血紅素加氧酶1在阿爾茨海默病中的神經(jīng)保護(hù)作用研究進(jìn)展

王玉敏(綜述)，王洪權(quán)(審校)

(赤峰學(xué)院醫(yī)學(xué)院 赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院 1腫瘤內(nèi)科， 2神經(jīng)內(nèi)五科，內(nèi)蒙古 赤峰 024005)

氧化應(yīng)激損傷在阿爾茨海默病(alzheimer′s disease,AD)的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展中發(fā)揮著重要的作用。AD發(fā)病機(jī)制的“Aβ學(xué)說(shuō)”認(rèn)為AD患者腦中存在廣泛的氧化應(yīng)激損傷，β淀粉狀蛋白(Aβ)在特定腦區(qū)的聚集，介導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷在AD的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮主要的作用。Aβ可以在體內(nèi)和體外誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激可以增加Aβ的產(chǎn)生和聚集。最近研究顯示，氧化應(yīng)激促進(jìn)Aβ的產(chǎn)生和聚集，反過(guò)來(lái)Aβ又誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，進(jìn)而增加Aβ的產(chǎn)生，如此在氧化應(yīng)激與Aβ之間形成惡性循環(huán)，促進(jìn)AD的發(fā)生[1]。鑒于氧化應(yīng)激在AD中的重要作用，針對(duì)抗氧化應(yīng)激的治療策略對(duì)AD的發(fā)生和發(fā)展是有效的治療途徑。

1 腦內(nèi)的氧化還原反應(yīng)穩(wěn)態(tài)

在生理?xiàng)l件下，細(xì)胞通過(guò)活性氧類(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生和清除來(lái)維持氧化還原穩(wěn)態(tài)。內(nèi)源性和外源性途徑參與細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生。細(xì)胞進(jìn)化出酶性和非酶性抗氧化系統(tǒng)來(lái)清除ROS，進(jìn)而維持氧化還原穩(wěn)態(tài)。包括神經(jīng)細(xì)胞在內(nèi)的需氧細(xì)胞發(fā)展出了一套抗氧化酶系統(tǒng)，以保持ROS的產(chǎn)生和破壞之間的平衡。在這些酶中，血紅素加氧酶(Heme Oxygenase-1,HO-1)是細(xì)胞抗氧化和細(xì)胞保護(hù)防御體系的一個(gè)重要組成部分。

2 HO-1的概述

2.1HO-1的生物化學(xué)特性 HO-1為最著名的抗氧化酶，Tenhunen等[2]首先確定其是一個(gè)參與肝細(xì)胞微粒體血紅素降解的獨(dú)特酶。HO-1是參與游離血紅素降解的限速酶，催化血紅素產(chǎn)生一氧化碳、膽綠素(快速地轉(zhuǎn)化為膽紅素)和游離鐵。HO-1是一個(gè)重要的對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)的細(xì)胞保護(hù)酶，進(jìn)而使HO-1更多參與對(duì)抗氧化應(yīng)激損傷。

HO-1的相對(duì)分子質(zhì)量為32×103，在正常組織其表達(dá)水平較低，但在肝和腎較高水平表達(dá)，參與老化的或被破壞的紅細(xì)胞的處理，并抑制卟啉引起的氧化損傷[2]。在腦內(nèi)，應(yīng)激早期HO-1表達(dá)會(huì)發(fā)生改變，原本低水平表達(dá)的HO-1可以被許多引起氧化應(yīng)激的刺激誘導(dǎo)表達(dá)增加，這些刺激包括其底物血紅素、重金屬、細(xì)胞因子、紫外線、脂多糖、過(guò)氧化氫、生長(zhǎng)因子、一氧化氮和一氧化碳[3]。事實(shí)上，HO-1最初是作為熱激蛋白32被發(fā)現(xiàn)的，因?yàn)樵趹?yīng)激條件下熱休克因子可以通過(guò)激活HO-1啟動(dòng)子區(qū)域的熱休克元件[4]。腦內(nèi)HO-1的表達(dá)存在細(xì)胞類型依賴性，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞比神經(jīng)元更早誘導(dǎo)表達(dá)HO-1[5]。

2.2HO-1在腦內(nèi)的表達(dá)分布 HO-1在哺乳動(dòng)物腦內(nèi)的表達(dá)存在分布特異性。在正常未受應(yīng)激的腦內(nèi)，HO-1的表達(dá)量比較低，主要散在分布表達(dá)于神經(jīng)膠質(zhì)和稀疏分布于小腦浦肯野細(xì)胞、丘腦、下丘腦、腦干、海馬齒狀回和大腦皮質(zhì)的神經(jīng)元內(nèi)[6]。相反，其同系物HO-2 mRNA和蛋白廣泛分布于哺乳動(dòng)物的腦內(nèi)和脊髓內(nèi)，并呈強(qiáng)陽(yáng)性分布，而且在海馬錐體細(xì)胞和齒狀回、嗅上皮嗅球小腦顆粒細(xì)胞和浦肯野細(xì)胞層內(nèi)高密度分布。

2.3HO-1的神經(jīng)保護(hù)作用 大量證據(jù)表明，在體內(nèi)和體外HO-1具有神經(jīng)保護(hù)作用。各種毒性刺激后，誘導(dǎo)腦內(nèi)神經(jīng)元和非神經(jīng)元HO-1的表達(dá)，星形膠質(zhì)細(xì)胞較神經(jīng)元表達(dá)HO-1量大。來(lái)源于過(guò)表達(dá)HO-1轉(zhuǎn)基因鼠的小腦的顆粒細(xì)胞對(duì)谷氨酸和過(guò)氧化氫介導(dǎo)的氧化損傷相對(duì)不敏感[7]。轉(zhuǎn)染HO-1 cDNA后，過(guò)氧化氫介導(dǎo)的成神經(jīng)瘤細(xì)胞與對(duì)照細(xì)胞相比，前者細(xì)胞的氧化損傷程度較低[8]。最近研究表明，HO-1過(guò)表達(dá)可以升高腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子和神經(jīng)膠質(zhì)源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子的表達(dá)，進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)元對(duì)抗1-甲基-4-苯基吡啶誘導(dǎo)的毒性損傷[9]。HO-1基因剔除鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)血紅素的毒性反應(yīng)增強(qiáng)[10]。在HO-1過(guò)表達(dá)的鼠腦缺血損傷后，脂質(zhì)過(guò)氧化終產(chǎn)物的組織染色水平降低、Bcl-2的表達(dá)水平上升以及梗死灶較小[11]。HO-1在腦外傷、興奮性損傷和脊髓損傷中也具有保護(hù)作用。

3 HO-1在AD中的作用

生理?xiàng)l件下，在腦內(nèi)大多神經(jīng)元HO-1表達(dá)水平較低，并分布于一小部分的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞[12]。正常腦內(nèi)低水平表達(dá)的HO-1在病理?xiàng)l件下(包括AD)表達(dá)顯著升高[13]。HO-1表達(dá)的升高，提示受累處遭受氧化損傷、細(xì)胞正在試圖保持氧化還原穩(wěn)態(tài)。

AD的主要病理解剖學(xué)的改變?yōu)椋豪w維狀A(yù)β在細(xì)胞外沉積形成的老年斑和有tau蛋白過(guò)度磷酸化在細(xì)胞內(nèi)形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，兩個(gè)病理改變?cè)诨浊澳X、海馬和皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)最為明顯，最終導(dǎo)致進(jìn)行性神經(jīng)元變性和神經(jīng)膠質(zhì)瘤病。ROS參與Aβ級(jí)聯(lián)、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元死亡。Aβ沉積可以促進(jìn)氧化損傷，氧化損傷又會(huì)導(dǎo)致一個(gè)神經(jīng)元損傷和神經(jīng)炎癥?？寡趸委熢贏D中具有神經(jīng)保護(hù)作用，然而，具有抗氧化作用的維生素在臨床上的應(yīng)用效果并不令人滿意，表明需要更加有效地抗氧化治療方法，即需要激活內(nèi)源性神經(jīng)元的抗氧化系統(tǒng)，如通過(guò)上調(diào)HO-1的表達(dá)。

HO-1參與細(xì)胞抗氧化損傷進(jìn)程，成為神經(jīng)保護(hù)的新靶標(biāo)。HO-1在以腦氧化損傷和Aβ相關(guān)病理改變?yōu)樘卣鞯腁D中發(fā)揮保護(hù)作用。研究顯示，HO-1 mRNA水平在AD新皮質(zhì)和腦血管升高HO-1與tau蛋白形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)相關(guān)[14]。Aβ前體蛋白過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)基因鼠中可以再現(xiàn)HO-1在tau組成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)周圍聚集，更加進(jìn)一步證明了HO-1在臨床和實(shí)驗(yàn)性AD中的作用[15]。Tau蛋白在體內(nèi)或體外經(jīng)泛素蛋白酶體系統(tǒng)降解，神經(jīng)原纖維纏結(jié)中存在泛素化的tau蛋白。在AD中，腦內(nèi)的蛋白酶體活性降低，在培養(yǎng)的細(xì)胞內(nèi)Aβ抑制體外經(jīng)泛素蛋白酶體系統(tǒng)[16]。瞬時(shí)轉(zhuǎn)染HO-1可以促進(jìn)tau蛋白經(jīng)蛋白體降解，這一過(guò)程可以被HO-1抑制劑中卟啉或蛋白酶體抑制劑乳胞素所抑制。AD腦內(nèi)HO-1表達(dá)上調(diào)，或許是來(lái)刺激失活的體外經(jīng)泛素蛋白酶體系統(tǒng)，進(jìn)而試圖限制毒性的tau聚集體的聚集[14,18-19]。Takeda等[13]研究報(bào)道，HO-1可能通過(guò)多種機(jī)制來(lái)維持tau的水平，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)染人HO-1 cDNA，可以抑制tau的轉(zhuǎn)錄。糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)是一個(gè)與AD病理密切相關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶[19]。GSK-3β參與tau蛋白的異常磷酸化，導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成[20-21]。研究顯示，GSK-3β過(guò)表達(dá)可以通過(guò)抑制Nrf2，下調(diào)包括HO-1在內(nèi)的二項(xiàng)酶蛋白[22-24]。因此，GSK-3β不但在tau磷酸化和Aβ前體蛋白表達(dá)必不可少，也對(duì)下調(diào)Nrf2/HO-1軸進(jìn)而增加氧化應(yīng)激損傷起重要作用。也有研究發(fā)現(xiàn)，升高的HO-1亦與老年斑共存，而HO-1似乎更在海馬中與老年斑相關(guān)的星形神經(jīng)膠質(zhì)中過(guò)表達(dá)[25]。Aβ前體蛋白過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)基因鼠中HO-1在Aβ沉積物中的表達(dá)升高，這與AD患者腦內(nèi)老年斑內(nèi)的表達(dá)相似[15]。另有研究結(jié)果顯示，Aβ可以劑量依賴性誘導(dǎo)HO-1的表達(dá)，提示HO-1的誘導(dǎo)表達(dá)增加可能是機(jī)體試圖來(lái)緩解和抑制Aβ沉積誘導(dǎo)的氧化損傷[26]。

研究表明，AD患者存在大腦鐵異常動(dòng)員和線粒體的氧化損傷[27]。Schipper等[14]研究顯示，Aβ處理大鼠星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，可以誘導(dǎo)HO-1表達(dá)，這種表達(dá)是非鐵傳遞蛋白來(lái)源的鐵在線粒體螯合的原因。表明能量處理障礙可以促進(jìn)神經(jīng)元損傷，損害諸如興奮性神經(jīng)遞質(zhì)(谷氨酸)從突觸間隙的吸收的腺苷三磷酸依賴的進(jìn)程[28]。最近的研究也表明，AD存血紅素代謝的異常和改變[41]。

Aβ可以劑量依賴性誘導(dǎo)HO-1的表達(dá)[26]，暗示HO-1的誘導(dǎo)表達(dá)可能是機(jī)體試圖來(lái)緩解和抑制Aβ沉積誘導(dǎo)的氧化損傷[15]。通過(guò)叔丁基對(duì)苯二酚藥理學(xué)處理或用腺病毒/慢病毒轉(zhuǎn)染Nrf2基因可以增強(qiáng)Nrf2/HO-1的活性，進(jìn)而可以抑制Aβ介導(dǎo)的神經(jīng)毒性損傷，提高AD模型小鼠的空間學(xué)習(xí)能力[29-30]。膽堿能激動(dòng)劑可以促進(jìn)HO-1表達(dá)上調(diào)。毒蕈堿M1受體通過(guò)蛋白激酶C和抑制GSK-3β來(lái)激活Nrf2[31]。地棘蛙素激活煙堿性受體，從而誘導(dǎo)HO-1表達(dá)，進(jìn)而保護(hù)嗜鉻細(xì)胞對(duì)抗氧化應(yīng)激損傷[32]。這些研究表明，細(xì)胞抗氧化能力的增強(qiáng)參與膽堿擬似物對(duì)AD的治療機(jī)制。

最近一些研究表明，通過(guò)藥理學(xué)上調(diào)HO-1的表達(dá)在AD中具有神經(jīng)保護(hù)作用，如加蘭他敏(Galantamine)和一氧化碳即可通過(guò)上調(diào)HO-1的表達(dá)來(lái)保護(hù)微血管內(nèi)皮細(xì)胞，因此乙酰膽堿酯酶抑制劑還具有另外的抗氧化價(jià)值[33]。Kavalactones通過(guò)Nrf2/HO-1軸來(lái)保護(hù)神經(jīng)元對(duì)抗Aβ介導(dǎo)的神經(jīng)毒性損傷[34]。HO-1在AD中保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷中發(fā)揮重要作用。前期研究表明，通過(guò)藥理學(xué)途徑上調(diào)HO-1的表達(dá)可以抑制Aβ 誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性損傷，這為HO-1參與抑制Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性損傷提供了直接的研究證據(jù)[35-37]。同時(shí)近期其他研究也證實(shí)了HO-1在AD中具有神經(jīng)保護(hù)作用[34,38-40]。鑒于在AD中通過(guò)藥理學(xué)途徑上調(diào)HO-1表達(dá)可以抑制Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性損傷，具有神經(jīng)保護(hù)作用，因此篩選具有調(diào)節(jié)HO-1的天然化合物有可能成為治療AD潛在的新靶點(diǎn)。同時(shí)為探討一些天然化合物新的保護(hù)作用機(jī)制開(kāi)辟了新的研究方向。

4 小 結(jié)

HO-1發(fā)現(xiàn)的歷史始于半個(gè)世紀(jì)以前，HO-1的保護(hù)作用歷史研究也近20年，但其在AD中的作用未引起足夠的重視，近年來(lái)研究者才關(guān)注HO-1在AD中的神經(jīng)保護(hù)作用，鑒于HO-1在AD中保護(hù)作用，那么通過(guò)藥理學(xué)途徑調(diào)節(jié)Nrf2/ARE/HO-1通路具有神經(jīng)保護(hù)作用，可以抑制Aβ和氧化應(yīng)激 誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性損傷，因此調(diào)節(jié)Nrf2/ARE/HO-1通路有可能成為治療AD潛在的新靶點(diǎn)。然而，HO-1在AD中的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制還有待于深入研究，與此同時(shí)，篩選出能夠激活Nrf2、進(jìn)而誘導(dǎo)HO-1表達(dá)的天然化合物具有應(yīng)用前景，值得進(jìn)一步研究。

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