MTA1與腫瘤淋巴管血管生成

劉建平(綜述),張永恒，付茂勇 (審校)

(1.川北醫(yī)學(xué)院胸心外科，四川 南充 637000; 2.遂寧市中心醫(yī)院胸心外科，四川 遂寧 629000)

浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移不僅是惡性腫瘤的重要標(biāo)志，而且是引起腫瘤患者死亡的重要因素，因此惡性腫瘤浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制及其在腫瘤防治方面的意義已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)[1]。既往研究表明,腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移是一個(gè)涉及多基因、多步驟的復(fù)雜過程，其中腫瘤血管生成為實(shí)體腫瘤的后續(xù)生長(zhǎng)及浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移提供物質(zhì)基礎(chǔ)[2-3]。過去認(rèn)為，腫瘤組織中不存在淋巴管,但此種情況難以解釋腫瘤的淋巴道轉(zhuǎn)移；最近研究表明，在腫瘤組織及腫瘤周圍包膜區(qū)存在集束狀或分散的淋巴管，可為腫瘤生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),特別在轉(zhuǎn)移性腫瘤生長(zhǎng)早期，其營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的提供主要靠彌散方式及微淋巴結(jié)、新生淋巴管通過擴(kuò)張的形式提供，可見腫瘤淋巴管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[4-6]。腫瘤淋巴管生成和腫瘤血管生成之間存在很大的相關(guān)性，既往資料表明缺氧誘導(dǎo)因子1α和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)C都具有促進(jìn)血管新生和淋巴管新生的雙重作用[7-8]。近年來，有關(guān)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因(metastasis associated gene，MTA)1的研究主要集中在腫瘤血管生成方面，提示，MTA1在腫瘤血管生成、促進(jìn)腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，但其在腫瘤淋巴管生成中的作用尚不清楚[9]。

1 MTA家族概述

MTA家族由三大類(MTA1、MTA2、MTA3)及6個(gè)亞型(MTA1、MTA1s、MTA1-ZG29p、MTA2、MTA3、MTA3L)組成[9]。MTA家族不僅在各種癌癥的發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵的作用，而且在許多病理過程(如DNA損傷反應(yīng)、炎癥、免疫反應(yīng)等)中也發(fā)揮作用[10]。

2 MTA1的結(jié)構(gòu)與功能

MTA1是腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因家族中最早被發(fā)現(xiàn)的成員，其在整個(gè)MTA基因家族中占有特殊的地位。MTA1位于14q32.3，全長(zhǎng)2662 bp，基因產(chǎn)物為一個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量82×103、由715個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)。MTA1蛋白的結(jié)構(gòu)域從N端至C端分別為：BAH(bromo-adjacent homology)區(qū)、ELM2區(qū)(Egl-27和MTA1 homology)、LZ(Leucine zipper)區(qū)、SANT區(qū)(SWI3/ADA2/N-CoR和TFⅢB-DNA結(jié)合)、GATA鋅指區(qū)(Znf)、myb-DNA結(jié)合區(qū)、SH3結(jié)合區(qū)(srchomology 3 binding)[9，11]。既往報(bào)道表明，BAH區(qū)可能參與DNA甲基化、DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)等過程中蛋白質(zhì)間的相互作用；ELM2區(qū)功能尚不清楚；LZ區(qū)和SANT區(qū)可能參與組蛋白去乙?；笍?fù)合物的裝配；GATA鋅指區(qū)、SH3結(jié)合區(qū)可能與MTA1蛋白的核定位有關(guān)；SH3結(jié)合區(qū)還在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中參與蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的相互作用，參與構(gòu)成細(xì)胞骨架組分，提示MTA1蛋白在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起到特殊作用[11]。

3 MTA1蛋白的作用機(jī)制及表達(dá)調(diào)節(jié)

MTA1蛋白主要定位于細(xì)胞核內(nèi)，包括多個(gè)蛋白激酶C、酪氨酸激酶與酪蛋白激酶磷酸化位點(diǎn)，該結(jié)構(gòu)特點(diǎn)提示MTA1蛋白可能通過影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮功能。MTA1蛋白是核染色質(zhì)重構(gòu)和組蛋白去乙?；?histone deacetylase,HDAC)復(fù)合物的一個(gè)亞單位，其通過與HDAC用，調(diào)控組蛋白去乙?；叭旧|(zhì)的狀態(tài)來調(diào)整復(fù)制，從而發(fā)揮其生物學(xué)作用。組蛋白乙?；且粋€(gè)由HDAC和組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶(histone acetytransferase，HAT)共同調(diào)節(jié)的可逆動(dòng)態(tài)過程。HAT促進(jìn)H3和H4組蛋白氨基端的賴氨酸殘基乙?；?，減小組蛋白所帶的正電荷，使其與攜帶負(fù)電荷的DNA鏈間的親和力降低，從而使某些染色質(zhì)區(qū)域的結(jié)構(gòu)由緊密變得松散，因此與轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關(guān)的各種蛋白質(zhì)因子有機(jī)會(huì)與DNA結(jié)合，進(jìn)而激活多種轉(zhuǎn)錄相關(guān)物質(zhì)，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄；HDAC的作用機(jī)制恰恰相反，主要是去掉組蛋白的乙酰基，使DNA的結(jié)構(gòu)由疏松變得緊密，抑制基因轉(zhuǎn)錄[7，12]。

MTA1蛋白在人類睪丸組織中高表達(dá)，在其他類型正常組織中不表達(dá)或低表達(dá)。在胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、食管癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌等多種人類惡性腫瘤中具有不同程度的表達(dá)上調(diào)，且與腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲能力密切相關(guān)[12]。既往研究報(bào)道，原癌基因c-myc和表皮生長(zhǎng)因子受體3和4能上調(diào)MTA1的表達(dá)狀態(tài)[12]。

4 MTA1與腫瘤淋巴管血管生成的關(guān)系

4.1MTA1與乳腺癌 Toh等[12]和Pencil等[13]應(yīng)用Northern印跡雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)，MTA1在人類和鼠高轉(zhuǎn)移乳腺癌細(xì)胞株中表達(dá)明顯高于非轉(zhuǎn)移乳腺癌細(xì)胞株。Pencil等[13]和Yoo等[14]研究發(fā)現(xiàn)，高轉(zhuǎn)移乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-231和巨噬細(xì)胞趨化因子7中MTA1表達(dá)明顯高于非轉(zhuǎn)移乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-468，并通過調(diào)節(jié)下游的低氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)、VEGF-A促進(jìn)乳腺癌腫瘤血管的生成，從而促進(jìn)乳腺癌的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。Jang等[15]收集韓國(guó)漢陽大學(xué)附屬醫(yī)院263例完整外科手術(shù)切除的乳腺癌患者的臨床資料，應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)MTA1在乳腺癌組織中表達(dá)，并分析MTA1表達(dá)與微血管密度(microvessel density,MVD)和其他臨床參數(shù)之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MTA1過表達(dá)與乳腺癌病理分級(jí)顯著相關(guān)，并與乳腺癌MVD顯著相關(guān)；但MTA1表達(dá)與乳腺癌腫瘤分期、雌激素狀態(tài)、孕激素受體、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性。因此在乳腺癌中，MTA1可能作為一個(gè)侵襲指標(biāo)，也可能作為抗腫瘤血管生成藥物治療的靶分子。

4.2MTA1與胃癌 林存?zhèn)b等[16]研究證實(shí)，胃癌組織中MTA1蛋白的表達(dá)水平高于正常胃黏膜組織，胃癌組織中侵及漿膜者M(jìn)TA1蛋白表達(dá)水平高于未侵及漿膜者，低分化者高于高中分化者，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，而且MTA1蛋白陽性表達(dá)的胃癌組織中MVD的表達(dá)明顯高于MTA1蛋白陰性表達(dá)者,該實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示胃癌組織中MTA1蛋白的過表達(dá)促進(jìn)MVD的生成。Deng等[17]應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)111例外科手術(shù)切除后淋巴結(jié)陰性的胃癌標(biāo)本中MTA1蛋白的表達(dá)，應(yīng)用CD105檢測(cè)胃癌組織中MVD的表達(dá)，并分析MVD與MTA1之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，36.04%的淋巴結(jié)陰性胃癌患者M(jìn)TA1過表達(dá)，且與胃癌的瘤體大小及MVD呈正相關(guān)；生存分析及多因素分析提示MTA1高表達(dá)的淋巴結(jié)陰性胃癌患者術(shù)后5年總體生存率和無病生存率均顯著低于MTA1陰性的患者，提示MTA1高表達(dá)促進(jìn)淋巴結(jié)陰性胃癌患者的腫瘤血管生成，并預(yù)測(cè)較差的預(yù)后。

4.3MTA1與膀胱癌 唐正嚴(yán)等[18]應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法，檢測(cè)42例膀胱移行細(xì)胞癌(bladder transitional cell carcinoma,BTCC)組織中MTA1等的表達(dá)，采用CD34標(biāo)記血管內(nèi)皮細(xì)胞并計(jì)數(shù)MVD，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，正常膀胱黏膜組織中未見1例MTA1蛋白陽性表達(dá)，BTCC MTA1蛋白表達(dá)陽性率為73.8%，并且BTCC組織中MTA1蛋白表達(dá)陽性率隨BTCC的臨床分期與病理分級(jí)的升高而升高，有轉(zhuǎn)移者M(jìn)TA1蛋白表達(dá)高于無轉(zhuǎn)移者，腫瘤復(fù)發(fā)者M(jìn)TA1蛋白表達(dá)高于未復(fù)發(fā)者，得出結(jié)論：MTA1蛋白與BTCC的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，BTCC中MVD與MTA1蛋白表達(dá)呈正相關(guān)，MTA1蛋白在BTCC的發(fā)生、發(fā)展及腫瘤血管生成中有重要作用。

4.4MTA1與前列腺癌 Li等[19]通過研究蝶芪在治療前列腺癌中的作用機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，MTA1在前列腺癌的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移中起主要作用，并且認(rèn)為針對(duì)MTA1治療的策略是有效的。Kai等[20]應(yīng)用基因表達(dá)譜分析MTA1過表達(dá)在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的作用，應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)在組織芯片中MTA1的表達(dá)及在前列腺癌轉(zhuǎn)移瘤中VEGF、CD31、Ki-67的表達(dá)，應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)、免疫蛋白印記法、侵襲和內(nèi)皮細(xì)胞遷移分析等方法，在體外檢測(cè)前列腺癌細(xì)胞生物學(xué)特征，研究發(fā)現(xiàn)，MTA1蛋白在前列腺癌中的表達(dá)顯著高于正常前列腺上皮細(xì)胞，沉默的MTA1顯著抑制了在體外培養(yǎng)的前列腺癌細(xì)胞的侵襲性和腫瘤血管生成，同時(shí)沉默的MTA1延遲了小鼠移植腫瘤的形成和發(fā)展；在前列腺癌中，MTA1陽性的癌細(xì)胞具有較高的增殖指數(shù)、分泌高水平的VEGF、形成更多的新生毛細(xì)血管，因此認(rèn)為MTA1的表達(dá)與前列腺癌的腫瘤侵襲程度呈正相關(guān)。

4.5MTA1與卵巢癌 田菁等[21]應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)110例卵巢癌組織中MTA1蛋白表達(dá)水平,研究發(fā)現(xiàn)，MTA1表達(dá)水平的增高與卵巢癌的分化程度、臨床分期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)；體外研究顯示，抑制MTA1在卵巢癌細(xì)胞中的表達(dá)，使細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移能力均受到抑制，提示MTA1在卵巢癌的侵襲、轉(zhuǎn)移途徑中起到重要作用，可能成為卵巢癌基因治療的潛在靶點(diǎn)。

4.6MTA1與胰腺癌 劉勇等[22]應(yīng)用免疫組織化學(xué)Envision二步法，在36例胰腺癌組織、10例癌旁胰腺組織中檢測(cè)MTA1與蛋白的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌組織中MTA1的陽性表達(dá)率為77.8%，高于癌旁組織中的表達(dá)；MTA1的陽性表達(dá)與胰腺癌的分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及臨床分期有關(guān)，且隨腫瘤分化程度的降低、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的產(chǎn)生及臨床分期增加而升高。Miyake等[23]應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)39例胰腺癌患者的HIF-1α、MTA1、HDAC1的表達(dá)情況，分析HIF-1α、MTA1、HDAC1的表達(dá)情況與胰腺癌的臨床特征、預(yù)后之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HIF-1α的表達(dá)被MTA1調(diào)節(jié)，而且MTA1與胰腺癌的預(yù)后差有關(guān)，HIF-1α、MTA1、HDAC1可能成為胰腺癌治療的有前途的靶點(diǎn)。

4.7MTA1與非小細(xì)胞肺癌 Li等[24]通過轉(zhuǎn)染MTA1小干擾RNA建立穩(wěn)定的剔除MTA1的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株95D和SPC-A-1，用實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)剔除MTA1對(duì)非小細(xì)胞肺癌miRNA-125b表達(dá)的影響及對(duì)細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中剔除MTA1導(dǎo)致miRNA-125b水平上調(diào)，當(dāng)剔除MTA1減少時(shí)，非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的遷移及侵襲增加，因此認(rèn)為MTA1是通過下調(diào)miRNA-125b的表達(dá)促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的侵襲及遷移。Li等[25]應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)102例完整外科手術(shù)切除的臨床Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者M(jìn)TA1和CD34的表達(dá)情況，通過檢測(cè)CD34陽性的內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)記錄MVD，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MTA1過表達(dá)在臨床Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌非常常見，MTA1過表達(dá)與肺癌的腫瘤血管形成、預(yù)后差有緊密聯(lián)系，因此MTA1可能成為預(yù)測(cè)肺癌預(yù)后的有效指標(biāo)，也可能成為早期肺癌抗血管生成治療的新靶標(biāo)分子。

4.8MTA1與結(jié)腸癌 Du等[26]應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法分析81例結(jié)直腸癌患者M(jìn)TA1、VEGF-C高表達(dá)對(duì)腫瘤進(jìn)展、淋巴管密度的影響，應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)、免疫蛋白印記法分別檢測(cè)LoVo和 HCT116細(xì)胞系中VEGF-C mRNA 和VEGF-C蛋白的表達(dá)，研究表明高表達(dá)的MTA1、VEGF-C與結(jié)直腸癌的淋巴道轉(zhuǎn)移、Dukes分期密切相關(guān)，過表達(dá)的MTA1與腫瘤大小呈正相關(guān)，過表達(dá)的MTA1促進(jìn)VEGF-C mRNA和VEGF-C蛋白的表達(dá)；當(dāng)用小干擾RNA剔除MTA1的表達(dá)，VEGF-C的表達(dá)水平也隨之下降。因此認(rèn)為，MTA1是通過調(diào)節(jié)VEGF-C的表達(dá)水平來促進(jìn)結(jié)直腸癌的淋巴管生成。

4.9MTA1與食管癌 Guo等[27]應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)N0期食管鱗癌淋巴結(jié)MTA1表達(dá)水平，結(jié)果顯示，淋巴結(jié)中MTA1陰性或低表達(dá)患者較高表達(dá)患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率顯著降低；多因素分析顯示，T分期與MTA1過表達(dá)是N0期食管鱗癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Li等[28]應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)131例完整外科手術(shù)切除的食管鱗癌組織中MTA1表達(dá)水平及MVD，結(jié)果顯示，MTA1過表達(dá)與食管鱗癌的腫瘤進(jìn)展、促進(jìn)腫瘤血管生成、預(yù)后有密切關(guān)系，但對(duì)MTA1在食管鱗癌中促進(jìn)腫瘤血管生成的機(jī)制并未明確。談磊等[29]應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)59例食管鱗癌組織中VEGF-C的表達(dá)，同時(shí)采用VEGFR-3進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)微淋巴管密度，以CD34標(biāo)記血管內(nèi)皮檢測(cè)MVD作為對(duì)比，結(jié)果顯示，食管鱗癌組織中VEGF-C、微淋巴管密度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在顯著相關(guān)，腫瘤組織可能通過調(diào)控VEGF-C促進(jìn)淋巴管的生成，為腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移提供通道，進(jìn)而影響食管癌患者的預(yù)后。特別值得注意的是，MTA1通過調(diào)節(jié)VEGF-C的表達(dá)水平來促進(jìn)結(jié)直腸癌的淋巴管生成，食管鱗癌中MTA1和VEGF-C的表達(dá)是否有相關(guān)性及其與淋巴管生成的關(guān)系值得進(jìn)一步深入研究。

5 展 望

雖然對(duì)MTA1經(jīng)過多年的研究獲得較大的進(jìn)展，現(xiàn)在認(rèn)為MTA1與多種人類惡性腫瘤，尤其與上皮細(xì)胞來源惡性腫瘤的血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，但有關(guān)MTA1與腫瘤淋巴管生成的研究較少，MTA1參與腫瘤淋巴管血管生成、促進(jìn)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的具體分子機(jī)制尚不明確，尤其是MTA1基因?qū)ο掠位?如HIF-1α、VEGF-C基因)的調(diào)節(jié)機(jī)制仍然不清楚。如果能一步明白MTA1與腫瘤淋巴管血管生成之間的具體作用機(jī)制，并針對(duì)各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)采取干預(yù)措施，很有可能使MTA1成為一個(gè)有潛力預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后的良好指標(biāo)，并為腫瘤的治療提供一個(gè)新的靶點(diǎn)。

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