肌層浸潤(rùn)性膀胱癌保留膀胱的治療進(jìn)展

郭長(zhǎng)剛 任明華

最常見泌尿系惡性腫瘤為膀胱癌，非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(non - muscle - invasive bladder cancer，NMIBC)約占70%，肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(muscle -invasive bladder cancer，MIBC)約占30%［1］。根治性膀胱切除術(shù)(radical cystectomy，RC)同時(shí)行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)(pelvic lymph node dissection，PLND)是MIBC 治療的金標(biāo)準(zhǔn)，是提高生存率、避免局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的有效治療措施。RC 患者術(shù)后生活質(zhì)量差，各種并發(fā)癥發(fā)生率高且手術(shù)創(chuàng)傷大，嚴(yán)格掌握MIBC 保留膀胱治療的適應(yīng)證，選擇合適的MIBC 患者保留膀胱治療的效果逐漸得到認(rèn)同。

一、MIBC 患者保留膀胱治療的適應(yīng)證

目前，根治性膀胱切除仍是浸潤(rùn)性膀胱癌患者治療的金標(biāo)準(zhǔn)。合適的MIBC 患者保留膀胱治療的適應(yīng)證是腫瘤單發(fā)且腫瘤體積較小(≤2cm)、較早腫瘤分期(T2～T3期)、腎及膀胱功能良好、TUR-Bt 手術(shù)治療后切除較徹底、無腎積水、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、除外Tis 和淺表腫瘤病史，根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)，只有6% ～19%MIBC 患者適合這種治療方法，所以仔細(xì)選擇合適的患者非常重要［2］。

二、單模式治療方法

1.最大化經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(trans urethral resection of bladder tumor，TUR - Bt):單一最大化TUR-Bt 包括切除全部所見腫瘤及全層膀胱壁和切除膀胱周圍結(jié)締組織或脂肪組織，存在膀胱穿孔同時(shí)也存在膀胱外種植腫瘤和出血的風(fēng)險(xiǎn)。多數(shù)研究者認(rèn)為，MIBC 患者行最大化TUR-Bt 單一治療后腫瘤控制不佳，即使再次手術(shù)后病理陰性，隱匿侵襲的可能持續(xù)存在。到目前為止，最大化經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除的臨床應(yīng)用并不廣泛，仍具有較大的爭(zhēng)議性，較多臨床試驗(yàn)表明最大化經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除治療MIBC的復(fù)發(fā)率較高，同時(shí)還有一定的限制性［3］。因此，單一TUR-Bt 治療僅適用于不愿意接受或不適合侵襲性治療方案的患者。再次TUR 切除后病理陰性或原切除部位活檢陰性的患者更加適合這種方法治療，但MIBC 患者接受最大化TUR -Bt 單一治療是否安全一直存在爭(zhēng)議。

2.膀胱部分切除術(shù)(partial cystectomy，PC):PC使患者保留膀胱及性功能同時(shí)還可以完全切除膀胱腫瘤及腫瘤邊緣。進(jìn)行PC 手術(shù)時(shí)能夠進(jìn)行PLND 手術(shù)，PC 手術(shù)能夠保證膀胱全層切除，無腫瘤殘余。MIBC 患者PC 治療的最佳適應(yīng)證是孤立的原發(fā)腫瘤、能夠切除腫瘤邊緣2cm 及不需進(jìn)行輸尿管再植術(shù)。田軍等［4］報(bào)道105 名MIBC 患者以PC 治療為主，5 年總體生存率為53.5%，選擇理想的MIBC 患者以PC 治療為主的療效較為滿意。Koga 等［5］報(bào)道83 名腫瘤體積小、邊界清楚且未累及膀胱頸或膀胱三角區(qū)的MIBC 患者可接受PC 手術(shù)治療，手術(shù)治療前接受順鉑為基礎(chǔ)的化療和放射總劑量達(dá)40Gy 放療聯(lián)合治療，65 名患者最終接受PC 和PLND 手術(shù)治療且保留膀胱。單因素和多因素分析結(jié)果顯示腫瘤的位置無法預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)及進(jìn)展［6］。近年來，在單一PC治療MIBC 報(bào)道中，治療效果得到很大改善。

3.放療(radiotherapy，RT):接受單一RT 治療的患者與接受手術(shù)患者相比，具有不良預(yù)后特點(diǎn)、較多并發(fā)癥。單一RT 治療的局部腫瘤控制率低于保留膀胱聯(lián)合療法。研究顯示放射總劑量由60Gy 增加到70Gy 時(shí)，5 年局部控制率從40%上升到60%，放射總劑量每增加10Gy 時(shí)，局部控制率增加1.5 倍，應(yīng)用較高的放療劑量可改善腫瘤局部控制率［7］。近年來，近距離放射療法在MIBC 患者中被應(yīng)用。放療是不愿意和不能進(jìn)行手術(shù)的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者最佳選擇之一，但單純放療患者的總體生存時(shí)間比根治性膀胱切除患者的時(shí)間短［8］。James 等［9］證實(shí)單一RT 治療有一定的療效潛能，2 年的局部無病生存率和5 年總體生存率分別為54%、35%。

4.化療:早期研究表明在MIBC 患者保留膀胱的情況下，普遍認(rèn)為單一化療方案較放化療方案效果差，但單一化療治療時(shí)有一定效果。MIBC 患者行RC 治療后，化療的主要作用是作為新輔助和輔助治療手段，數(shù)據(jù)證實(shí)MIBC 較有效的治療方案是RC 手術(shù)治療聯(lián)合新輔助或輔助化療［10］。CMV 方案(順鉑、甲氨蝶呤和長(zhǎng)春新堿)和MVAC 方案(甲氨蝶呤+長(zhǎng)春花堿+阿霉素+順鉑)的新輔助化療能改善浸潤(rùn)性膀胱癌的預(yù)后［11］。值得注意的是，所有以順鉑為基礎(chǔ)新輔助化療方案應(yīng)用時(shí)需要具有良好的腎功能，通常腎小球?yàn)V過率不低于60ml/min［12］。在保留膀胱領(lǐng)域，分子靶向療法作為手術(shù)或RT 輔助治療手段的研究較少。

三、多模式治療方法

一半肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者在手術(shù)前已經(jīng)存在潛在轉(zhuǎn)移灶，所以單獨(dú)手術(shù)或放療往往失敗于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而化療難以達(dá)到局部的徹底控制。手術(shù)、化療和放療結(jié)合在一起的多模式治療可提高治療的有效率和生存率。MIBC 患者保留膀胱多模式治療包括最大化TUR-Bt 或PC、放療、化療聯(lián)合治療，即保留膀胱三聯(lián)治療。適合保留膀胱MIBC 的三聯(lián)治療與RC和PLND 治療的癌癥控制結(jié)果類似［2］。

1.非連續(xù)保留膀胱三聯(lián)治療:非連續(xù)保留膀胱三聯(lián)治療包括最大化TUR -Rt、誘導(dǎo)放化療，放療的放射總劑量達(dá)到40Gy 時(shí)進(jìn)行膀胱鏡活檢評(píng)估，活檢陰性則繼續(xù)進(jìn)行放化療治療，放射總劑量達(dá)到64Gy，如活檢陽(yáng)性則行RC 治療。腫瘤治療學(xué)組(RTOG)對(duì)MIBC 患者保留膀胱三聯(lián)治療進(jìn)行了放化療的Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗(yàn)和CMV 方案新輔助化療的Ⅲ期試驗(yàn)，415 名MIBC 患者5 年總體生存率約為50%，75%的患者實(shí)現(xiàn)治愈且膀胱功能良好［13］。

RTOG 0233 研究表明，93 名cT2～cT4，N0期疾病患者接受最大化TUR -Bt 治療后，患者被隨機(jī)進(jìn)行順鉑/紫杉醇或順鉑/FU(氟尿嘧啶)誘導(dǎo)治療，兩組都合并誘導(dǎo)放療總劑量達(dá)40.3Gy，再鞏固24Gy，共計(jì)64. 3Gy，隨后輔助吉西他濱/紫杉醇/順鉑化療［14］。誘導(dǎo)治療后膀胱鏡活檢進(jìn)行評(píng)估，如果病理是T1期或分期更高，行RC 和輔助化療，鏡檢陰性則繼續(xù)放化療。中位隨訪時(shí)間3 年，順鉑/紫杉醇和順鉑/FU 兩組患者完全緩解率分別為72%和62%，4年保留膀胱生存率分別為73%和69%，放療毒性發(fā)生率分別為9%和4%。相關(guān)研究表明，在長(zhǎng)期隨訪348 例MIBC 患者行非連續(xù)保留膀胱三聯(lián)治療，5 年、10 年和15 年總體生存率分別為52%、35%和22%，T2期患者分別為61%、43%和28%，T3/T4期患者分別為41%、27%和16%，5 年、10 年和15 年DSS 分別為64%、59%和57%［15］。

2.連續(xù)保留膀胱三聯(lián)治療:連續(xù)保留膀胱三聯(lián)治療包括最大化TUR - Bt，隨后進(jìn)行連續(xù)的放化療治療。治療結(jié)束后膀胱鏡活檢評(píng)估被推遲6 個(gè)月，為化療充分反應(yīng)提供時(shí)間［9，15，16］。德國(guó)Erlangen 大學(xué)在長(zhǎng)期隨訪的331 名MIBC 患者中，5 年、10 年和15 年總體生存率分別為54%、36%和24%(包括高級(jí)別T1期患者)，T2/T3期患者5 年、10 年和15 年總體生存率分別為45%、26%和16%，然而T4期患者總體生存率分別為15%、7%和0%。雖然化療方案很多，但幾乎所有患者均接受鉑類為基礎(chǔ)的化療，5 年保留膀胱總體生存率為40% ～54%［16］。

多項(xiàng)前瞻性研究表明保留膀胱聯(lián)合治療5 年總體生存率為45% ～60%，75%患者保留膀胱，與文獻(xiàn)報(bào)道的RC 遠(yuǎn)期預(yù)后結(jié)果相似［17］。MIBC 患者保留膀胱三聯(lián)治療時(shí)，TUR 手術(shù)程度與結(jié)果密切相關(guān)。Efstathiou 等［15］報(bào)道，徹底TUR-Bt 手術(shù)治療的患者5 年、10 年總體生存率為57%和39%，而不徹底TUR-Bt 手術(shù)治療的患者5 年、10 年總體生存率為43%和29%，此外，徹底與不徹底TUR-Bt 手術(shù)治療的患者進(jìn)行RC 的發(fā)生率分別為22%和42%。

綜上所述，適當(dāng)選擇MIBC 患者保留膀胱是可行的，與所有其他保留膀胱治療方法相比，保留膀胱三聯(lián)治療需要密切的膀胱鏡復(fù)查，需要嚴(yán)格的終生隨訪。

四、保留膀胱治療方案的優(yōu)缺點(diǎn)

保留膀胱治療的患者，膀胱功能保留和性生活滿意程度明顯提高，日常生活質(zhì)量的提高。MIBC 患者保留膀胱治療同樣存在較多并發(fā)癥，短期和長(zhǎng)期并發(fā)癥包括腹瀉、血小板減少癥、胃腸道癥狀、膀胱癌復(fù)發(fā)以及其他血液方面等并發(fā)癥。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，James 等［9］報(bào)道了泌尿系生殖系統(tǒng)和消化系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率分別為21.3%和9.6%，隨訪時(shí)間越長(zhǎng)并發(fā)癥發(fā)生率越高。最近一項(xiàng)Meta 分析報(bào)道以順鉑為基礎(chǔ)化療的患者動(dòng)脈血栓栓塞的發(fā)生率略有上升［18］。

保留膀胱三聯(lián)治療存在治療失敗和后續(xù)需行RC治療的風(fēng)險(xiǎn)。Efstathiou 等［15］發(fā)現(xiàn)保留膀胱三聯(lián)治療后需行RC 治療的發(fā)生率為29%，不完全緩解率為17%，復(fù)發(fā)率為12%。上述研究表明，保留膀胱三聯(lián)治療需行RC 治療與起初行RC 治療相比，結(jié)果并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。保留膀胱三聯(lián)治療時(shí)盆腔不同時(shí)間間隔照射出現(xiàn)的并發(fā)癥包括出血性膀胱炎、尿道狹窄癥、放射性腸炎和膀胱功能紊亂等，上述并發(fā)癥不會(huì)在RC 治療后出現(xiàn)。

五、監(jiān)測(cè)和隨訪

接受任何形式保留膀胱治療的患者持續(xù)存在或反復(fù)復(fù)發(fā)肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)，需行RC 手術(shù)治療，對(duì)于NMIBC 患者反復(fù)復(fù)發(fā)是否行RC 手術(shù)治療尚不明確。長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)方法包括膀胱鏡檢查、影像學(xué)檢查、尿液細(xì)胞學(xué)檢查和膀胱雙合診檢查。患者在術(shù)后3 個(gè)月和6 個(gè)月時(shí)必須行膀胱鏡檢查，在兩年內(nèi)每3 個(gè)月檢查1 次膀胱鏡，以后每6 個(gè)月檢查1 次膀胱鏡，對(duì)保留膀胱的MIBC 患者必須嚴(yán)格進(jìn)行隨訪。

六、展 望

如上所示，MIBC 患者有多種保留膀胱治療方案，保留膀胱三聯(lián)治療方案最受歡迎。目前，根治性膀胱切除仍是治療浸潤(rùn)性膀胱癌的首選治療方法，但近年來保留膀胱三聯(lián)治療有了較大的發(fā)展，治療效果滿意，不會(huì)降低患者的生存率，腫瘤單發(fā)且腫瘤體積較小(≤2cm)、較早腫瘤分期(T2～T3期)、腎及膀胱功能良好、TUR-Bt 手術(shù)治療后切除較徹底、無腎積水、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、除外Tis 和淺表腫瘤病史的患者，在身體條件不能耐受RC 或不愿意接受RC 時(shí)可以考慮行保留膀胱三聯(lián)治療。MIBC 患者保留膀胱三聯(lián)治療需要更多科室的密切合作，使治療效果進(jìn)一步提高。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的深入研究，保留膀胱三聯(lián)治療必將造福于廣大肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者。

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