抗功能性消化不良的治療靶點(diǎn)

石起璘,馬曉慧,顏璐璐(綜述),孫鶴※(審校)

(1.天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，天津 300072； 2.天津天士力集團(tuán)研究院藥理與毒理研究所，天津 300410)

功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)，指一類病因未明、無(wú)器質(zhì)性或全身性疾病的慢性持續(xù)性或反復(fù)發(fā)作的上腹部癥候群,常伴有上腹部隱痛、不適、飽脹、噯氣、食欲不振和惡心等消化道癥狀。羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)將FD分為餐后不適綜合征和上腹疼痛綜合征[1]。FD是一類嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的身心疾病,人群發(fā)病率為19%～41%，平均32%；國(guó)內(nèi)為18%～45%，占消化門診的20%～40%[2]。近年來(lái)對(duì)FD的研究綜述主要集中在臨床預(yù)防、診斷和治療方面，尚未見(jiàn)文獻(xiàn)系統(tǒng)報(bào)道抗FD的作用靶點(diǎn)。根據(jù)目前已報(bào)道的研究熱點(diǎn)，對(duì)涉及到的抗FD的治療靶點(diǎn)進(jìn)行分析總結(jié)，為新藥研究提供理論指導(dǎo)。

1 胃腸運(yùn)動(dòng)障礙

胃腸運(yùn)動(dòng)障礙是FD的主要發(fā)病機(jī)制，30%～80%的FD患者胃排空延緩[4]。胃腸道的多元細(xì)胞和神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素、單胺類物質(zhì)及生長(zhǎng)因子等多種調(diào)節(jié)分子決定了其受體的多樣化?？崭购筒秃笪改c運(yùn)動(dòng)模式的多樣性及神經(jīng)與肽類調(diào)控的復(fù)雜性要通過(guò)神經(jīng)元和神經(jīng)纖維及平滑肌細(xì)胞上的受體才能產(chǎn)生效應(yīng)[5]。

1.15-羥色胺受體 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與多種行為，人體內(nèi)95%的5-HT在胃腸道的腸嗜鉻細(xì)胞及腸神經(jīng)元中合成[6]。5-HT所呈現(xiàn)的生物效應(yīng)均需通過(guò)與效應(yīng)組織或細(xì)胞上的不同受體結(jié)合而啟動(dòng),其生理功能多樣化與其受體存在多型性有關(guān)。5-HT受體家族龐大，目前已發(fā)現(xiàn)至少存在7種亞型，15種亞亞型。其中與胃腸疾病密切相關(guān)的有5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4及5-HT7，也是近幾年來(lái)關(guān)于FD研究最為廣泛的一類靶點(diǎn)。

1.1.15-HT1p受體 近年來(lái)研究表明，5-HT1p(p指該受體的一類亞型)受體廣泛存在于食管-胃-腸黏膜下、平滑肌細(xì)胞及肌間神經(jīng)叢的神經(jīng)元和神經(jīng)纖維。其激動(dòng)劑的作用機(jī)制可能為增加下食管括約肌的壓力或者參與通過(guò)NO途徑引起近端胃的舒張[5]。Tack等[3]報(bào)道舒馬曲坦具有很好的抗FD療效，靜脈注射后可明顯消除FD患者早飽感癥狀，作用機(jī)制為選擇性激動(dòng)中樞和周圍5-HT1p受體，恢復(fù)神經(jīng)調(diào)節(jié)反射,增加適應(yīng)性松弛。但Houghton等[7]報(bào)道舒馬曲坦同時(shí)延緩胃腸固液體物質(zhì)的排空，這一點(diǎn)從理論上反而誘發(fā)FD，故其作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

1.1.25-HT2B受體 5-HT2B(B指該受體的一類亞型)受體是一種G蛋白偶聯(lián)受體，主要分布在結(jié)腸縱、環(huán)形平滑肌和肌間神經(jīng)叢。已有研究證實(shí)，5-HT與5-HT2B受體結(jié)合能夠收縮人類結(jié)腸組織的平滑肌,其受體拮抗劑能降低大鼠的內(nèi)臟高敏感性[8-9]。

1.1.35-HT3/4受體 5-HT3/4受體在胃腸道分布最為廣泛，研究也最為廣泛深入。胃腸神經(jīng)元、胃腸平滑肌細(xì)胞、胃腸上皮細(xì)胞中均有分布[10]。5-HT3受體激活后可介導(dǎo)胃腸反射，在調(diào)節(jié)胃腸感覺(jué)和分泌中起著極其重要的作用；而5-HT4受體激活后可引起結(jié)腸近端收縮和遠(yuǎn)端松弛從而介導(dǎo)蠕動(dòng)反射，同時(shí)還可以通過(guò)激活腸神經(jīng)元釋放乙酰膽堿等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)作用于胃腸道平滑肌[11]，從而促進(jìn)胃排空。

1.1.45-HT7受體 最新發(fā)現(xiàn)的5-HT7受體，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及消化道。從離體水平上，Martínez等[12]認(rèn)為5-HT7受體可調(diào)節(jié)人結(jié)腸和豚鼠回腸平滑肌松弛；Tulahar等[13]報(bào)道其具有抑制腸蠕動(dòng)功能。近年來(lái)對(duì)整體器官水平研究表明黏膜受刺激后腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT，通過(guò)5-HT7受體激活抗透明質(zhì)酸酶神經(jīng)元，依次激活下行(包括5-羥色胺能神經(jīng)元)，導(dǎo)致平滑肌松弛，并且5-HT7受體可偶聯(lián)腺苷酸環(huán)化酶，調(diào)節(jié)單磷酸腺苷的合成而直接導(dǎo)致平滑肌松弛[14]。

1.2多巴胺受體 近年來(lái)多巴胺及多巴胺受體系統(tǒng)已成為研究熱點(diǎn)。多巴胺通過(guò)其相應(yīng)的膜受體發(fā)揮作用,多巴胺受體為七個(gè)跨膜區(qū)域(72GM)組成的G蛋白偶聯(lián)受體家族?，F(xiàn)今發(fā)現(xiàn)的多巴胺受體有五種：D1、D2、D3、D4、D5，其中D1、D5為D1樣受體，激活后升高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平；D2、D3、D4為D2樣受體，激活后降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平。有研究表明，多巴胺能夠作用于整個(gè)胃腸道，對(duì)不同部位發(fā)揮不同的調(diào)節(jié)作用。但主要作用為松弛胃部平滑肌，加強(qiáng)胃容受性舒張,減低胃內(nèi)壓，此外抑制胃體及胃竇的推進(jìn)運(yùn)動(dòng),使幽門收縮,延遲胃排空[15]。多潘立酮即為選擇性阻斷多巴胺2受體，作為一種促動(dòng)力劑，在抗FD方面已取得較好的臨床療效。

2 腦腸肽等胃腸激素與NO異常

2.1腦腸肽對(duì)胃腸道的作用 腦腸肽是指在胃腸和神經(jīng)系統(tǒng)雙重分布的一些激素，如膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)、胃泌素、胃動(dòng)素、高糖素、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related protein，CGRP)、神經(jīng)肽Y、神經(jīng)調(diào)素K、神經(jīng)降壓素、阿片肽、促胰液素、生長(zhǎng)抑素、K物質(zhì)、P物質(zhì)和血管活性肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)等。這些物質(zhì)的靶位點(diǎn)是胃腸平滑肌細(xì)胞表面的特異性受體，屬于G蛋白偶聯(lián)家族，具有高特異地識(shí)別和結(jié)合低濃度肽的特點(diǎn),且通過(guò)不同信號(hào)途徑發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。下面對(duì)目前研究較為深入的一些受體進(jìn)行歸納。

2.1.1CCK受體 CCK受體分布以胰腺和膽囊為主，分為兩型：CCK-AR(CCK-1R)和CCK-BR(CCK-2R)，腸道中和神經(jīng)中的CCK通過(guò)不同的途徑均能對(duì)人的攝食行為和胰腺活動(dòng)進(jìn)行調(diào)控[16]。

2.1.2胃動(dòng)素受體 胃動(dòng)素是一種由22個(gè)氨基酸組成的腦腸肽，因能通過(guò)體液刺激胃運(yùn)動(dòng),被命名為胃動(dòng)素，目前已經(jīng)證實(shí)胃動(dòng)素受體是一種G蛋白偶聯(lián)受體，是具有龐大復(fù)雜體系的受體家族，且與胃腸動(dòng)力密切相關(guān)，Yogo等[17]發(fā)現(xiàn)，使用促胃動(dòng)素藥物增加血漿胃動(dòng)素濃度能改善FD。而另有研究證實(shí)，5-HT在發(fā)揮促進(jìn)胃排空功能的同時(shí)，血漿胃動(dòng)素水平也在增加[18]。這表明胃動(dòng)素在發(fā)揮抗FD的作用方面可能比5-HT更為直接。此外，大環(huán)內(nèi)酯類藥物代表紅霉素，也是通過(guò)激動(dòng)胃動(dòng)素受體用于臨床胃腸道疾病的治療，但由于其抗菌活性，僅在其他藥物不能耐受或無(wú)效時(shí)使用[19]。近年來(lái)胃動(dòng)素相關(guān)肽又成為新的研究熱點(diǎn)[20]，是一種表現(xiàn)出與胃動(dòng)素相同生物活性但藥效團(tuán)完全不同的內(nèi)源性配體，在人體內(nèi)通過(guò)與生長(zhǎng)激素促分泌素受體-RⅠa結(jié)合發(fā)揮作用,亦屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。

2.1.3胃泌素受體 胃泌素由消化道A細(xì)胞分泌，能促進(jìn)新生動(dòng)物胃內(nèi)酸性環(huán)境的建立，促進(jìn)胃、十二脂腸發(fā)育。研究表明，胃泌素受體能介導(dǎo)胃酸分泌、類腸嗜鉻細(xì)胞釋放組織胺和收縮平滑肌作用且胃泌素和膽囊收縮素具有相似的起源和若干共同特征，故胃泌素受體對(duì)胃泌素和膽囊收縮素的親和力大致相等。另有報(bào)道，表明胃泌素的生物效應(yīng)主要通過(guò)膽囊收縮素2受體介導(dǎo)[21-22]。

2.1.4生長(zhǎng)抑素受體 生長(zhǎng)抑素主要分布于下丘腦，對(duì)胃腸道具有廣泛的抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)FD患者的生長(zhǎng)抑素顯著高于正常人群，導(dǎo)致胃排空延遲[23]。生長(zhǎng)抑素受體廣泛分布于消化道，生長(zhǎng)抑素受體2是與功能性胃腸疾病最密切相關(guān)的亞型。其抑制劑可以調(diào)節(jié)內(nèi)臟高敏感性以及促進(jìn)胃腸道腺體的分泌及小腸蠕動(dòng)[24]。

2.1.5VIP受體 VIP是在胃腸道發(fā)現(xiàn)的一種二十八肽、能夠促進(jìn)腸液分泌、同時(shí)抑制胃酸分泌及消化道平滑肌收縮的多肽?，F(xiàn)代分子生物學(xué)方法證明,該類受體有兩種亞型,即VIP1和VIP2型受體。兩者的藥理學(xué)活性有所差異，但其發(fā)揮作用的機(jī)制均主要為cAMP依賴的蛋白激酶途徑：激活腺苷酸環(huán)化酶，催化ATP轉(zhuǎn)化為cAMP,cAMP隨之激活cAMP依賴性蛋白激酶A，cAMP依賴性蛋白激酶A又可使胞內(nèi)多種蛋白質(zhì)磷酸化,產(chǎn)生生理效應(yīng)[25]。

2.1.6P物質(zhì)受體 P物質(zhì)是一種重要的興奮性胃腸肽,廣泛地分布于腸神經(jīng)系統(tǒng)和整個(gè)胃腸道,以激素和神經(jīng)遞質(zhì)的形式參與胃腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)控。朱金照等[26]研究了砂仁對(duì)大鼠FD的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)砂仁提取物可促進(jìn)P物質(zhì)的釋放，與其改善大鼠FD的胃排空有一定關(guān)系。同時(shí)，中樞端和外周端末梢釋放的P物質(zhì)與受體神經(jīng)激肽1受體結(jié)合與焦慮癥、抑郁癥等精神疾病相關(guān)，這也是FD的重要發(fā)病因素之一。但另有不同報(bào)道表明，P物質(zhì)是內(nèi)臟感覺(jué)過(guò)敏產(chǎn)生和傳遞的關(guān)鍵性神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致內(nèi)臟感覺(jué)過(guò)敏的形成[27]。故其與FD的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。同時(shí)，中樞內(nèi)P物質(zhì)與受體神經(jīng)激肽結(jié)合所介導(dǎo)的神經(jīng)調(diào)節(jié)通路成為抗抑郁的新策略。

2.1.7CGRP受體 CGRP是人類利用基因重組技術(shù)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)活性多肽,其受體多分布于哺乳動(dòng)物的食管下括約肌、胃腸平滑肌及消化道黏膜層等部位。研究表明，CGRP能夠抑制胃酸的分泌、增加胃黏膜血流、減緩胃腸運(yùn)動(dòng)、抑制炎癥反應(yīng)、拮抗自由基損傷及調(diào)節(jié)胃腸激素的分泌等方面保護(hù)胃腸道功能[28]。同時(shí)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí),CGRP和CGRP受體拮抗劑可調(diào)節(jié)消化道的內(nèi)臟感覺(jué)功能[29]。

2.2NO對(duì)胃腸道的作用 1980年，F(xiàn)urchaout等[30]發(fā)現(xiàn)NO具有松弛血管平滑肌的作用,是一種非常重要的新的細(xì)胞信使分子和效應(yīng)分子。近年來(lái)NO與FD的相關(guān)性研究也較為深入，相關(guān)研究表明NO具有降低胃竇動(dòng)力、緩解胃容受性舒張功能障礙和促進(jìn)胃排空等生物活性[31]。在NO的信號(hào)通路中，上游靶標(biāo)包括一氧化氮合酶，下游靶標(biāo)包括鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶和核因子κB，前者可以提高3′,5′-環(huán)一磷酸鳥(niǎo)苷水平，后者在誘導(dǎo)型一氧化氮合酶基因表達(dá)作為重要的轉(zhuǎn)錄因子。開(kāi)發(fā)這些靶點(diǎn)的抑制劑或激動(dòng)劑不僅能很好地闡明NO信號(hào)通路作用機(jī)制，也是開(kāi)發(fā)NO引起的疾病治療藥物的重要思路。

3 幽門螺桿菌感染

幽門螺桿菌作為消化道的主要致病菌，在FD的發(fā)病中的作用一直具有爭(zhēng)議性。目前，王晨泉[32]在消化性潰瘍的研究中已從微生物的合成代謝途徑方面對(duì)幽門螺桿菌的重要靶點(diǎn)進(jìn)行了深入的研究，整理的結(jié)果包括傳統(tǒng)抗菌靶點(diǎn)(青霉素結(jié)合蛋白、50s核糖體蛋白等)及特有的代謝途徑涉及到的一些關(guān)鍵酶，如多肽脫甲?；?、羥脂酰-?；d體蛋白脫水酶、莽草酸激酶、二氨基庚二酸脫羧酶、?；d體蛋白-酰基轉(zhuǎn)移酶、胸苷酸合成酶、D-Ala-D-Ala(D-alanine-D-alanine ligase)連接酶、?；d體蛋白、莽草酸脫氫酶、CGS(Cystathionine γ-synthase)，并且國(guó)內(nèi)外報(bào)道已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了針對(duì)這些靶點(diǎn)的抑制劑或激動(dòng)劑。

4 胃 酸

學(xué)界公認(rèn)胃酸是消化性潰瘍的第一元兇，而部分FD患者的癥狀特點(diǎn)類似消化性潰瘍,臨床上使用黏膜保護(hù)劑等抗酸治療也取得了一定的抗FD療效，尤其適用于以腹痛為主的患者[33]；針對(duì)胃酸分泌的靶點(diǎn)主要包括質(zhì)子泵抑制劑和H2受體阻斷劑，其療效不如促動(dòng)力劑，常與促動(dòng)力藥合用達(dá)到最佳的治療目的。近年來(lái)臨床有使用性激素類藥物治療消化道疾病，其作用機(jī)制可能為抑制胃酸的分泌[34]。

5 精神心理因素

研究表明多數(shù)FD患者有心理障礙，而器質(zhì)性消化不良心理障礙發(fā)生率只占少數(shù)[35]。因此認(rèn)為應(yīng)激狀態(tài)會(huì)抑制正常人胃竇動(dòng)力和延緩胃排空。由于FD的癥狀多變，單一的治療手段難以實(shí)現(xiàn)根治，因此輔以精神心理方面的治療越來(lái)越受到重視。調(diào)查顯示在符合FD診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例中31.7%(59/186)的患者有抑郁情緒[36]；而另有報(bào)道用安慰劑治療FD,其有效率40%～60%[37]。故近年來(lái)部分學(xué)者認(rèn)為抗抑郁藥和心理治療可能是解決問(wèn)題的關(guān)鍵之一,Tanum等[38]報(bào)道,用四環(huán)類抗抑郁藥米安舍林治療癥狀超過(guò)一年的頑固性功能性胃腸病,療效顯著；尹燕華等[39]研究證實(shí)了抗抑郁藥物氟哌噻噸美利曲辛片對(duì)FD患者的康復(fù)有顯著療效，值得推廣。目前對(duì)抗抑郁的靶點(diǎn)研究也相對(duì)深入，除5-HT受體、多巴胺受體、P物質(zhì)受體，還包括N-甲基-D-天冬氨酸受體和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1受體、褪黑素受體1和受體2、磷酸二酯酶4抑制劑及抗凋亡蛋白Bcl-2調(diào)節(jié)劑[40-42]。

6 其他靶點(diǎn)

近年來(lái)大麻素被發(fā)現(xiàn)具有調(diào)節(jié)胃腸功能的作用，其受體大麻素受體1是一個(gè)潛在靶點(diǎn)[43]。20世紀(jì)60年代國(guó)外提出了嘌呤受體的概念，并分為P1和P2,廣泛分布于胃腸道。其中P1以腺苷為配體,P2則以ATP/ADP為配體。嘌呤能信號(hào)的藥理學(xué)復(fù)雜，但已被證實(shí)在胃腸道平滑肌的收縮和舒張中發(fā)揮著重要作用，也廣泛涉及到眾多復(fù)雜胃腸疾病的治療，尤其是P2受體已經(jīng)取得了較大的研究進(jìn)展[44]。另有資料證實(shí)，腸道動(dòng)力的產(chǎn)生依賴于腸道神經(jīng)元的發(fā)育，而神經(jīng)元的發(fā)育又依賴于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其受體在腸道的表達(dá)；同時(shí)還能調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)[45-46]。經(jīng)典的神經(jīng)生長(zhǎng)因子即為其家族重要成員之一，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體，又稱p75蛋白，被發(fā)現(xiàn)能夠識(shí)別該家族所有成員并與之結(jié)合。其與胃腸道如此密切的關(guān)系隨著神經(jīng)生物學(xué)的進(jìn)展將會(huì)得到重視及更深入的研究[47]，此外膽堿酯酶、酪氨酸磷酸酶、單胺氧化酶及κ-阿片受體等具有多重生物學(xué)效應(yīng)的物質(zhì)及靶點(diǎn)也不容忽視。

7 結(jié) 語(yǔ)

FD具有復(fù)雜的發(fā)病因素及作用機(jī)制。據(jù)統(tǒng)計(jì)，該病在國(guó)內(nèi)人群的發(fā)病率為20%～30%[48]。患者所面臨的生活家庭等各方面壓力和不健康的生活習(xí)慣是重要的誘因。近年來(lái)，臨床多采用藿香正氣水、四逆散(散劑)合烏梅丸(丸劑)等復(fù)方中藥進(jìn)行治療并取得了顯著療效，這與中藥多組分多靶點(diǎn)協(xié)同作用的特點(diǎn)一致，而國(guó)內(nèi)尚有更多豐富的經(jīng)驗(yàn)方可取。但由于作用機(jī)制和藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明確，目前藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)及治愈后的高復(fù)發(fā)率使得FD的治療陷入瓶頸。因此，通過(guò)整理已有報(bào)道的相關(guān)靶標(biāo)逆向去進(jìn)一步探討和明確FD的作用機(jī)制，為新藥研究提供理論指導(dǎo),還需要不斷的實(shí)踐和探索。

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