重癥急性胰腺炎合并嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的藥學(xué)服務(wù)

謝永忠，趙陽昱

(安徽省黃山市人民醫(yī)院藥劑科，黃山 245000)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)屬于急性胰腺炎的特殊類型，是一種病情險(xiǎn)惡、并發(fā)癥多、病死率較高的急腹癥。SAP的診治進(jìn)入治療指南時(shí)代以來，個(gè)體化治療方案基于臨床而發(fā)展[1]，SAP非手術(shù)綜合治療中藥物的選擇與使用對(duì)治療效果起到非常重要的作用。本文報(bào)告臨床藥師參與1例SAP合并發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)(adverse drug reactions,ADRs)的藥學(xué)服務(wù)案例，探討臨床藥師在多學(xué)科協(xié)助診治SAP中的作用。

1 病史資料

病人，男，51歲，體重58 kg。因“腹痛、腹脹2 d，逐漸加重，伴惡心、嘔吐”于2013-05-09入院。病人有飲酒史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核、瘧疾、高血壓、心臟病、糖尿病、腦血管疾病、精神疾病史，否認(rèn)手術(shù)、外傷、輸血史，否認(rèn)食物、藥物過敏史，預(yù)防接種史不詳。入院查體：神志清楚，淺表淋巴結(jié)未及腫大，皮膚鞏膜黃染，心肺(-)，腹部膨隆，尚軟，全腹壓痛，中上腹為甚，無明顯反跳痛，移動(dòng)性濁音(-)，腸鳴音稍低。輔助檢查：中性粒細(xì)胞0.90， WBC 20.48×109/L,血肌酐70.8 μmol/L, 血清淀粉酶522 U/L， C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP) 45.10 mg/L，血清Ca2+1.85 mmol/L；胸腹部CT：雙下肺見條片狀模糊影，雙側(cè)胸腔見弧形液性密度影。胰腺形態(tài)增大飽滿，胰內(nèi)密度不均勻，周圍間隙模糊影。診斷印象：(1)雙下肺炎性改變，(2)雙側(cè)胸腔積液，(3)急性胰腺炎伴周圍蜂窩組織炎，(4)腹腔積液。入院診斷SAP。

2 藥物治療經(jīng)過及藥學(xué)服務(wù)

入院第1天(d 1)，診斷明確，予以禁食，胃腸減壓；給予20 kcal·kg-1·d-1腸外營(yíng)養(yǎng)支持；奧美拉唑 40 mg，ivgtt，bid，抑制胃酸分泌；奧曲肽0.6 g，qd，泵入，抑制胰腺外分泌；納洛酮4 mg，ivgtt，qd，改善微循環(huán)，減少胰腺組織的自溶性損傷；頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉 3.0 g，ivgtt，q8 h,聯(lián)合依替米星0.3 g，ivgtt，qd，抗感染治療。

入院d 5，病人生命體征平穩(wěn)，體溫正常。輔助檢驗(yàn)：總膽紅素76.6 μmol/L，直接膽紅素60.3 μmol/L，間接膽紅素16.3 μmol/L，總蛋白51.4 g/L，白蛋白30.0 g/L，K+3.94 mmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶109 U/L，血糖6.60 μmol/L；中性粒細(xì)胞 0.79；WBC 16.72×109/L；血紅蛋白123 g/L；超敏CRP(hs CRP)>5 mg/L；CRP 82.45 mg/L。直接膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高明顯；治療上考慮肝功能指標(biāo)異常，加用還原性谷胱甘肽清除氧自由基，保護(hù)肝臟。

入院d 20，輔助檢查: 總膽紅素24.3 μmol/L，直接膽紅素16.9 μmol/L，間接膽紅素7.4 μmol/L，總蛋白57.7 g/L，白蛋白32.3 g/L，K+3.90 mmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶18 U/L， Ca2+2.04 mmol/L；中性粒細(xì)胞0.56，WBC 4.28×109/L。病人維生素K1皮膚試驗(yàn)陰性，首次給予硫普羅寧0.2 g+維生素K130 mg，ivgtt，輸注約3 min后出現(xiàn)胸悶、心慌、紫紺、血壓下降等癥狀，立即予地塞米松10 mg、腎上腺素1 mg靜脈推注，多巴胺、去甲腎上腺素維持血壓，確診為藥物過敏導(dǎo)致的分布性休克,轉(zhuǎn)入ICU監(jiān)護(hù)治療。臨床藥師在接到ADR報(bào)告后，積極開展ADRs分析評(píng)價(jià)，加強(qiáng)藥物治療監(jiān)測(cè)，協(xié)助臨床治療。停用硫普羅寧、維生素K1，并建議盡可能減少其他輔助用藥，同時(shí)密切關(guān)注藥物的使用。

入院d 21，病人神志清楚，夜間多次出現(xiàn)全身大汗，呼吸困難，咳嗽，咳血性痰，雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音，動(dòng)脈血氧飽和度下降，支持過敏性休克并急性肺水腫，病情加重。急性生理和慢性健康狀況評(píng)估Ⅱ級(jí)，評(píng)分64分。

入院d 22中午，病人血壓急劇下降至69/42 mm Hg，心率下降至52次/min，大動(dòng)脈搏動(dòng)微弱，迅速轉(zhuǎn)為無脈性室速，雙眼上翻，立即予以心肺復(fù)蘇，同時(shí)給予利多卡因、電除顫等搶救治療。治療上繼續(xù)加強(qiáng)呼吸道管理、維持電解質(zhì)及酸堿平衡、使用替考拉寧聯(lián)合頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉預(yù)防感染、腸內(nèi)支持。臨床藥師建議警惕病人過敏體質(zhì)，病人目前循環(huán)血量相對(duì)不足，慎重使用血漿。外周血培養(yǎng)見G+菌，建議聯(lián)合使用替考拉寧預(yù)防感染。病人腎功能正常，替考拉寧首劑負(fù)荷量0.4 g，ivgtt，維持量0.2 g，ivgtt，qd。

入院d 28，總膽紅素84.9 μmol/L，直接膽紅素55.7 μmol/L，間接膽紅素29.2 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶21 U/L； CT顯示肝內(nèi)膽管未見明顯擴(kuò)張，膽囊增大，未見明顯陽性結(jié)石影，皮膚鞏膜可見黃染，黃疸情況加重，考慮為多方面因素，可能與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、原發(fā)胰腺炎、膽囊炎、過敏性休克、藥物使用有關(guān)，同時(shí)不能排除外科因素引起的膽道梗阻?，F(xiàn)加強(qiáng)保肝治療，生大黃鼻飼、灌腸改善胃腸功能；腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)減量，增加腸外營(yíng)養(yǎng)支持。臨床藥師認(rèn)為病人黃疸加重為多方面因素導(dǎo)致，與目前以1000 kcal/d經(jīng)鼻胃管輸注整蛋白型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)劑(商品名 能全素)密切相關(guān)，考慮因未實(shí)施鼻腸管以“曠置”胃、十二指腸和部分空腸，食物直接進(jìn)入空腸， 使胰腺“休息”， 胃腸激素分泌細(xì)胞分泌大量腸激素引起。 建議腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)減量， 以低氮、低熱量20 kcal·kg-1·d-1(糖脂比5∶5)腸外營(yíng)養(yǎng)支持，選用中長(zhǎng)鏈脂肪乳，慎重使用復(fù)方脂溶性維生素(含維生素K1)。深靜脈導(dǎo)管血培養(yǎng)提示假絲酵母菌、尿培養(yǎng)提示光滑假絲酵母菌>1×105個(gè)/ml，臨床藥師考慮氟康唑?qū)饣俳z酵母菌抗菌活性較低[2]，建議改用卡泊芬凈，預(yù)防侵襲性念珠菌感染的發(fā)生。

入院d 36，經(jīng)減量、停用整蛋白型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)劑，給予病人20 kcal·kg-1·d-1熱量腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療后，檢查： 總膽紅素40.3 μmol/L，直接膽紅素22.8 μmol/L，間接膽紅素17.5 μmol/L，黃疸較前明顯減退。經(jīng)綜合治療，病人生命體征相對(duì)穩(wěn)定，由ICU轉(zhuǎn)入普外科繼續(xù)治療，數(shù)日后出院。

3 藥學(xué)服務(wù)體會(huì)

臨床藥師根據(jù)ADRs因果關(guān)系評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為本例病人發(fā)生過敏性休克屬于硫普羅寧或維生素K1不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)結(jié)果為：可能。本例病人發(fā)生嚴(yán)重ADRs可能與下列因素有關(guān)。

3.1 配伍不合理 硫普羅寧是一種與青霉胺性質(zhì)相似的含巰基藥物，具有保護(hù)肝臟組織及細(xì)胞的作用，臨床應(yīng)用時(shí)可能出現(xiàn)過敏性休克，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡[3]。硫普羅寧藥品說明書中指出不應(yīng)與具有氧化作用的藥物合用。維生素K1為醌類結(jié)構(gòu)，具有弱氧化性，臨床醫(yī)師將硫普羅寧配伍維生素K1輸液不合理。

3.2 給藥途徑不合理 國家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，維生素K1注射液存在一定的安全隱患，臨床的一些不合理使用現(xiàn)象，如超適應(yīng)證用藥、超劑量用藥、不適宜的給藥途徑等，加大了維生素K1注射液臨床使用的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，維生素K1注射液發(fā)生嚴(yán)重ADRs的病例，用藥途徑主要為靜脈給藥，占95.3%，靜脈給藥途徑僅在皮下給藥途徑不可行且必須時(shí)才可使用[3]。本例病人使用維生素K1用藥途徑不合理。

3.3 用法用量不合理 搶救過敏性休克，腎上腺素是首選藥物，但不能應(yīng)用心肺復(fù)蘇的劑量(如1 mg，iv)來搶救過敏性休克，因?yàn)樾姆螐?fù)蘇是驟停心律，而變態(tài)反應(yīng)有灌注心律[4]。否則，劑量過大或靜脈注射速度加快時(shí)，可引起心率失常，甚至發(fā)展為心室顫動(dòng)，嚴(yán)重者可致死。該病人發(fā)生過敏性休克后，靜脈注射腎上腺素1 mg，心率達(dá)到166 次/min，引起心動(dòng)過速，用法不合理，首劑宜用0.3～0.5 mg肌內(nèi)注射。

3.4 抗生素選用不合適 治療SAP常規(guī)使用抗生素應(yīng)遵循以下原則：抗菌譜應(yīng)以抗G-菌和厭氧菌為主，能有效抑制胰腺感染的常見致病菌；脂溶性強(qiáng)，能充分穿透胰腺組織；能夠通過血胰屏障，在局部達(dá)到有效濃度[5]。依替米星為水溶性半合成氨基糖苷類抗生素，不易通過血胰屏障，不應(yīng)作為SAP抗感染治療選擇。

3.5 選擇腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)機(jī)不佳 營(yíng)養(yǎng)支持不能改變胰腺炎的病理過程，但可使病人順利地渡過漫長(zhǎng)的病程，已經(jīng)成為急性胰腺炎綜合治療的重要組成部分。積極地進(jìn)行早期腸內(nèi)支持，有利于胃腸功能和形態(tài)的恢復(fù)，對(duì)于保持腸黏膜細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的完整性，阻止腸道菌群失調(diào)，減少內(nèi)毒素產(chǎn)生，預(yù)防腸源性感染和器官功能障礙綜合征，及增加肝膽道系統(tǒng)血流量有著重要的作用。全腸外營(yíng)養(yǎng)和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)SAP病人預(yù)后影響的薈萃分析結(jié)果顯示，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可以降低病死率、減少胰腺感染及需要手術(shù)干預(yù)的幾率，同時(shí)降低多器官衰竭的發(fā)生，其營(yíng)養(yǎng)措施相關(guān)并發(fā)癥并未增加，若條件允許應(yīng)盡可能及早選擇腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持[6]。合理掌握腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的時(shí)機(jī)是SAP治療的關(guān)鍵因素之一，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)應(yīng)在血流動(dòng)力學(xué)和心肺功能穩(wěn)定的情況下才能開始，操之過急將增加機(jī)體代謝負(fù)擔(dān)，且不利于糾正內(nèi)環(huán)境紊亂。盡可能經(jīng)過空腸輸注，以避免刺激頭、胃、十二指腸3個(gè)時(shí)相的胰腺分泌，使胰腺保持靜止修復(fù)狀態(tài)。本例病人臨床表現(xiàn)說明，早期經(jīng)鼻胃管輸注腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，是導(dǎo)致病人黃疸加重的主要原因。

3.6 選擇合適的腸外營(yíng)養(yǎng)品種 重癥病人營(yíng)養(yǎng)支持早期采取“允許性低熱卡”供能策略，避免營(yíng)養(yǎng)支持相關(guān)的并發(fā)癥[7]。若以滿足細(xì)胞基礎(chǔ)代謝和減少分解代謝為主，并不強(qiáng)調(diào)正氮平衡，采用腸外營(yíng)養(yǎng)(約20 kcal·kg-1·d-1，其中糖脂比5∶5，氮為0.1 g·kg-1·d-1)補(bǔ)充方案支持治療。中鏈脂肪乳很少依賴肉毒堿而通過線粒體進(jìn)入間質(zhì)氧化，比長(zhǎng)鏈三酰甘油更迅速從血中清除及氧化供能，同時(shí)不抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)。中鏈脂肪乳脂肪顆粒酷似血液中的乳糜微粒，可不經(jīng)肝臟代謝，而由脂肪組織、骨骼、心肌等處微血管內(nèi)壁上的脂蛋白脂酶分解后，進(jìn)入組織細(xì)胞供能量代謝或儲(chǔ)存，不干擾膽紅素的代謝過程，不引起血漿膽紅素水平升高，更適用于SAP病人。

近年來，隨著對(duì)急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，相應(yīng)的治療藥物研究取得了很大的進(jìn)展。加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)作，實(shí)施個(gè)體化的綜合治療是改善急性胰腺炎尤其是SAP病人臨床預(yù)后的關(guān)鍵。臨床藥師在涉及藥物治療，積極參與給藥方案的制訂和實(shí)施過程中的藥學(xué)服務(wù)，客觀評(píng)價(jià)藥物治療的效果，監(jiān)測(cè)可能發(fā)生的ADRs等許多方面都可以發(fā)揮積極的作用，應(yīng)該成為SAP診療多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)中的組成部分，提高個(gè)體化的綜合治療效果。

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