體外循環(huán)下心臟手術后認知功能障礙危險因素的研究進展

涂 杰(綜述)，張炳東(審校)

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心血管病研究所手術麻醉室，南寧 530021)

術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)是心臟手術后常見的中樞神經系統(tǒng)并發(fā)癥，主要表現為患者術后焦慮、精神錯亂、人格改變和記憶受損，同時伴有社會活動能力的減退，其發(fā)生可致患者康復延遲、并發(fā)癥增多、住院時間延長、醫(yī)療費用增加，并導致患者社會活動能力減退，影響生存質量[1]。國內外研究顯示，體外循環(huán)下心臟手術后早期(5～7 d)POCD的發(fā)生率為33%～83%，術后1年為20%～60%，部分術后早期POCD可進展為永久性認知功能損害[2-4]。

1 患者因素

1.1年齡 高齡是POCD爭議最少的獨立危險因素之一。Steinmetz等[1]研究證實，心臟手術后POCD的發(fā)生與患者年齡密切相關，多見于高齡患者。究其原因，主要是隨著年齡增加，大腦皮質神經元數量減少，突觸數量減少和結構改變，神經遞質與受體的親和力下降等，導致高齡患者中樞神經系統(tǒng)功能下降，反應時間和認知過程延長，信息分析和短時記憶能力減弱[5]。

1.2術前合并癥 除年齡因素外，多項研究顯示，患者術前合并的內科疾病是術后POCD發(fā)生的獨立危險因素，包括高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化等[6-8]。Guo等[6]的研究顯示，術前合并有高血壓的患者由于腦血流壓力調節(jié)曲線右移，腦血管自主調節(jié)能力下降，當血壓下降時易出現腦供血不足，術后更易發(fā)生POCD。Sendbach等[7]研究表明，合并糖尿病的患者行心臟手術后POCD的發(fā)生率顯著高于非糖尿病患者，這可能是由于糖尿病患者腦血管調節(jié)功能受損，同時血糖濃度異常還會影響腦組織能量代謝，在創(chuàng)傷、手術或應激的情況下，更易發(fā)生中樞神經系統(tǒng)的功能損害。Evered等[8]的研究也發(fā)現,主動脈粥樣斑塊與術后7 d的POCD發(fā)生密切相關。另外，術前合并甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺功能減退癥、電解質紊亂、肝腎功能不全等合并癥的患者也易發(fā)生POCD[5]。

1.3術前情緒狀態(tài) 心臟疾病患者術前多伴有焦慮、抑郁等負性情緒，此類負性情緒是較為常見的心理問題，與認知功能的改變呈正相關。Gallo等[9]測評了76例行冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting,CABG)的患者術前和術后第5個月的焦慮、抑郁水平和認知功能，發(fā)現患者術前情緒低落與術后認知功能下降顯著正相關。Veliz-Reissmüller等[10]評測了107例行心臟瓣膜置換術的患者，發(fā)現術前有負性情緒的患者比術前情緒樂觀的患者POCD發(fā)生率顯著增高。

1.4受教育程度 受教育程度是認知功能障礙發(fā)生和發(fā)展的重要因素，其可能機制為受教育程度低者缺少知識的刺激，敏感神經元過早老化，而受教育程度高者敏感神經元儲備充足，中樞神經系統(tǒng)對腦細胞結構和功能缺失具有良好的耐受[2]。因此，受教育程度是心臟手術后POCD的保護性因素。Boodhwani等[2]對448例60歲以上的患者在心臟手術前后分別進行了認知功能評定，發(fā)現受教育程度越高的患者，術后POCO改變越小。

1.5吸煙和嗜酒 Nooyens等[11]對吸煙者的認知功能進行了長期隨訪，發(fā)現在隨訪第5年，吸煙者認知功能下降程度是不吸煙者的1.7倍，下降程度與每日吸煙量呈明顯正相關。Hudetz等[12]用語言和非語言記憶及執(zhí)行功能的評估來比較嗜酒和非嗜酒心臟手術患者術后認知功能的變化，發(fā)現嗜酒患者POCD的發(fā)生率和嚴重性均增加，其機制可能為長期大量飲酒可造成中樞谷氨酸能和酪氨酸能神經元突觸間隙神經遞質數量及突觸前后受體構形改變，損害視覺空間和執(zhí)行功能方面的認知能力。

2 手術因素

2.1手術類型 不同類型的心臟手術對POCD的影響不同。Liu等[13]觀察227例患有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的患者，其中59例行體外循環(huán)下CABG，168例行非體外循環(huán)下CABG，評測兩組患者術后1周和第3個月的認知功能，發(fā)現行體外循環(huán)下CABG的患者認知功能下降的程度顯著增高。Carrascal等[14]觀察了117例心臟手術患者術后的認知功能，其中84例行心臟瓣膜置換術，33例行CABG術，術后第7日時行瓣膜置換術的患者POCD發(fā)生率顯著高于行CABG的患者，這可能與心臟切開后氣體微栓形成較多有關。但是，也有研究認為不同類型心臟手術間POCD的發(fā)生率無顯著差異[15]，造成這些差異的原因可能是臨床上POCD的診斷缺乏統(tǒng)一標準，不同研究選用的神經心理學測試方法和量表不盡相同。

2.2炎性反應 手術創(chuàng)傷引起的外周炎性反應可直接或間接激活中樞神經膠質細胞產生炎性因子，從而誘發(fā)中樞神經系統(tǒng)炎性反應，引起POCD的發(fā)生[16]。心臟手術持續(xù)時間長、創(chuàng)傷大、失血多，全身炎性反應尤其劇烈。Ramlawi等[17]發(fā)現，體外循環(huán)下心臟手術后6 h和術后4 d，認知功能降低患者的血漿中白細胞介素1β、白細胞介素10和C反應蛋白的水平均顯著升高。Hudetz等[16]觀察了55例體外循環(huán)下CABG患者，發(fā)現圍術期血漿白細胞介素6和C反應蛋白水平升高與術后早期認知功能損害密切相關。目前有研究認為，炎性因子對神經功能具有保護和損害的雙重作用，但對于炎性因子從神經保護作用到神經損害作用的轉換點的解釋，尚需進一步研究[18]。

2.3體外循環(huán)

2.3.1白細胞激活 在目前的技術條件下，體外循環(huán)管道、氧合器、變溫器等物品的生物相容性與機體仍有較大差別，當患者血液與這些物品接觸時，白細胞激活，釋放大量炎性介質，從而引起腦血管壁通透性改變，腦組織水腫，術后發(fā)生中樞神經系統(tǒng)功能障礙[19]。

2.3.2肝素的應用 Heyer等[20]的研究發(fā)現，體外循環(huán)中采用肝素涂層管道的患者較采用非肝素涂層管道的患者，術后第5日和第6周POCD的發(fā)生率顯著下降，這可能與肝素降低中性粒細胞激活，減少炎性因子釋放有關。

2.3.3溫度管理 低溫(28～32 ℃)是體外循環(huán)過程中腦保護的基礎手段。Liu等[13]研究證實，與淺低溫體外循環(huán)比較，常溫體外循環(huán)術后患者的認知功能顯著降低。Nathan等[3]對131例接受體外循環(huán)患者的研究發(fā)現，常溫體外循環(huán)(37 ℃)患者與降溫至34 ℃的患者比較，其術后1周認知功能顯著下降；同時，復溫的速率也會影響術后認知功能。因為體外循環(huán)時大腦各部分并非均勻升溫，深部腦組織升溫速度快于皮質組織，當溫度上升的速度過快時，腦組織復溫的不均勻性就更加明顯，此時深部腦組織氧耗增加，不易耐受缺血、缺氧[21]。Grigore等[21]的研究發(fā)現，165例患者在體外循環(huán)過程中降溫至28 ℃，而復溫時對照組(100例)采用傳統(tǒng)的復溫方式(鼻咽溫與水箱溫度差保持在4～6 ℃)，試驗組(65例)采用緩慢復溫方式(鼻咽溫與水箱溫度差保持在2 ℃)，結果顯示試驗組術后6周時認知功能顯著優(yōu)于對照組。

2.3.4微栓栓塞 栓塞可影響腦灌注并引起局灶性腦梗死，是體外循環(huán)下心臟手術后POCD的獨立危險因素[22]。微栓可分為三類：組織微栓、異物微栓和氣體微栓。在動靜脈插管和拔管時，最容易發(fā)生氣栓，另外復溫時水溫與血溫溫差>10 ℃也是發(fā)生氣栓的常見原因[22]。Liu等[13]研究發(fā)現，栓塞多發(fā)生于開放升主動脈和體外循環(huán)終止時。但Cook等[23]研究發(fā)現，心臟手術后使用頭部磁共振成像確定發(fā)生微栓塞與未發(fā)生微栓塞的老年患者之間POCD的發(fā)生率并無差異，因此微栓栓塞對認知功能的影響尚有爭議。

2.3.5體外循環(huán)時間 Bellinger等[24]研究發(fā)現，體外循環(huán)時間>40 min就會明顯影響患者的認知功能，其可能的機制為體外循環(huán)時間越長，紅細胞破壞越嚴重，血液攜氧能力下降，白細胞也大量激活，釋放炎性介質，加重炎性反應，同時灌注中空氣和顆粒栓塞的可能性也增加。另外，體外循環(huán)中長時間的低灌注壓也會影響患者術后認知功能[3]。

3 麻醉因素

3.1麻醉深度 麻醉深度可影響患者的認知功能。Farag等[25]以腦電雙頻指數(bispectral index,BIS)為標準，將74例心臟手術患者分為低BIS組(BIS中位數為38.9)和高BIS組(BIS中位數為50.7)，結果顯示4～6周后，低BIS組患者術后認知功能恢復比高BIS組患者更好，主要表現為信息接收速度更快，其機制可能為麻醉越深，腦代謝率降低越多，從而利于對腦功能的保護。但由于其缺少長期隨訪資料，麻醉深度對術后認知功能的影響有待進一步研究。

3.2麻醉藥物

3.2.1全身麻醉藥 全身麻醉藥物(包括靜脈麻醉藥和吸入麻醉藥)可對神經元細胞膜受體、神經遞質、離子通道、腦代謝等產生影響，抑制中樞神經系統(tǒng)功能，造成術后注意力、記憶力、語言理解能力及社會適應能力障礙[26-27]。Mellon等[28]研究顯示，氯胺酮能誘發(fā)未成熟大腦產生神經功能退行性變，并可長期影響動物的精細運動功能，且該效應具有顯著的劑量依賴性。在大鼠被動回避反應實驗中，鎮(zhèn)靜劑量的咪達唑侖可抑制大鼠的記憶獲得，這可能與咪達唑侖增加海馬受體的抑制有關[29]。馮春生等[30]研究發(fā)現，丙泊酚增強氨酪酸受體的作用抑制海馬突觸長時程增強的形成，產生遺忘作用，損害認知功能。Brambrink等[27]將出生6 d的新生獼猴暴露于臨床使用量的異氟醚5 h，發(fā)現新生獼猴的大腦出現廣泛的神經細胞凋亡。Naruo等[31]研究發(fā)現，七氟烷可阻斷突觸后膽堿能神經元的突觸傳遞及抑制海馬突觸的長時程增強，影響學習和記憶。Roach等[26]將225例行心臟瓣膜置換術的患者分為單純吸入七氟烷組(116例)和丙泊酚組(109例)，測評兩組患者術后1 d、5～7 d和50～70 d的神經功能狀態(tài)，發(fā)現兩組患者術后各時點精神障礙發(fā)生率均無明顯差異，提示雖然靜脈麻醉藥和吸入麻醉藥的作用機制不同，但對認知功能造成的影響可能是一致的。其他吸入和靜脈全身麻醉藥對POCD影響的相關報道較少，有關影響尚需進一步研究。

3.2.2麻醉性鎮(zhèn)痛藥 盡管阿片類藥物有許多不良反應，但其仍然是圍術期鎮(zhèn)痛的主導藥物。Silbert等[32]在小劑量芬太尼(10 μg/kg)和大劑量芬太尼(50 μg/kg)對冠狀動脈旁路移植術術后認知功能影響的研究中發(fā)現，術后1周時低劑量芬太尼組POCD的發(fā)生率較高，但術后3、12個月時兩組間神經功能測驗結果無差異。

3.2.3局部麻醉藥 Wang等[33]以180例行心臟手術的患者為研究對象,試驗組術中持續(xù)輸注利多卡因，對照組給予等量生理鹽水，結果顯示試驗組POCD發(fā)生率為20.9%(9例)，對照組為42.2%(19例)，試驗組顯著低于對照組，其機制可能是利多卡因減少缺血期膜內外離子的轉移和毒素釋放，降低腦代謝率。利多卡因有望成為臨床常用的腦保護藥物，但其具體機制、最適劑量和長期作用還需進一步研究。

3.2.4抗膽堿能藥 抗膽堿能藥物可致術后早期劑量相關性記憶功能損害。Gupta等[34]發(fā)現大鼠使用東莨菪堿后出現認知功能障礙，表現出近似自然衰老的空間學習記憶障礙。術前使用的抗膽堿能藥物中，東莨菪堿的致遺忘作用最強，阿托品次之，而格隆溴銨難以通過血腦屏障，其抗膽堿作用僅限于周圍神經系統(tǒng)[35]。

4 術后因素

4.1術后心房顫動 心臟手術后心房顫動的發(fā)生率可達27%～39%[3]，盡管這類心房顫動屬自限性，但仍會影響患者的血流動力學，甚至形成左心房血栓，繼而發(fā)生腦卒中。Lahtinen等[36]的一項研究發(fā)現，心臟手術后并發(fā)心房顫動的患者，發(fā)生腦卒中的風險是未發(fā)生心房顫動患者的2.5倍。

4.2術后缺氧 多數學者認為術后缺氧是心臟手術后POCD的危險因素之一，其機制可能為缺氧導致大腦海馬結構破壞，影響中樞神經系統(tǒng)功能[37]。但Browne等[38]的研究發(fā)現,心臟手術后缺氧與神經功能的改變無關。因此，術后缺氧與認知功能的關系仍需進一步研究。

4.3術后低血細胞比容 Fong等[39]研究發(fā)現，術后失血和大量補液使患者血細胞比容低于30%時，術后譫妄和POCD的發(fā)生率增加，說明血細胞比容過低與POCD密切相關。

4.4其他 術后感染(膿毒血癥)、營養(yǎng)不良、水電解質、酸堿平衡紊亂、內分泌紊亂等均可導致POCD的發(fā)生[5]。

5 結 語

體外循環(huán)下心內直視術后POCD的發(fā)生是多種因素共同作用的結果，既有患者的個人因素，包括患者的年齡、受教育程度、術前合并的內科疾病等，又有圍術期因素，包括手術、體外循環(huán)、麻醉及術后并發(fā)癥等因素。這些因素中，部分與POCD關系比較明確，如高齡、栓塞等；部分因素尚存爭議，仍需進一步探討和研究，以期為臨床預防和治療提供更為可靠的依據。

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