心血管事件，具有腎功能保護(hù)作用等已被多個(gè)臨床試驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所證實(shí)，而且可能具有劑量依賴性，在強(qiáng)化他汀治療中獲益很大，但同時(shí)發(fā)現(xiàn)較大劑量他汀可以明顯升高血糖，引發(fā)糖耐量低減甚至糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。近年來一項(xiàng)薈萃分析顯示，他汀類藥物的強(qiáng)化治療較中等劑量治療會(huì)增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，在平均隨訪4.9年后，強(qiáng)化他汀治療后新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加了12%［3］。本研究納入了120例高血壓早期腎損害患者，觀察阿托伐他汀明顯改善腎功能同時(shí)，發(fā)現(xiàn)對照組、10 mg他汀組、20 mg他汀組GLU、HbA1c水平均較治療前無明顯變化;在治療3個(gè)月時(shí)40 mg他汀組GLU、HbA1c水平較治療前無明顯變化，治療6個(gè)月時(shí)40 mg他汀組GLU、HbA1c水平較治療前及對照組顯著升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說明阿托伐他汀升高血糖的作用可能也具有劑量依賴性，并且隨時(shí)間延長這種作用可能越明顯。

大劑量他汀為什么會(huì)引起糖尿病或使糖尿病惡化，目前機(jī)制解釋不盡相同，推測主要有:(1)抑制輔酶Q10(線粒體電子傳遞鏈中重要的電子載體)的合成，致ATP生成減少，胰島素分泌受抑制［4］。(2)減少葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)必須通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)運(yùn)功能)4的表達(dá)［5］，使糖代謝異常。(3)在他汀類藥物的作用下，大量LDL-C(低密度脂蛋白受體)進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥級聯(lián)反應(yīng)，破壞β細(xì)胞，使β細(xì)胞的葡萄糖調(diào)節(jié)功能受損［6］。(4)他汀可以通過上調(diào)NO(一氧化氮)產(chǎn)生保護(hù)內(nèi)皮作用，但細(xì)胞因子誘導(dǎo)的NO則通過鈣離子蛋白激酶(參與細(xì)胞的凋亡)的激活致β細(xì)胞凋亡［7］。

近年來，他汀廣泛應(yīng)用于臨床，尤其是強(qiáng)化他汀在心腦血管意外方面治療的益處愈加明顯，人們對于這種強(qiáng)化治療方案越來越推崇，但是，它對于血糖的影響不容忽視。通過此次研究可以得出阿托伐他汀增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)可能是具有劑量依賴性的，隨時(shí)間延長作用越強(qiáng)。但在冠心病、腦血管病、腎病等患者應(yīng)用中，益處仍大于風(fēng)險(xiǎn)。

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