氦氧混合氣在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

游海平(綜述)，張小霓，翁欽永(審校)

(1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，福州 350005； 2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，福州 350001)

1868年Janssen發(fā)現(xiàn)了氦氣(Helium)，1903年美國學(xué)者證實Heium大量存在于大氣中[1]。氦氣和氧氣混合后制成的氦氧混合氣(Heliox)始用于人體深水潛水作業(yè)，以防止肺減壓病的發(fā)生。之后人們發(fā)現(xiàn)，吸入Heliox可顯著降低呼吸道阻力和呼吸功、增加二氧化碳排出以及改善氣體交換[2]。這引起醫(yī)學(xué)工作者的重視，并促使Heliox的應(yīng)用轉(zhuǎn)向治療呼吸系統(tǒng)疾病的領(lǐng)域。該文就Heliox在呼吸系統(tǒng)疾病中應(yīng)用的研究進展予以綜述。

1 氦氣的理化性質(zhì)

氦氣是一種化學(xué)性能穩(wěn)定，臨界溫度最低，最難液化，常溫下呈現(xiàn)氣態(tài)的惰性氣體。也是最輕的稀有氣體，且在所有元素中熔點和沸點最低[3]。與氧氣(1.43 g/m3)和氮氣(1.25 g/m3)相比，氦氣具有較低的密度(0.179 g/m3)，其絕對黏度是201.8 mp(氧氣：211.4 mp；普通空氣：188.5 mp)。在相同條件下，氦氣的流速是空氣的2.68倍[4]。由于氣流大小取決于混合氣中每種氣體成分的密度和黏度，氦氣的物理特性可以降低呼吸道阻力，提高通過肺的氣流。此外，氦氣具有較高的導(dǎo)熱性，當(dāng)機體完全被包繞在氦氣中就可能發(fā)生熱丟失，從而降低新陳代謝，所以在充滿氦氣的環(huán)境中，機體的能量消耗更低[5]。人們在對大鼠的實驗中發(fā)現(xiàn)，延長呼吸75%的氦氣可誘導(dǎo)低體溫[6]。然而，人類至今尚未發(fā)現(xiàn)短期呼吸氦氣發(fā)生體溫降低的相關(guān)報道。

2 Heliox治療呼吸系統(tǒng)疾病的相關(guān)機制

2.1呼吸力學(xué)方面的作用機制 呼吸道阻力大小不僅取決于呼吸道口徑，還與氣體的運動狀態(tài)(包括層流或湍流)、氣流速度、氣體密度及黏滯度有關(guān)。當(dāng)其他因素不變時，低密度和(或)高黏滯度的氣體產(chǎn)生的阻力更小。Heliox恰好兼具低密度性和高黏滯性，正符合雷諾公式：R=ρ·D·Vel/μ的原理，能夠改善氣流運動狀態(tài)，提高氣體流速，降低呼吸道阻力和呼吸功[7-8]。呼吸道阻塞性肺疾病患者吸入Heliox后呼吸困難癥狀明顯緩解，正是通過上述物理特性改善呼吸力學(xué)才得以實現(xiàn)。

2.2生化作用機制 人們發(fā)現(xiàn)氦氣還存在某些生化特性，此發(fā)現(xiàn)打破了以往只把氦氣作為一種惰性氣體的舊識。Oei等[9]研究發(fā)現(xiàn)，Heliox預(yù)處理對心肌和腦缺血/再灌注損傷具有保護作用，并且對肺、免疫系統(tǒng)、血管也產(chǎn)生作用，提示氦氣具有生化特性，能產(chǎn)生特定的生物作用。Lee等[10]的實驗提示，當(dāng)呼吸Heliox時，肺平均動脈壓、右心房壓和肺動脈阻力均呈現(xiàn)顯著統(tǒng)計學(xué)意義的降低，且Heliox通氣可以降低內(nèi)源性呼氣末正壓和殘氣量，使心臟指數(shù)增加>20%。在急性肺損傷的新生動物模型上，Heliox組與氮氧組比，通氣參數(shù)得到改善，這與肺泡增多，氧需求減少和炎癥范圍縮小有關(guān)[11]，認(rèn)為這是氦氣對肺的生化作用和通過物理特性改善呼吸力學(xué)參數(shù)引起的效果。李志平等[12-13]在探討慢性阻塞性肺疾病吸入Heliox后肺功能改善的機制中發(fā)現(xiàn)，吸入Heliox后用力肺活量顯著增加。呼吸高濃度Heliox還可大幅增加補呼氣容積，這證明肺的彈性發(fā)生了變化，而單靠其物理特性無法解釋此現(xiàn)象。這種肺彈性的改變可能是高濃度Heliox改善某些呼吸道疾病患者缺氧癥狀的重要機制之一[14]，而肺彈性的改變可能與Heliox某些未知的生物作用有關(guān)[15]。雖然氦氣對軟組織具有生化作用已是不爭的事實，但是其作用機制仍是未解之謎。

3 Heliox在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用研究

Heliox通氣作為治療各種原因引起的呼吸道阻塞性疾病(上下呼吸道梗阻、哮喘及慢性阻塞性肺疾病)的替代方法已有70多年的歷史[16]。近年來發(fā)現(xiàn)，Heliox對急性支氣管炎、急性肺損傷、呼吸衰竭及嬰幼兒肺部疾病治療和霧化治療有明顯效果，且具有降低氣管插管率，縮短住院時間等優(yōu)勢[17]。

3.1治療哮喘 哮喘是一種以可逆性氣流受限為特征的呼吸道慢性炎癥性疾病，臨床主要表現(xiàn)為呼吸道阻塞導(dǎo)致的低氧血癥和二氧化碳蓄積。多項研究發(fā)現(xiàn)，無論是自主呼吸還是機械通氣，吸入Heliox均能明顯緩解急性哮喘患者的呼吸困難癥狀，這與Heliox降低呼吸道阻力和呼吸功耗、改善氣體交換等作用有關(guān)[18-19]。由于急性哮喘發(fā)作異常兇險，特別是哮喘持續(xù)狀態(tài)，常危及生命，臨床上可以直接通過吸入Heliox，迅速降低呼吸道阻力、加快氣體流速、降低呼吸功能、改善氣體交換，從而緩解哮喘狀態(tài)，因此Heliox可方便地用于哮喘的院前和急癥救治。

3.2治療慢性阻塞性肺部疾病 慢性阻塞性肺部疾病是慢性呼吸道阻塞性疾病的統(tǒng)稱，主要包括不可逆性呼吸道阻塞的慢性支氣管炎和肺氣腫兩種疾病。其主要病理特點是肺通氣和(或)換氣功能障礙，臨床表現(xiàn)為呼吸困難，呼吸做功增加及運動耐受降低等。Marciniuk等[20]對16例穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者行6 min步行測試發(fā)現(xiàn)，通過面罩或鼻導(dǎo)管吸入Heliox(30% 氦氣,70% 氧氣)比吸入100%氧氣的患者步行距離更遠(yuǎn)。Colebourn等[21]研究發(fā)現(xiàn)，Heliox通氣能降低慢性阻塞性肺疾病患者的內(nèi)源性呼氣末正壓，從而使克服內(nèi)源性呼氣末正壓所致的做功減少。以上研究說明慢性阻塞性肺疾病患者吸入Heliox可以改善呼吸困難，降低呼吸功，增加運動耐受，從而改善病情，提高生活質(zhì)量。但不能根本解決呼吸道阻塞問題。

3.3治療急性支氣管炎 急性支氣管炎屬于呼吸系統(tǒng)常見病和多發(fā)病，主要表現(xiàn)為呼吸急促，呼吸功耗增加和呼吸肌疲勞，嚴(yán)重者出現(xiàn)呼吸困難，而呼吸肌疲勞又反過來加重呼吸困難。吸入Heliox可阻斷這種惡性循環(huán)，緩解病情。在一項針對嬰兒急性細(xì)支氣管炎的隨機對照研究中，Liet 等[22]發(fā)現(xiàn)Heliox組比空氣或氧氣組在第一個小時治療后平均臨床呼吸評分顯著降低(均數(shù)-1.15,95%CI-1.98～-0.33，P=0.006,每組69例)。Martinón-Torres等[23]對38例急性支氣管炎的嬰兒進行對照性研究得出了類似結(jié)果。由此可見，Heliox能改善急性支氣管炎患者的呼吸困難和臨床評分。但這些僅限于臨床觀察，其機制有待進一步研究。

3.4治療呼吸衰竭 對于各種原因?qū)е碌暮粑ソ?傳統(tǒng)的鼻導(dǎo)管給氧并不能明顯改善病情，而常需行機械通氣治療。有報道稱，Heliox通氣治療急性呼吸衰竭不僅可以減輕病情，同時還可以降低氣管插管率，提高生存率[24-25]。此外，對氣管插管的患者而言，Heliox通氣也能顯著降低呼吸道阻力，加速氣體流動，增加氧輸送及排出二氧化碳，從而改善氣體交換和低氧血癥。由于嬰幼兒對氣管插管和面罩給氧耐受力差，加之呼吸道口徑相對狹小，易被痰液等分泌物阻塞。針對嬰幼兒呼吸衰竭的治療，臨床上有報道，單純從鼻導(dǎo)管吸入Heliox是可行且有效的方法之一[26]。目前傳統(tǒng)機械通氣治療仍是治療急性呼吸衰竭的主流，而Heliox通氣作為呼吸衰竭的一種輔助治療手段，或許是未來臨床值得推廣的新元素。

3.5治療急性肺損傷 急性肺損傷是在嚴(yán)重感染、休克、創(chuàng)傷及燒傷等非心源性疾病過程中，肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞損傷造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫導(dǎo)致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。Heliox用于急性肺損傷，目前僅在動物實驗階段。研究發(fā)現(xiàn)，急性肺損傷幼豬吸入Heliox后潮氣量增加，二氧化碳排出增多，氣體交換最終得到改善[27]。Nawab等[11]研究也證實Heliox機械通氣不僅能提高氣體交換效率，降低機體對氧的需求，而且還能減輕急性肺損傷幼豬肺部炎癥。其機制可能與Heliox的物理特性有關(guān)，此外某種生化機制也可能參與了抗炎等作用。

3.6在霧化吸入治療中的應(yīng)用 在霧化吸入治療方面，Heliox除了可以作為氧的載體外，還可以作為支氣管擴張藥等霧化劑的載體。通過改變氣體流量，Heliox有助于把更多的氣霧劑顆粒輸送到遠(yuǎn)端的支氣管樹中[28]。一項隨機對照研究證明，霧化吸入支氣管擴張劑治療急性哮喘，Heliox組更顯著地增加呼吸流速[29]。這可能是由于氦氣的低密度和高黏滯性，改變呼吸道的阻力和順應(yīng)性，從而提高氣體流速，使氣霧劑更快地達到相應(yīng)部位發(fā)揮療效。有關(guān)這方面的應(yīng)用還需要大樣本的循證醫(yī)學(xué)研究加以證實。

3.7治療嬰幼兒肺部疾病 Heliox對嬰幼兒肺部疾病同樣有較好的療效。Szczapa等[30]的研究顯示，Heliox機械通氣不會影響嬰兒的生命體征并保持臨床狀況的穩(wěn)定性；氦氧機械通氣期間，嬰兒的潮氣量，每分鐘通氣和呼氣峰流速值顯著增加；在不降低肺泡動脈氧分壓差和氧合指數(shù)的情況下Heliox機械通氣可以允許更低的氧濃度，同時顯著增加氧合指數(shù)比值。在對51例行鼻塞式持續(xù)呼吸道正壓通氣的新生兒隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)Heliox通氣(氦氣 80%和氧氣20%)與空氣通氣相比可顯著降低機械通氣的比例(14.8% vs 45.8%)[31]。由于嬰幼兒呼吸道口徑相對狹小，且肺的順應(yīng)性較成人差，加上嬰幼兒對缺氧耐受能力較差，一旦患有呼吸系統(tǒng)疾病，往往來勢較為兇險，需爭分奪秒改善缺氧狀況。Heliox可以通過加快氣體流速，增加氧氣輸送和二氧化碳排出，降低氧需求，從而迅速改善缺氧癥狀，這是值得進一步探索的研究方向。

4 問題與展望

迄今為止，人們對Heliox的研究多局限于物理特性及呼吸力學(xué)方面，且研究樣本較小；Heliox的制備、貯存及運輸均需要特殊設(shè)備和技術(shù)，成本較高。這些因素都限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。但是，綜述諸多研究成果已為Heliox的深入研究展現(xiàn)出曙光，有關(guān)Heilox的其他作用和機制最終也將公之于眾，加上其使用成本的不斷降低，相信Heliox成為治療呼吸系統(tǒng)疾病的常規(guī)手段之一已為期不遠(yuǎn)。

[1] 肖永九,謝立新.氦氧混合氣Heliox在慢性阻塞性肺疾病治療中的應(yīng)用進展[J].中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2010,9(4):436-438.

[2] Rodrigo G,Pollack C,Rodrigo C,etal.Heliox for treatment of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J].Cochrane Database Syst Rev,2002(2):CD003571.

[3] Harris PD,Barnes R.The uses of helium and xenon in current clinical practice[J].J Anaesthesia,2008,63(3):284-293.

[4] Coreoran TE,Gamard S.Development of aerosol drug delivery with helium oxygen gas mixtures[J].J Aerosol Med,2004,17(4):299-309.

[5] Singer D.Why 37 degrees C? Evolutionary fundamentals of thermoregulation[J].J Anaesthesist,2007,56(9):899-906.

[6] David HN,Haelewyn B,Chazalviel L,etal.Post-ischemic helium provides neuroprotection in rats subjected to middle cerebral artery occlusion-induced ischemia by producing hypothermia[J].J Cereb Blood Flow Metab,2009,29(6):1159-1165.

[7] Kneyber MC,van Heerde M,Twisk JW,etal.Heliox reduces respiratory system resistance in respiratory respiratory syncytial virus induced respiratory failure[J].J Critical Care,2009,13(3):R71.

[8] Iglesias Fernandez C,Huidobro Fernandez B,Miguez Navarro C,etal.Heliox-driven bronchodilator nebulization in the treatment of infants with bronchiolitis[J].J An Pediatr (Barc),2009,70(1):40-44.

[9] Oei GT,Weber NC,Hollmann MW,etal.Cellular effects of helium in different organs[J].J Anesthesiology,2010,112(6):1503-1510.

[10] Lee DL,Lee H,Chang HW,etal.Heliox improves hemodynamics in mechanically ventilated patients with chronic obstructive pulmonary disease with systolic pressure variations[J].J Crit Care Med,2005,33(5):968-972.

[11] Nawab US,Touch SM,Irwin-Sherman T,etal.Heliox attenuates lung inflammation and structural alterations in acute lung injury[J].J Pediatric Pulmonol,2005,40(6):524-532.

[12] 李志平,謝燦茂,郭禹標(biāo),等.慢性阻塞性肺疾病患者吸入氦氧混合氣后肺功能改善的機制探討[J].現(xiàn)代康復(fù),2001,5(9):27-28.

[13] 李志平,黃建強,郭禹標(biāo),等.呼吸高氦濃度氦氧混合氣體令補呼氣容積大幅增加現(xiàn)象探討[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2002,18(12):1258-1259.

[14] 李志平，郭禹標(biāo)，黃建強,等.高氦濃度氦氧混合氣體對某些呼吸道疾病患者缺氧癥狀改善的機制初探[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2007，9(3):306.

[15] 李志平,黃建強,黃旭斌,等.含60%氦的氦氧混合氣體對改善呼吸道疾病缺氧癥狀的效果探討[J].中國醫(yī)學(xué)工程,2004,12(3):71-72.

[16] Kass JE.Heliox redux[J].J Chest,2003,123(3):673-676.

[17] Faisy C,Diehl JL,Guerot E,etal.Use of the helium-oxygen mixture in pneumology practice[J].Rev Mal Respir,1999,16(6):1063-1073.

[18] Sridharan G,Tassaux D,Chevrolet JC.Heliox in acute severe asthma[J].J Rev Med Suisse，2007,3(137):2849-2850.

[19] Valli G,Paoletti P,Savi D,etal.Clinical use of Heliox in asthma and COPD[J].J Monaldi Arch Chest Dis,2007,67(3):159-164.

[20] Marciniuk DD,Butcher SJ,Reid JK,etal.The effects of helium-hyperoxia on 6-minute walking distance in chronic obstructive pulmonary disease:a randomized,controlled trial[J].J Chest,2007,131(6):1659-1665.

[21] Colebourn CL,Barber V,Young JD.Use of helium-oxygen mixture in adult patients presenting with exacerbations of asthma and chronic obstructive pulmonary disease:a systematic review[J].J Anaesthesia,2007,62(1):34-42.

[22] Liet JM,Ducruet T,Gupta V,etal.Heliox inhalation therapy for bronchiolitis in infants[J].J Cochrane Database Syst Rev,2010,14(4):CD006915.

[23] Martinón-Torres F,Rodríguez-Núez A,Martinón-Sánchez JM.Heliox therapy in infants with acute bronchiolitis[J].J Pediatrics,2002,109(1):68-73.

[24] Winters JW,Willing MA,Sanfilippo D.Heliox improves ventilation during high-frequency oscillatory ventilation in pediatric patients[J].Pediatr Crit Care Med,2000,1(1):33-37.

[25] Hollman G,Shen G,Zeng L,etal.Helium-oxygen improves Clinical Asthma Scores in children with acute bronchiolitis[J].Crit Care Med,1998,26(10):1731-1736.

[26] Williams J,Stewart K,Tobias JD,etal.Therapeutic benefits of helium-oxygen delivery to infants via nasal cannula[J].J Pediatr Emerg Care,2004,20(9):574-578.

[27] Katz A,Gentile MR,Craig DM,etal.Heliox improves gas exchange during high-frequency ventilation in a pediatric model of acute lung injury[J].Am J Respir Crit Care Med,2001,164(2):260-264.

[28] Kim IK,Saville AL,Sikes KL,etal.Heliox-driven albuterol nebulization for asthma exacerbations:an overview[J].J Respir Care,2006,51(6):613-618.

[29] Brand?o DC,Britto MC,Pessoa MF,etal.Heliox and forward-leaning posture improve the efficacy of nebulized bronchodilator in acute asthma:a randomized trial[J].J Respir Care.2011,56(7):947-952.

[30] Szczapa T,Gadzinowski J.Use of heliox in the management of neonates with meconium aspiration syndrome[J].J Neonatology,2011,100(3):265-270.

[31] Colnaghi M,Pierro M,Migliori C,etal.Nasal continuous positive airway pressure with heliox in preterm infants with respiratory distress syndrome[J].J Pediatrics,2012,129(2):e333-e338.