冠心病、原發(fā)性高血壓、頸動(dòng)脈粥樣硬化及同型半胱氨酸相互關(guān)系的研究進(jìn)展

雷 蔚(綜述),莫新玲(審校)

(1.桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541001； 2.桂林醫(yī)學(xué)院附院心內(nèi)科，廣西 桂林 541001)

目前，全世界高血壓的發(fā)病率為31.3%，每年死于原發(fā)性高血壓的患者占全世界總死亡人口的6%；在西方發(fā)達(dá)國家，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)每年死亡數(shù)可占到總死亡數(shù)1/3左右，占心臟病死亡數(shù)的50%～75%[1]。動(dòng)脈粥樣硬化是原發(fā)性高血壓和冠心病發(fā)生、發(fā)展伴隨的重要病理和臨床基礎(chǔ)，頸動(dòng)脈狹窄是長期嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化的惡性轉(zhuǎn)歸，原發(fā)性高血壓伴隨同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)和加劇惡化的長期促成因素。

1 頸動(dòng)脈粥樣硬化與原發(fā)性高血壓和冠心病的關(guān)系

1.1頸動(dòng)脈粥樣硬化與原發(fā)性高血壓 頸動(dòng)脈粥樣硬化與原發(fā)性高血壓是心腦血管事件的高危因素，血壓水平與頸動(dòng)脈粥硬化的關(guān)系已經(jīng)受到關(guān)注[2]。原發(fā)性高血壓可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，從而引起動(dòng)脈狹窄、血栓形成及血管阻塞，導(dǎo)致靶器官損害。原發(fā)性高血壓對(duì)靶器官的不良影響一定程度上可由血壓變異性反映出來，血壓變異性與靶器官損害互為因果[3]。這可能與血壓變異性增高后加大了對(duì)動(dòng)脈內(nèi)膜、血管壁損傷，同時(shí)也與心肌細(xì)胞凋亡增加、體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)被激活以及炎性反應(yīng)等有關(guān)[4]。原發(fā)性高血壓可導(dǎo)致大動(dòng)脈中層彈力纖維減少，膠原水平增多，中層鈣質(zhì)沉著，血管硬度增高，動(dòng)脈緩沖功能減退，加速動(dòng)脈粥樣硬化，致使頸動(dòng)脈結(jié)構(gòu)發(fā)生重構(gòu)，導(dǎo)致順應(yīng)性及擴(kuò)張性下降，引起外周血管阻力增加，進(jìn)而影響功能，故檢測(cè)頸動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能對(duì)原發(fā)性高血壓的療效及預(yù)后評(píng)估具有重要意義[5]。

1.2頸動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病 冠心病是目前威脅人類生命健康的主要疾病，動(dòng)脈粥樣硬化是引起冠心病的首要原因，是全身動(dòng)脈粥樣硬化改變的表現(xiàn)之一。研究證實(shí)，頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)是診斷動(dòng)脈粥樣硬化和預(yù)測(cè)冠心病的良好指標(biāo)，與心肌梗死等心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)，CIMT每增加0.1 mm，患冠心病的危險(xiǎn)性增加10%～15%，臨床上常將其作為心血管疾病干預(yù)終點(diǎn)療效評(píng)價(jià)的替代指標(biāo)[6]。有研究表明，性別是CIMT的重要影響因素，女性CIMT小于男性[7]。年齡是頸動(dòng)脈粥樣硬化的重要影響因素之一，CIMT與斑塊發(fā)生率均隨年齡增加而增長，但女性CIMT與斑塊發(fā)生率隨年齡增長的速度較男性慢,女性患冠心病的年齡較男性晚10年，這是因?yàn)榇萍に乜杀Ｗo(hù)血管內(nèi)皮功能，預(yù)防動(dòng)脈粥硬化的發(fā)生、發(fā)展，女性頸動(dòng)脈粥樣硬化與雌激素水平呈負(fù)相關(guān)[7-9]。

2 Hcy與原發(fā)性高血壓和冠心病的關(guān)系

2.1Hcy與原發(fā)性高血壓 2010年最新版的《中國高血壓防治指南》指出，高同型半胱氨酸(high homocysteine,HHcy)，即血漿Hcy≥10 μmol/L已經(jīng)作為腦卒中一種新的危險(xiǎn)因素[10]?！睹绹X卒中防治指南》指出：HHcy是腦卒中一級(jí)預(yù)防中潛在的危險(xiǎn)因素，但該危險(xiǎn)因素在一定程度上是可以預(yù)防的，是可以提前干預(yù)的[11]。新版《中國高血壓防治指南》中指出，中國成年高血壓患者的75%伴有HHcy[12]，因此建議同時(shí)控制高血壓和HHcy。中國的腦卒中發(fā)病率(128/10萬)約為美國人群(56/10萬)的2倍；美國腦卒中發(fā)生主要危險(xiǎn)因素(高膽固醇、糖尿病等)的發(fā)病率均高于中國，但中國Hcy的發(fā)病率卻顯著高于美國；高血壓與高Hcy可能是導(dǎo)致中國腦卒中高發(fā)的最重要的兩個(gè)危險(xiǎn)因素[13]。中國人群的亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)基因中，其中677TT基因型的攜帶率約為25%，比西方國家要高出10%～16%，677TT基因型患者的血漿Hcy水平高、葉酸水平低、伴有原發(fā)性高血壓的現(xiàn)象在中國很普遍[14]。HHcy與原發(fā)性高血壓的流行病學(xué)分布相似，呈現(xiàn)南低北高的特點(diǎn)[15]。Wald等[16]將葉酸分為0.2、0.4、0.8、1.0 mg/d四組劑量型進(jìn)行治療觀察，發(fā)現(xiàn)0.8 mg/d葉酸最能夠有效地降低Hcy。通過大量的臨床試驗(yàn)表明，依那普利5 mg/d加上葉酸0.8 mg/d能夠降低動(dòng)脈粥樣硬化及腦卒中的發(fā)病率[17]。通過對(duì)中國原發(fā)性高血壓患者Hcy和MTHFR基因677TT基因型篩查，發(fā)現(xiàn)伴有Hcy升高或者677TT基因型的患者，在使用依那普利葉酸片治療后，不僅控制了原發(fā)性高血壓，而且降低患者的Hcy水平[18]，這對(duì)降低中國腦卒中發(fā)生率和病死率有深遠(yuǎn)的意義。

2.2Hcy與冠心病 血清中Hcy濃度與冠心病的發(fā)生有密切的關(guān)系：心肌梗死組Hcy水平顯著高于對(duì)照組，血漿Hcy水平升高與患病相對(duì)危險(xiǎn)性增大呈現(xiàn)一定程度的正相關(guān)，Hcy濃度每增高5 μmol/L，冠心病的危險(xiǎn)性增加1.5倍，Hcy水平越高，動(dòng)脈病變支數(shù)越多，結(jié)果證明了Hcy是一種新的動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立危險(xiǎn)因子，與早期的回顧性研究一致，顯示血漿Hcy濃度與冠心病之間存在相關(guān)性[19]。Hcy作為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，不僅可用于判斷冠心病及其嚴(yán)重程度，還可用于判斷急性冠狀動(dòng)脈綜合征和冠心病介入治療的預(yù)后[20]。

3 頸動(dòng)脈粥樣硬化與Hcy

CIMT是反映頸動(dòng)脈粥樣硬化的早期指標(biāo)，并與冠心病、腦卒中和高血壓等疾病有緊密關(guān)系。Dietrich等[21]通過考察2499例無心血管疾病的健康受試者，最終發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈及分叉處的CIMT在Hcy最高的1/4人群中顯著高于其他3/4人群，頸內(nèi)動(dòng)脈、分叉處CIMT與Hcy有明顯的相關(guān)性，而頸總動(dòng)脈CIMT與Hcy無相關(guān)性。Adachi等[22]在一個(gè)社區(qū)人口的流行病學(xué)研究中調(diào)查了1111例平均年齡為63歲的日本居民，發(fā)現(xiàn)血漿Hcy升高是CIMT增厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Hcy水平最高和次高1/4人群中CIMT值顯著高于其他2個(gè)1/4人群，Hcy增高與CIMT增厚呈現(xiàn)一定程度的正相關(guān)。Hcy長時(shí)間反復(fù)作用于血管壁，使各種炎性介質(zhì)的分泌量和分泌頻率增加，同時(shí)還活化多種炎性細(xì)胞，最終增加頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率，其具體機(jī)制可能為：①Hcy對(duì)T淋巴細(xì)胞的作用，Hcy可以活化T淋巴細(xì)胞，其中主要作用于輔助性T細(xì)胞1型，最終導(dǎo)致多種炎性細(xì)胞因子急劇增多；②Hcy對(duì)內(nèi)皮功能有一定程度的損害，Hcy對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的直接毒性作用可影響內(nèi)皮細(xì)胞損傷和修復(fù)的平衡，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞趨化因子和黏附因子的表達(dá)；③Hcy作用于B淋巴細(xì)胞，Hcy通過氧化低密度脂蛋白，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，使巨噬細(xì)胞對(duì)B淋巴細(xì)胞的吞噬作用增強(qiáng)，最終導(dǎo)致機(jī)體B細(xì)胞抗體形成；④Hcy活化單核巨噬細(xì)胞，Hcy上調(diào)單核細(xì)胞趨化因子及其受體的表達(dá)，有助于泡沫細(xì)胞的形成，使單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性增強(qiáng)[23]。Hcy影響心血管免疫細(xì)胞功能的分子機(jī)制：①非折疊蛋白反應(yīng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：HHcy通過加劇心血管細(xì)胞脂質(zhì)失調(diào)、活化C反應(yīng)蛋白、細(xì)胞凋亡等急性反應(yīng)，最終加速了炎癥發(fā)生、發(fā)展[24]；②氧化應(yīng)激：Hcy主要通過兩個(gè)途徑誘導(dǎo)氧化應(yīng)激：一是Hcy的高活性巰基自動(dòng)氧化；二是Hcy抑制細(xì)胞的抗氧化機(jī)制，以上兩個(gè)途徑最終導(dǎo)致細(xì)胞損害；③表觀遺傳學(xué)調(diào)控：輕、中度Hcy血癥時(shí)，表觀遺傳調(diào)控主要通過轉(zhuǎn)移甲基而實(shí)現(xiàn)，然而在高濃度Hcy時(shí)，致病機(jī)制為氧化應(yīng)激、凋亡和炎癥[25]；④Hcy對(duì)蛋白質(zhì)有修飾作用：Hcy通過甲硫氨酸合成酶的甲基化作用或先天性胱醚β合酶的轉(zhuǎn)硫作用進(jìn)行代謝。

4 改善HHcy血癥加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的抗炎策略

臨床試驗(yàn)表明，過氧化物酶體增殖物活化受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)γ激動(dòng)劑能夠抑制HHcy的促動(dòng)脈粥樣硬化作用。在內(nèi)皮細(xì)胞中，PPAR-γ和PPAR-α的激動(dòng)劑可以使HHcy誘導(dǎo)細(xì)胞間黏附分子1的表達(dá)下調(diào)；在單核細(xì)胞中，PPAR-γ激動(dòng)劑能顯著抑制HHcy引起的單核細(xì)胞趨化蛋白1、白細(xì)胞介素8和白細(xì)胞介素6的分泌[26]；PPAR-α激動(dòng)劑可以使基質(zhì)金屬蛋白酶9活性降低；PPAR-γ激動(dòng)劑通過增強(qiáng)肝臟中先天性胱醚β合酶的活性造成Hcy水平下降，進(jìn)而對(duì)平滑肌細(xì)胞增殖起到抑制作用[27]。

5 展 望

目前國內(nèi)外的研究表明，頸動(dòng)脈粥樣硬化、Hcy是冠心病、原發(fā)性高血壓病的危險(xiǎn)因素，尚未報(bào)道頸動(dòng)脈粥樣硬化和Hcy同時(shí)增高與患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，進(jìn)一步而言，原發(fā)性高血壓、冠心病與頸動(dòng)脈粥樣硬化、Hcy發(fā)生率相關(guān)性研究尚未明確，因此通過檢測(cè)患者CIMT和Hcy水平，可初步探討原發(fā)性高血壓、冠心病、原發(fā)性高血壓合并冠心病患者與CIMT和Hcy之間的關(guān)系，提高對(duì)其認(rèn)識(shí)及預(yù)測(cè)作用，這對(duì)臨床制訂更佳的治療方案有指導(dǎo)意義。

[1] 王吉耀,廖二元,黃從新,等.內(nèi)科學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：273.

[2] Li N,Zheng GY,Li GW.Correlation study between carotid atherosclerosis and hypertension[J].Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi,2011,31(7):909-912.

[3] 張清瓊,張新軍,常彬賓,等.老年高血壓患者血壓變異性與靶器官損害的相關(guān)性研究[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版,2011,42(2):252-255.

[4] 馮海明,江隆福,王虹.高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者血壓變異性的特點(diǎn)及與hsCRP的關(guān)系[J].心腦血管雜志,2012,12(1):39-41.

[5] 歐健蘋,郭黎紅,江錦雄,等.彩超評(píng)價(jià)噪聲對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度和肱動(dòng)脈內(nèi)皮功能的影響[J].廣東醫(yī)學(xué),2011,32(15):2028-2029.

[6] Sharma K,Blaha MJ,Blumenthal RS,etal.Clinical and research applications of carotid intima-media thickness[J].Am J Cardiol,2009,103(9):1316-1320.

[7] Sinning C,Wild PS,Echevarria FM,etal.Sex differences in early carotid atherosclerosis(from the Community-Based Gutenberg-Heart Study)[J].Am J Cardiol,2011,107(12):1841-1847.

[8] Roger VL,Go AS,Lloyd-Jones DM,etal.Heart disease and stroke statistics--20l1 update:a report from the American Heart Association[J].Circulation,2011,123(4):e18-e209.

[9] 李志超,寧顯忠,胥向紅,等.女性絕經(jīng)后血清雌激素水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系[J].廣東醫(yī)學(xué),2010,31(23):3110-3111.

[10] 劉力生,吳兆蘇,朱鼎良,等.中國高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志,2011,16(8):1187-1192.

[11] Jiang C,Zhang H,Zhang W,etal.Homocysteine promotes vascular smooth muscle cell migration by induction of the adipokine resistin[J].Am J Physil Cell Physiol,2009,297(6):C1466-C1476.

[12] 張巖,霍勇.伴同型半胱氨酸水平升高的高血壓——“H型”高血壓[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2011,32(1):3-6.

[13] Liu L.Cardiovascular diseases in China[J].Biochem Cell Biol,2007,85(2):157-163.

[14] Goldstein LB,Bushnell CD,Adams RJ,etal.Guidelines for the primary prevention of stroke:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2011,42(2):517-584.

[15] Hao L,Ma J,Zhu J,etal.High prevalence of hyperhomocysteinemia in Chinese adults is associated with low folate,vitamin B-12,and vitamin B-6 status[J].J Nutr,2007,137(2):407-413.

[16] Wald DS,Bishop L,Wald NJ,etal.Randomized trial of folic acid supplementation and serum homocysteine levels[J].Arch Intern Med,2001,161(5):695-700.

[17] 席曉輝,鄒美榮,楊光輝,等.影響高血壓患者同型半胱氨酸水平的因素及干預(yù)方式[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué),2011,12(8):34-35.

[18] 王玉,張磊,苑秀芳,等.同型半胱氨酸與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度[J/CD].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志：電子版,2011,3(3):23-27.

[19] 楊麗君,沈建平.高同型半胱氨酸血癥與冠心病的中西醫(yī)研究進(jìn)展[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,20(4):253-255.

[20] Martín-Herrero F,Martín-Moreiras J,Pabón P,etal.Homocysteine and outcome in young patients with acute coronary syndromes[J].Int J Cardiol,2007,118(2):183-188.

[21] Dietrich M,Jacques PF,Polak JF,etal.Segment-specific association between plasma homocysteine level and carotid artery intima-media thickness in the Framingham Offspring Study[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2011,20(2):155-161.

[22] Adachi H,Hirai Y,Fujiura Y,etal.Plasma homocysteine levels and atherosclerosis in Japan:epidemiological study by use of carotid ultrasonography[J].Stroke,2002,33(9):2177-2181.

[23] 馮娟,王憲.高同型半胱氨酸血癥促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的炎癥免疫機(jī)制[J/CD].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志：電子版,2011,3(3):10-17.

[24] Zhang K,Shen X,Wu J,etal.Endoplasmic reticulum stress activates cleavage of CREBH to induce a systemic inflammatory response[J].Cell,2006,124(3):587-599.

[25] Jiang Y,Sun T,Xiong J,etal.Hyperhomocysteinemia-mediated DNA hypomethylation and its potential epigenetic role in rats[J].Acta Biochim Biophys Sin(Shanghai),2007,39(9):657-667.

[26] Zeng X,Dai J,Remick DG,etal.Homocysteine mediated expression and secretion of monocyte chemoattractant protein-1 and interleukin-8 inhuman monocytes[J].Circ Res,2003,93(4):311-320.

[27] Murthy SN,Obregon DF,Chattergoon NN,etal.Rosiglitazone reduces serum homocysteine levels,smooth muscle proliferation,and intimal hyperplasia in Sprague-Dawley rats fed a high methionine diet[J].Metabolism,2005,54(5):645-652.