NGAL與腎臟疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

芶芳芳，林佳如(綜述)，樊均明(審校)

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院,四川 瀘州 646000； 2.四川大學(xué)生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041)

中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)，即脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2，是近期發(fā)現(xiàn)的脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族中的一員，其主要運(yùn)輸疏水性小分子，如類(lèi)固醇、脂質(zhì)等[1]。NGAL最初是在人類(lèi)中性粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，它以低水平在腎、氣管、肺、胃和結(jié)腸等組織表達(dá)[2]。近年來(lái)的研究表明，NGAL與脂代謝紊亂、炎癥、免疫反應(yīng)、腫瘤的發(fā)生、發(fā)展特別是浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及腎臟損害等密切相關(guān)[3]。NGAL已經(jīng)成為腎臟疾病最有前途的生物標(biāo)志物之一。

1 NGAL的生化特點(diǎn)及相關(guān)生物學(xué)特性概述

美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)對(duì)急性腎損傷進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)一些基因和蛋白質(zhì)在腎臟疾病的早期即可檢測(cè)出來(lái)，NGAL就屬于其中之一[4]。NGAL在人體中普遍存在，如血漿、血清、尿液等，且參與許多病理生理過(guò)程，例如炎癥、信息的傳遞，以及前列腺素合成等[1]。

1.1NGAL的生化特點(diǎn) NGAL是一種小分子的分泌蛋白，含有178個(gè)氨基酸，相對(duì)分子質(zhì)量為25×103，由一條多肽鏈構(gòu)成。NGAL蛋白具有8個(gè)β-折疊，構(gòu)成了一個(gè)桶狀結(jié)構(gòu)，因而定義為β-折疊桶。這種結(jié)構(gòu)可以結(jié)合和運(yùn)輸各種各樣的低分子量分子，這些生化特點(diǎn)是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族所共有的[5]。除此以外，NGAL在β折疊桶封閉端的p4～p5環(huán)上有游離的巰基，這是其他脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族成員所不具備的[6]。

1.2NGAL的相關(guān)生物學(xué)特性 目前對(duì)NGAL的研究還比較有限，因而不能很好的闡明其相關(guān)生物學(xué)特性，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn)，NGAL在脂代謝紊亂、炎癥、免疫反應(yīng)、腫瘤的發(fā)生、發(fā)展特別是浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及腎臟損害中發(fā)揮作用[3]。NGAL是一種脂質(zhì)運(yùn)載蛋白，屬載脂蛋白家族成員，具有結(jié)合并運(yùn)輸疏水性小分子的功能[3]，因此推測(cè)其可能參與了脂代謝紊亂的病理生理過(guò)程；NGAL與其他脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族成員一樣，能夠結(jié)合一些配體，包括鐵載體，其參與了對(duì)轉(zhuǎn)鐵蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)，可轉(zhuǎn)運(yùn)鐵進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，從而達(dá)到抑菌的效果[7]；此外，NGAL還參與炎癥介質(zhì)的清除及免疫調(diào)節(jié)[8]，它可能與免疫炎性反應(yīng)有關(guān)；NGAL還可通過(guò)調(diào)節(jié)鐵代謝刺激上皮細(xì)胞形成和增殖，推測(cè)其水平升高可限制和改善腎臟的損害，從而起到保護(hù)腎臟的作用[9]。

2 NGAL與急性腎損傷

急性腎損傷是一組臨床綜合征，是指突發(fā)(1～7 d)和持續(xù)(>24 h)的腎功能突然下降，表現(xiàn)為氮質(zhì)血癥、水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂以及全身各系統(tǒng)癥狀，可伴有少尿或無(wú)尿。急性腎損傷是一種臨床常見(jiàn)的危重病癥。雖然尿常規(guī)、血肌酐、尿素氮等可作為診斷急性腎損傷的指標(biāo)，但是其敏感度和特異性差，且早期無(wú)法監(jiān)測(cè)[10]。傳統(tǒng)診斷急性腎損傷根據(jù)的是少尿和血清肌酐水平上升，這是一個(gè)不可靠的和延遲的診斷腎臟損害的方法。延遲診斷急性腎損傷會(huì)增加危重患者的死亡率、延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加治療成本。因此，一個(gè)可靠的生物標(biāo)志物對(duì)早期診斷急性腎損傷具有十分重要的意義，可早期干預(yù)，評(píng)價(jià)治療效果，降低治療成本以及改善患者預(yù)后[11]。近年來(lái)關(guān)于急性腎損傷早期敏感標(biāo)志物的研究越來(lái)越多，Kai等[12]采用慶大霉素建立急性腎病的動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，早期血肌酐升高不明顯，但是尿液中NGAL明顯升高，推測(cè)NGAL可作為急性腎損傷早期診斷的敏感性指標(biāo)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，NGAL在腎臟發(fā)育及腎損傷后腎小管的再生中起重要作用，在急性腎損傷及修復(fù)過(guò)程中表達(dá)增強(qiáng)，其與腎小管損傷程度密切相關(guān)[13]。NGAL可用于急性腎衰竭早期腎功能損傷程度的判斷[13]。Li等[14]的研究表明，尿NGAL在某種程度上可以預(yù)測(cè)腎損傷的發(fā)生和發(fā)展，而且表現(xiàn)出較高的靈敏度和特異度。NGAL對(duì)急性腎損傷的早期診斷、預(yù)防、治療以及改善預(yù)后有著重要意義[13]。

3 NGAL與慢性腎臟疾病

NGAL不僅可以作為早期急性缺血性腎損傷的敏感性指標(biāo)，也可作為慢性腎臟疾病的生物標(biāo)志物，用來(lái)評(píng)估腎臟的損傷程度，為腎臟疾病的治療開(kāi)辟了新的道路。

3.1NGAL與糖尿病腎病 糖尿病腎病是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，是糖尿病患者重要的死亡原因。隨著糖尿病治療的不斷改進(jìn)，死于糖尿病急性并發(fā)癥的患者已大為減少，患者的生命明顯延長(zhǎng)，但是關(guān)于糖尿病的各種慢性并發(fā)癥，尤其是糖尿病腎病的發(fā)生率有了明顯的提高。目前臨床上常用于診斷糖尿病腎病的依據(jù)是蛋白尿，它標(biāo)志著腎小球的損傷。然而糖尿病腎病患者早期尿蛋白升高并不明顯，因此利用蛋白尿無(wú)法早期監(jiān)測(cè)。Kuwabara等[15]關(guān)于糖尿病腎病大鼠模型的研究顯示，糖尿病腎病大鼠尿NGAL的水平顯著升高，而且在腎小球?yàn)V過(guò)功能減退以及近端腎小管受損的大鼠尿液中大量存在。這些結(jié)果表明，尿NGAL是腎損傷的一個(gè)早期、敏感的生物標(biāo)志物，可以反映腎小球和近端腎小管的損傷[15]。

Alter等[16]的研究表明，NGAL可以作為糖尿病腎病早期診斷的有效指標(biāo)。Lacquaniti等[17]對(duì)1型糖尿病患者的研究表明，NGAL可以作為糖尿病腎病早期的一個(gè)有效的、敏感的生物學(xué)指標(biāo)，研究提示NGAL用于早期診斷糖尿病腎病比尿蛋白更靈敏、而且簡(jiǎn)單易測(cè)，是臨床可行性較強(qiáng)的標(biāo)志物。血清NGAL與腎小球?yàn)V過(guò)率密切相關(guān)，其能準(zhǔn)確反映腎小球?yàn)V過(guò)功能的損害程度[18]。因此，檢測(cè)血清NGAL為糖尿病腎病早期腎小管功能受損及臨床腎臟功能受損情況的評(píng)估提供了更敏感、可靠的指標(biāo)，有利于糖尿病腎病的早期診斷和早期干預(yù)治療[3]。

糖尿病腎病導(dǎo)致的終末期腎病是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。有必要對(duì)NGAL與糖尿病腎病進(jìn)行更深入的研究，以期為糖尿病腎病的預(yù)防、早期診斷和治療提供更有價(jià)值的手段[8]。

3.2NGAL與腎病綜合征 腎病綜合征的臨床癥狀包括大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥以及水腫。腎病綜合征可分為原發(fā)性及繼發(fā)性?xún)纱箢?lèi)，可由不同病理類(lèi)型的腎小球病變所引起，病情嚴(yán)重者會(huì)有漿膜腔積液、無(wú)尿等表現(xiàn)。Korzeniecka-Kozerska等[19]對(duì)兒童腎病綜合征患者的尿基質(zhì)金屬蛋白酶和尿NGAL水平的研究表明，與健康對(duì)照組相比，NGAL的水平在微小病變腎病綜合征以及局灶節(jié)段性腎小球硬化患者中明顯升高。因此，推測(cè)NGAL可作為腎病綜合征早期的一個(gè)潛在的生物標(biāo)志物。Nishida等[20]對(duì)兒童幾種常見(jiàn)的腎臟疾病，如腎功能不全、增生性腎小球腎炎、腎病綜合征以及腎小管功能障礙等進(jìn)行血清和尿液NGAL水平的研究發(fā)現(xiàn)，尿NGAL水平幾乎在所有的慢性腎臟疾病中明顯升高，但是血清NGAL水平僅僅在腎功能不全時(shí)明顯升高，而且血清及尿液NGAL水平與腎小球?yàn)V過(guò)率呈負(fù)相關(guān)，與蛋白尿呈正相關(guān)。這些結(jié)果表明，與血清NGAL相比，尿液NGAL可以作為慢性腎臟疾病的一個(gè)很好的生物學(xué)指標(biāo)。所以，進(jìn)一步深入研究NGAL在腎病綜合征中的作用至關(guān)重要，其也為臨床醫(yī)師觀察患者腎功能變化提供了重要依據(jù)。

3.3NGAL與IgA腎病 IgA腎病又稱(chēng)Berger病，是以腎小球系膜區(qū)IgA沉積為特征的免疫復(fù)合物性腎小球腎炎，占我國(guó)原發(fā)性腎小球疾病的30%，是我國(guó)終末期腎病的主要病因之一。Peters等[21]檢測(cè)了65例IgA腎病患者與正常成人尿液NGAL、尿肌酐和尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶的水平發(fā)現(xiàn)，IgA腎病患者的尿NGAL水平顯著高于健康對(duì)照組，其N(xiāo)GAL排泄的增加與蛋白尿相關(guān)。Yavas等[22]采用NGAL染色評(píng)估IgA腎病患者的預(yù)后發(fā)現(xiàn)，NGAL染色在IgA腎病組織學(xué)進(jìn)展中可以作為一個(gè)新的標(biāo)志。NGAL的水平與腎小球?yàn)V過(guò)功能減退、腎小球及近端腎小管損傷呈正相關(guān)，提示尿液NGAL可能是早期反映IgA腎病小管間質(zhì)損傷的敏感指標(biāo)[23]。尿液NGAL可早期預(yù)測(cè)小管間質(zhì)損傷，同時(shí)也為IgA腎病的早期診斷與治療提供參考。

4 展 望

NGAL不僅是早期檢測(cè)急性腎損傷的一個(gè)靈敏度以及特異性較高的生物學(xué)指標(biāo)，也是慢性腎臟疾病一個(gè)有效的、易于檢測(cè)的生物標(biāo)志物。早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療是目前臨床診治疾病所追求的目標(biāo)。傳統(tǒng)診斷方法不能及時(shí)、有效地對(duì)腎臟疾病早期作出診斷，這就需要不斷地去挖掘靈敏度、特異性高的生物標(biāo)志物(如NGAL)，指導(dǎo)臨床實(shí)踐。目前，對(duì)于NGAL在腎臟疾病中表達(dá)的具體機(jī)制尚不清楚，因此需要進(jìn)一步研究NGAL與腎臟疾病的關(guān)系，深化人們對(duì)于腎臟疾病的認(rèn)識(shí)，為腎臟疾病的預(yù)防、早期診斷和治療開(kāi)辟了新道路。

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