乙型肝炎患者抗結(jié)核藥物相關(guān)性肝損害的產(chǎn)生及干預(yù)

李盼盼(綜述)，周伏喜(審校)

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院消化內(nèi)科，長(zhǎng)沙 410011)

結(jié)核病主要是通過呼吸道傳染，在全球廣泛流行，病死率僅次于獲得性免疫缺陷綜合征的感染性疾病。我國(guó)結(jié)核病患者數(shù)量高居世界第2位，2008 年全國(guó)調(diào)查顯示，我國(guó)有近6 億人口感染了結(jié)核桿菌，約占總?cè)丝诘?5%，每年的發(fā)病人數(shù)>120萬[1]。同時(shí)，我國(guó)還是乙型肝炎(乙肝)高發(fā)地，2006年全國(guó)乙肝流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)1～59歲一般人群乙型肝炎病毒(hepatitis B Virus，HBV)陽性攜帶者約占總?cè)丝诘?.18%[2]。臨床上結(jié)核病患者合并HBV感染現(xiàn)象亦較為常見[3]。眾所周知，抗結(jié)核治療的不良反應(yīng)以肝功能損害為主，事實(shí)上，乙肝患者在應(yīng)用抗結(jié)核藥過程中產(chǎn)生的肝損傷更易困擾臨床醫(yī)師。因此，了解乙肝患者抗結(jié)核治療的肝損害情況及如何減少肝損害具有重要的臨床意義。

1 抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損害的機(jī)制

臨床上常用的異煙肼、利福平、吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)等一線抗結(jié)核藥單獨(dú)使用對(duì)肝臟都有一定的損害，有報(bào)道，由異煙肼、利福平、PZA引起的肝臟損害發(fā)生率分別為10%～20%、1%及2%～3%，而聯(lián)合用藥后毒性反應(yīng)發(fā)生率更高，尤其當(dāng)異煙肼、利福平聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，使肝毒性反應(yīng)發(fā)生時(shí)間提早，且毒性反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)50%～60%，甚至導(dǎo)致肝衰竭死亡[4]。

抗結(jié)核藥引起肝損害的確切機(jī)制尚不十分明確，目前公認(rèn)的抗結(jié)核藥致肝損害的機(jī)制是肝細(xì)胞中毒和變態(tài)反應(yīng)。肝細(xì)胞中毒主要由藥物代謝引起，能引起肝臟損害或膽汁分泌障礙，這種損傷是劑量依賴型的，且與基因多態(tài)性有關(guān)[5-8]；而免疫介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)或過敏性肝損害僅發(fā)生在少部分的患者，雖與劑量大小無關(guān)，但劑量大者發(fā)生率較高。在臨床觀察中，劑量依賴的肝毒性患者占多數(shù)，而過敏性肝損害較少[1]。異煙肼所致的肝臟病理改變主要為肝細(xì)胞損害，具有劑量依賴性，多無變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)，屬肝毒素，嚴(yán)重情況下可致肝細(xì)胞大塊性壞死[3]。利福平類與異煙肼、PZA相比，肝毒性較低[1]，對(duì)肝臟的損害一般發(fā)生在用藥后2周內(nèi)，利福平主要通過膽汁排泄，引起黃疸的概率較其他抗結(jié)核藥高，利福平所致的肝損害屬膽汁瘀積型肝炎[4]。目前認(rèn)為PZA引起肝損害是通過影響肝細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，造成肝細(xì)胞膜受損，導(dǎo)致肝細(xì)胞變性、壞死，且PZA的肝損害與藥物劑量有關(guān)[9]。異煙肼、利福平、PZA三者聯(lián)合使用，其肝損害的機(jī)制更為復(fù)雜，可能是由于利福平作為肝臟藥物代謝酶誘導(dǎo)劑，加速了異煙肼代謝產(chǎn)物乙酰肼的生成，同時(shí)也造成PZA在肝內(nèi)蓄積，從而導(dǎo)致肝損害[10]。

2 HBV感染對(duì)抗結(jié)核藥物致肝損傷的影響

在接受抗結(jié)核治療的患者中，HBV-M陽性者肝臟功能對(duì)抗強(qiáng)效抗結(jié)核藥物的耐受性相對(duì)較差，肝臟解毒能力下降，治療過程中更易出現(xiàn)肝損害[11-12]。HBV DNA陽性是引起此類患者肝功能異常的最主要原因之一[13]。有研究表明，結(jié)核及HBV的雙重感染致藥物性肝炎的概率較無HBV感染者高出33%～50%[14]。Wong等[15]報(bào)道，伴HBV感染患者抗結(jié)核治療過程中，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平及肝衰竭發(fā)生率均明顯升高，且情況較嚴(yán)重。浦永蘭等[16]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核合并HBV DNA陽性患者在抗結(jié)核過程中肝功能損害發(fā)生率明顯高于不伴HBV感染組和HBV DNA陰性組，且肝損害發(fā)生時(shí)間早、程度重。這是因?yàn)閷?duì)于這部分患者，無論肝功能正常與否，90%均存在不同程度的病理變化。肝臟病變時(shí)，肝血流灌注障礙，肝血流量減少，使藥物清除變慢；肝藥酶活性降低，肝固有清除率減少，也妨礙了藥物的清除；肝炎患者血漿白蛋白濃度下降，使其結(jié)合部位性質(zhì)發(fā)生改變，藥物與血漿白蛋白結(jié)合減少。這些改變均導(dǎo)致抗結(jié)核藥物清除率下降，生物半衰期延長(zhǎng)，游離藥物濃度增高，藥物在肝臟蓄積，從而增加了藥效和毒性；抗結(jié)核藥物只是在原有基礎(chǔ)上加重肝臟的損害[4]。肝細(xì)胞受到藥物及病毒的雙重打擊，使肝炎的發(fā)生率大大提高。

3 降低乙肝患者抗結(jié)核藥肝損害的措施

3.1選擇低肝毒性結(jié)核藥物 大量臨床試驗(yàn)表明，鏈霉素、乙胺丁醇、卡那霉素這三種藥物幾乎沒有肝毒性[4]，所以比較適合用于結(jié)核合并HBV感染的患者。此外，利福噴丁和左氧氟沙星因較好的療效和較低的肝毒性受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。

利福噴丁是一種新型的半合成長(zhǎng)效利福霉素類抗生素，對(duì)生長(zhǎng)期的結(jié)核菌作用強(qiáng)，能聚集于巨噬細(xì)胞及結(jié)核菌體內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)濃度為細(xì)胞外的5倍，半衰期為11 h，頓服后血藥濃度可持續(xù)3～6 d，對(duì)結(jié)核桿菌生長(zhǎng)的延遲時(shí)間較利福平明顯延長(zhǎng)，可間歇給藥，每周1～2次，對(duì)肝臟的損害程度要較利福平明顯減輕,是近年來抗結(jié)核治療新藥中最有前途的藥物之一[17]。有研究表明，與利福平相比，利福噴丁對(duì)于痰菌轉(zhuǎn)陰及空洞閉合具有明顯的有益療效，而且不良反應(yīng)少，患者的耐受性好[18]。

左氧氟沙星是一種廣譜、高效、低毒的抗菌藥物，對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有很強(qiáng)的殺滅作用。它通過作用于細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶A亞單位，抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性，從而阻止細(xì)菌DNA的合成、復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，達(dá)到抗菌作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，左氧氟沙星的肝毒性低，與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性，對(duì)多種耐藥菌敏感，口服吸收好，半衰期長(zhǎng)，對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)、外的結(jié)核分枝桿菌都有較好的殺菌、抑菌作用[19]。趙冠人等[20]對(duì)18個(gè)已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果證明，包含左氧氟沙星的抗結(jié)核化療方案對(duì)于促進(jìn)肺結(jié)核患者的痰菌轉(zhuǎn)陰和病灶吸收較不包含左氧氟沙星的傳統(tǒng)化療方案更為有效。但目前對(duì)于左氧氟沙星在抗結(jié)核治療中使用的最佳劑量、療程、最適合的聯(lián)用藥物以及對(duì)傳統(tǒng)的抗結(jié)核化療方案的影響等有待于進(jìn)一步研究。

3.2抗病毒治療 大量研究證明，即使是無癥狀HBV攜帶者，經(jīng)肝組織活檢證實(shí)，大多數(shù)也都存在不同程度的肝臟炎性反應(yīng)或纖維化[21]。進(jìn)一步研究顯示，合并HBV感染的結(jié)核患者在抗結(jié)核治療中肝損害的程度與HBV DNA的水平呈正相關(guān)[22]。張慶利等[23]發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核合并HBV感染者應(yīng)用核苷類似物抗病毒治療能明顯減輕肝功能損害，降低停藥率，血清HBV DNA復(fù)制也明顯受到抑制，且通過隨訪觀察發(fā)現(xiàn)其安全性及預(yù)后良好。亞太地區(qū)肝臟研究學(xué)會(huì)建議，慢性乙肝患者在接受化療前應(yīng)檢測(cè)乙肝表面抗原，如果乙肝表面抗原陽性，在開始化療時(shí)應(yīng)給予預(yù)防性應(yīng)用核苷類似物抗病毒治療，直至化療結(jié)束后12周[24]。我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》建議，對(duì)于接受化療的乙肝表面抗原陽性者，即使HBV DNA陰性和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶正常，也應(yīng)在治療前1周開始服用核苷類似物抗病毒治療[25]。浦永蘭等[16]在抗結(jié)核治療前1周加用核苷類似物，發(fā)現(xiàn)隨著HBV DNA的有效抑制，肝損害發(fā)生率下降明顯，同時(shí)延緩了肝損害發(fā)生時(shí)間、降低了肝損害程度。因此，對(duì)于合并HBV感染的結(jié)核患者在抗結(jié)核化療中應(yīng)常規(guī)聯(lián)用核苷類似物抗HBV，并可酌情延長(zhǎng)抗病毒治療時(shí)間。

3.3早期應(yīng)用護(hù)肝藥物 鑒于合并HBV感染的結(jié)核患者在抗結(jié)核治療中肝損害發(fā)生率高，此類患者應(yīng)預(yù)防性使用肝臟保護(hù)劑，尤其是在強(qiáng)化期配合使用抗炎保肝藥物，可以減少肝損害的發(fā)生，研究較多的有還原型谷胱甘肽、水飛薊賓等。

有研究發(fā)現(xiàn)，服用抗結(jié)核藥物(異煙肼、利福平、PZA等)引起的肝臟損害，其脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和細(xì)胞色素P450 2E1的活性增強(qiáng)，谷胱甘肽含量和谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶活性下降[3]。因此，給予外源性還原型谷胱甘肽可以補(bǔ)充內(nèi)源性谷胱甘肽的不足，清除氧自由基，抑制或減少肝細(xì)胞膜及線粒體膜的脂質(zhì)過氧化，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜及線粒體膜，從而防治抗結(jié)核藥物對(duì)肝臟的損害[3]。寧秀花等[26]將還原型谷胱甘肽用于防治合并有HBV感染肺結(jié)核患者抗結(jié)核時(shí)的肝損害，發(fā)現(xiàn)加用還原型谷胱甘肽患者在抗結(jié)核治療中的肝損害發(fā)生率明顯低于單純抗結(jié)核治療組，并且肝損害程度明顯減輕。

水飛薊賓來源于菊科植物水飛薊,為一類由二氫黃酮醇與苯丙素衍生物縮合而成的黃酮木脂素類化合物,該類化合物具有很強(qiáng)的清除氧自由基、抗脂質(zhì)過氧化、維持肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性與保護(hù)肝細(xì)胞的酶系統(tǒng)、提高肝臟的解毒功能、促進(jìn)肝細(xì)胞再生等藥理活性[27-28]。此外，水飛薊賓特有的磷脂固體使其有著良好的生物利用度及吸收性，不良反應(yīng)少，患者耐受性高。試驗(yàn)研究表明，對(duì)于結(jié)核病患者，在進(jìn)行抗結(jié)核治療的同時(shí)給予水飛薊賓對(duì)預(yù)防和減輕藥物性肝損害有很好的效果[28]。

另外，含巰基類藥物硫普羅寧等也可用于肝臟解毒。硫普羅寧能與自由基可逆性結(jié)合形成二硫化物，是一種自由基清除劑，還能通過提供巰基，活化超氧化物歧化酶，從而提高肝臟對(duì)抗各種損害的能力。

4 小 結(jié)

臨床上，結(jié)核合并HBV感染的現(xiàn)象非常常見，合并HBV感染的結(jié)核患者在抗結(jié)核治療時(shí)肝損害發(fā)生率高，對(duì)于HBV DNA陽性者，特別是病情嚴(yán)重的患者，抗結(jié)核用藥必須謹(jǐn)慎。預(yù)防措施包括選用肝毒性小的藥物；在化療的同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)抗炎保肝；條件允許時(shí)可配合抗病毒治療；且需經(jīng)常動(dòng)態(tài)觀察肝臟及肝功能的變化；在抗結(jié)核治療終止后，仍有必要對(duì)肝功能實(shí)施監(jiān)測(cè)和適當(dāng)給予護(hù)肝治療。

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