遺傳學在精神分裂癥病因學研究中的作用

李立青，宋瑞華，趙春海，王曉玲(綜述)，祝 揚(審校)

(解放軍第二六一醫(yī)院檢驗科，北京 100094)

精神分裂癥是破壞性很強的精神疾患，每1000人中有7人存在患病風險，每1000人中有4個終生患病，精神分裂癥發(fā)病多始于青春期和成年早期，兒童期和>50歲的人群發(fā)病極少[1-2]。盡管男女發(fā)病率相似，但是男性發(fā)病更早且更嚴重[3]。精神分裂癥人群的病死率是一般人群病死率的2.6倍，主要原因與患病早期患者自殺及晚期患者存在心血管疾病并發(fā)癥有關[4]。

精神分裂癥的發(fā)生通常是一個慢長的過程，認知障礙在大多數(shù)病例中會出現(xiàn)，主要以幻覺、錯覺等陽性體征為特點，還存在感情淡漠，少言寡語，對任何事都沒興趣等消極癥狀，語言和行為紊亂，嚴重情緒癥狀還包括躁狂和抑郁。目前還沒有精神分裂癥的診斷性試驗，其診斷依賴于臨床觀察和自我敘述。值得注意的是，20世紀開始的流行病學研究以及新研究成果和評價標準的出現(xiàn)，都顯示出精神分裂癥遺傳因素的重要性。

1 表型難題

雙相障礙、精神分裂癥樣紊亂以及精神分裂癥在一些表型方面是相同的，其癥狀與治療藥物也大致相同。區(qū)分三者的診斷標準，目前并不可靠，區(qū)分特殊時期的情感障礙與精神分裂樣癥狀的標準也不易界定，且在不同分類系統(tǒng)中，診斷標準也不盡相同[5-6]。

2 遺傳復雜

目前對于精神分裂癥分子機制的研究還很不完善。精神分裂癥的生物學內容要比想像中復雜，其與簡單的遺傳學疾病無法比較。用一個或幾個常見基因解釋其遺傳性，并通過基因組的掃描檢測證實是不現(xiàn)實的。人類應該驚訝精神分裂癥如此復雜，因為大腦比身體上任何其他器官都要復雜[7]。在人體中，神經(jīng)元及其連接的數(shù)量是巨大的。特殊的顯微病理生理學研究的缺乏，導致無法進入精神分裂癥分子水平的研究。

精神分裂癥作為一種多基因遺傳病，存在許多病理學變化。隨著研究的深入，對復雜遺傳疾病的理解進一步加深。如果多個基因與一種疾病相關的話，那么其中一個基因就與疾病的一種小的顯性改變有關。個人患病風險參數(shù)無診斷預測價值，許多風險判斷可能隨著大量流行病學研究而發(fā)生變化。相關基因之間、其產(chǎn)物之間以及與環(huán)境危險因子之間的相互作用是無確定性的?；蚪M研究的數(shù)據(jù)顯示，遺傳學方面相互作用的研究結果還不明確，目前的證據(jù)僅提示精神分裂癥突變譜由常見突變和稀有突變組成[8]。復雜疾病并非來自于個體基因功能的不正常，而是來自于整個分子網(wǎng)絡的功能障礙，這種理論是否適用于精神分裂癥還有待于驗證。

傳統(tǒng)觀念上，DNA序列的變化是造成精神分裂癥的唯一原因，但雙胞胎研究顯示，可能存在外在原因導致精神分裂癥[9]。實驗胚胎學研究顯示，一些顯性的變化不能用DNA序列變化來解釋，通過單卵雙胞胎精神分裂癥的研究得出了一些解釋，但因為方法學上的困難還不能證實[10]。

3 環(huán)境因素影響

精神分裂癥的發(fā)病率不受時間、地點的影響，這一長期被廣泛接受的理論近期被證明是錯誤的[11]。新的病理生理學研究顯示，特殊的環(huán)境因素使患精神分裂癥的風險增加，這些因素包括各種產(chǎn)科綜合征、在城市出生或居住、饑餓、遷徙生活以及季節(jié)作用[11-12]。病理生理學證據(jù)提示，出現(xiàn)過大腦缺氧或圍生期綜合征者，年齡增長也是危險因素[13]?？傊?，環(huán)境危險因素非常多，而且還在增加，大量危險因素在病情發(fā)展早期起作用，但環(huán)境危險因素甚至災難性事件(如饑荒)對個人的影響相對很小。盡管環(huán)境危險因素和精神分裂癥之間的病理生理學聯(lián)系還不確定，特殊的環(huán)境因素與精神分裂癥發(fā)病風險增加很可能相關，但這一點還需證實[14]。對基因與環(huán)境相互作用的理解是揭示精神分裂癥生物學特點所必須的。

4 家族性是精神分裂癥的典型特征

Gejman等[15]指導了精神分裂癥第一次系統(tǒng)的家族研究，實驗數(shù)據(jù)不能用簡單的單基因孟德爾遺傳規(guī)律分析，研究顯示，如果一個孩子的父母患有精神分裂癥，那么他比普通人患精神分裂癥的風險提高10倍。

5 雙胞胎研究

雙胞胎研究揭示了單卵雙胞胎之間的差異來源于環(huán)境，雙受精卵雙胞胎之間的差異來源于遺傳與環(huán)境。上一代雙胞胎患病后，下一代雙胞胎患病的符合率和可能性是相同的。遺傳就是遺傳因子變化的比例[16]。單卵雙胞胎患精神分裂癥的符合率為40%～50%，而遺傳學評估是80%[17]。需要注意的是，遺傳本質上不是疾病原因而是特殊人群疾病變異的原因。德國、英國和日本同時期的研究顯示，患精神分裂癥和患精神分裂癥相關障礙的風險對于未感染的和感染的單卵雙胞胎的后代是相似的，這提示攜帶可遺傳的精神分裂癥基因感染的雙胞胎雖存在風險，但不表達疾病[18]。最近有研究認為，DNA甲基化的差異可能是單卵雙胞胎差異的原因，提示精神分裂癥受環(huán)境危險因素的影響[18-19]。

6 收養(yǎng)研究

收養(yǎng)研究可以在方法學上撇開環(huán)境對基因的影響，研究被精神分裂癥父母收養(yǎng)的子女的患病風險是否升高。研究顯示，無論子女是在父母發(fā)病前被收養(yǎng)還是發(fā)病后被收養(yǎng)，也不管是養(yǎng)父母還是父母，這類人群的患病風險確實升高[20]。風險轉移是生物學上的關系，而不是收養(yǎng)關系。研究顯示，未患精神分裂癥的養(yǎng)父母收養(yǎng)患病子女與患精神分裂癥父母的子女的患病風險相似；而且如果父母無精神分裂癥而養(yǎng)父母患病，子女患病風險也不會升高[21]。研究被收養(yǎng)的精神分裂癥患者和被收養(yǎng)的正常人，對照研究結果提示，被收養(yǎng)的精神分裂癥患者的親生父母家與正常對照的親生父母家相比，精神分裂癥和精神分裂癥樣癥狀發(fā)生率高；另外，在收養(yǎng)家庭中患病的被收養(yǎng)者與正常的被收養(yǎng)者的發(fā)病率相似，且都較低[22-23]。

7 與達爾文遺傳理論相悖

8 相關基因研究

大約有800個基因與精神分裂癥相關，這使精神分裂癥成為用候選基因研究最多的一種精神障礙[27]。不幸的是，到目前為止沒有一個被認為是完全確定的結果。由于樣本經(jīng)常缺乏充分統(tǒng)計學意義或研究結果不能復制而使其價值不高。在一個全面研究最重要的候選基因的試驗中，1870例樣本作了DISC1、DTNBP1、NRG1、DRD2、HTR2A COMT等基因的基因分型，并與2002例歐洲血統(tǒng)標本進行對照研究[28]，789個單核苷酸多態(tài)性位點通過研究未發(fā)現(xiàn)與精神分裂癥相關，有些位點只在小樣本研究中與精神分裂癥相關。用少量標本和比較寬的統(tǒng)計門檻很可能導致不可復制的觀察結果。

9 基因組范圍相關研究

基因組范圍研究已被證實，對于處理復雜顯性疾病具有非常重要的意義。基因組范圍研究涉及所有的基因區(qū)及非基因區(qū)，而不管它們是否包含在所猜測的某些基因區(qū)中。因為對人類整個基因組具有更廣泛的覆蓋，因此較以前的方法在尋找復雜疾病易患性位點上更成功?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)732個基因在基因組水平被報道與一個或多個復雜疾病顯性相關，部分相關性已經(jīng)被證實?；蚪M范圍相關研究基于遺傳連鎖規(guī)律，在兩個或多個非任意等位基因的統(tǒng)計中發(fā)現(xiàn)相關，特征性的在短距離的遺傳標記之間相關[29]。延伸到大的范圍，人類基因組計劃使得基因組范圍相關研究成為可能，在單核苷酸多態(tài)性分型與DNA測序中，大的進步是人類基因組計劃的延續(xù)，微陣列使得可以快速和準確地在基因組范圍分型，做出一幅遺傳變異的圖譜，包括歐洲、亞洲和非洲血統(tǒng)[30]。

10 小 結

遺傳因素在精神分裂癥的病因中具有重要意義，而環(huán)境因素對精神分裂癥的發(fā)病中亦起著不可忽視的作用，在精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要作用。精神分裂癥的致病基因目前還沒有明確,可能涉及到多個基因。一般認為精神分裂癥符合多基因遺傳規(guī)律，但個別家系中表現(xiàn)出不完全顯性的遺傳方式。環(huán)境因素如精神、營養(yǎng)等在發(fā)病中也有一定的影響。因此，精神分裂癥還無法通過基因檢測來診斷或排除。

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