國(guó)內(nèi)急性心肌梗死再灌注損傷的防治研究近況

徐桂波(綜述)，劉國(guó)祥(審校)

(平南縣人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣西 貴港537399)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的有效治療措施是通過(guò)溶栓或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)盡快恢復(fù)病變心肌的有效血液供應(yīng)，從而減少心肌壞死，防止心室重構(gòu)，改善心功能，減少心律失常，有效降低病死率。然而缺血心肌恢復(fù)再灌注后，因再灌注損傷產(chǎn)生心肌形態(tài)及功能異常變化，甚至可能使部分缺血存活的心肌壞死而失去活性，嚴(yán)重影響了缺血心肌再灌注治療的效果，因而探討再灌注損傷的防治措施，對(duì)指導(dǎo)AMI的治療具有重要的臨床意義?，F(xiàn)將近年國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)AMI再灌注損傷的防治綜述如下。

1 他汀類藥物

國(guó)內(nèi)外研究已證實(shí)，他汀類藥物除具有調(diào)脂作用外，還有益于治療心血管疾病的其他作用。劉江紅等[1]采用大鼠實(shí)驗(yàn)研究氟伐他汀對(duì)心肌缺血/再灌注損傷的影響，認(rèn)為氟伐他汀對(duì)心肌的保護(hù)作用主要是通過(guò)上調(diào)一氧化氮和抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；可能還與細(xì)胞因子參與有關(guān)。近來(lái)研究認(rèn)為，胎盤生長(zhǎng)因子具有促炎作用，也是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的一種主要炎癥促發(fā)因子；阿托伐他汀可能是通過(guò)降低血清胎盤生長(zhǎng)因子而起到對(duì)心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用[2]。此外，他汀類藥物除通過(guò)抗炎外，還可能通過(guò)改善內(nèi)皮功能等機(jī)制保護(hù)缺血/再灌注心肌，減輕心肌缺血和減少心肌梗死面積，改善心功能等[3]。

2 腎素-血管緊張素系統(tǒng)類

血管緊張素(1-7)是腎素-血管緊張素系統(tǒng)中的重要組成成員，它是血管緊張素Ⅱ的內(nèi)源性拮抗因子，其對(duì)心血管系統(tǒng)具有多方面的保護(hù)和調(diào)節(jié)作用。對(duì)實(shí)驗(yàn)大白兔進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素(1-7)能改善微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加一氧化氮合酶活性，促進(jìn)一氧化氮產(chǎn)生，減少內(nèi)皮細(xì)胞的破壞、脫落，保護(hù)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)血管完整性，防治心肌缺血/再灌注損傷[4-5]。

3 糖皮質(zhì)激素類

莊梅等[6]將實(shí)驗(yàn)大鼠分成地塞米松組和對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)地塞米松預(yù)處理組冠狀動(dòng)脈流出液中肌酸激酶同工酶的漏出率降低、心肌超微結(jié)構(gòu)的損傷減輕、細(xì)胞凋亡指數(shù)及核因子κB表達(dá)減少，而熱激蛋白72表達(dá)增加，與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；表明地塞米松是通過(guò)增加熱激蛋白72表達(dá)和抑制核因子κB的活化，而抑制細(xì)胞凋亡，完成心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞中熱激蛋白70的水平與再灌注性心律失常呈顯著的負(fù)相關(guān)[7]。莊梅等[8]實(shí)驗(yàn)研究顯示，地塞米松預(yù)處理組出現(xiàn)室性心律失常少、持續(xù)時(shí)間縮短，心肌熱激蛋白72、心肌抗氧化酶、Na+，K+-ATP酶增高，而丙二醛降低，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明地塞米松預(yù)處理減輕心肌缺血/再灌注損傷是通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載和抗氧化反應(yīng)而起作用。

4 N-乙酰半胱氨酸

N-乙酰半胱氨酸是硫醇化合物，分子式為C5H9NO3S,分子內(nèi)含有-SH基團(tuán)，可直接作用于過(guò)氧化氫，生成水和氧分子，還可清除超氧陰離子、羥自由基。另外，N-乙酰半胱氨酸為小分子,進(jìn)入細(xì)胞后可為還原型谷胱甘肽的合成提供原料,提高細(xì)胞中的還原型谷胱甘肽水平和還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比值，增進(jìn)還原型谷胱甘肽的抗氧化能力。同時(shí)，N-乙酰半胱氨酸也是一種直接的抗氧化物質(zhì)，具有活躍的-SH，通過(guò)自身-SH的氧化還原生物大分子中的雙硫鍵，從而保護(hù)它們的活性；N-乙酰半胱氨酸在細(xì)胞壞死與凋亡的過(guò)程中也可以發(fā)揮重要作用[9]。王巖等[10]將81例行急診PCI的AMI患者分兩組，一組于行PCI前加用N-乙酰半胱氨酸0.6 g口服，然后按0.6 g每日3次劑量服用，結(jié)果：N-乙酰半胱氨酸組再灌注心律失常發(fā)生率低，血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性明顯升高，血清肌酸激酶同工酶、肌酸激酶、肌鈣蛋白I峰值水平明顯低，認(rèn)為N-乙酰半胱氨酸對(duì)心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)是通過(guò)抗過(guò)氧化反應(yīng)和清除氧自由基而起作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也支持乙酰半胱氨酸具有抗氧化作用[11]。陶貴周等[12]的家兔實(shí)驗(yàn)顯示，從冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予小劑量N-乙酰半胱氨酸，既能增加心肌內(nèi)藥物濃度,又能減少用藥總量，其保護(hù)心肌除抗過(guò)氧化反應(yīng)外，尚有抑制炎性反應(yīng)。

5 促紅細(xì)胞生成素

最近的研究認(rèn)為，促紅細(xì)胞生成素是一種由缺氧誘導(dǎo)因子家族誘導(dǎo)產(chǎn)生的多功能細(xì)胞因子超家族成員，對(duì)于多種器官都有保護(hù)作用。李公任等[13]選用兔進(jìn)行實(shí)驗(yàn),結(jié)果使用促紅細(xì)胞生成素治療組的血漿丙二醛、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白T水平較缺血組顯著下降，心肌組織勻漿SOD顯著升高，白細(xì)胞介素6顯著降低，認(rèn)為促紅細(xì)胞生成素是通過(guò)抗炎、抗氧化等作用對(duì)心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)。郭晉村等[14]研究認(rèn)為，促紅細(xì)胞生成素對(duì)心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)還與細(xì)胞外基質(zhì)的代謝有關(guān)。目前認(rèn)為，促紅細(xì)胞生成素在缺血前后和再灌注時(shí)給藥都可以對(duì)心肌起到一定的保護(hù)作用，但使用劑量沒(méi)有達(dá)成一致，其具體給藥時(shí)間和心肌保護(hù)方面的效果也仍需進(jìn)一步研究[15]。

6 腺 苷

趙紅艷[16]將40例AMI患者分為兩組，患者經(jīng)PCI病變血管再通后，立即經(jīng)冠狀動(dòng)脈注射，一組使用腺苷注射液(240 μg)，另一組注生理鹽水，結(jié)果：腺苷組患者冠狀動(dòng)脈血丙二醛升高小、SOD降低少、肌酸激酶同工酶峰值低；患者在血管開通即刻冠狀動(dòng)脈血流二組比較無(wú)明顯差異，冠狀動(dòng)脈給藥后5 min腺苷組較對(duì)照組冠狀動(dòng)脈血流明顯減少，表明腺苷能減少AMI患者心肌再灌注時(shí)自由基的產(chǎn)生，起到保護(hù)心肌的作用。血紅素加氧酶1能降解血紅素產(chǎn)生多種具有清除自由電子能力的產(chǎn)物，如一氧化碳、游離鐵和膽綠素(可轉(zhuǎn)變?yōu)槟懠t素)，血紅素加氧酶表達(dá)升高具有抗感染、抗氧化、抗增殖和抗凋亡作用。研究發(fā)現(xiàn),在各種預(yù)處理對(duì)心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用中，血紅素加氧酶1在其中起著重要作用，腺苷預(yù)處理對(duì)心肌缺血/再灌注損傷具有保護(hù)作用，也可能是通過(guò)增加血紅素加氧酶1的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的[17]。有人推測(cè)，腺苷具有減少心肌缺血/再灌注后核因子κB過(guò)度表達(dá)作用,從而減輕細(xì)胞凋亡發(fā)生[18]。但郭恒信等[19]將27例適合直接支架置入術(shù)的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者分兩組研究，對(duì)比觀察兩組患者在支架置入前及1 h后的血清磷酸肌酸激酶及其同工酶、肌鈣蛋白I的峰值，結(jié)果各項(xiàng)心肌損傷標(biāo)志物均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為腺苷冠狀動(dòng)脈脈內(nèi)注射不能減輕直接支架置入時(shí)的心肌保護(hù)；其結(jié)果與趙紅艷[16]的報(bào)道不一致，可能與入選病例病變嚴(yán)重程度和手術(shù)者操作熟練程度有關(guān)。

7 大環(huán)內(nèi)酯類

近年，在大環(huán)內(nèi)酯類新抗生素的研發(fā)取得重大進(jìn)展的同時(shí)，其抗菌以外的藥理作用以及新用途也日益為臨床所重視。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，羅紅霉素對(duì)急性缺血/再灌注損傷心肌的保護(hù)作用可能與其在抑制促炎細(xì)胞因子合成與釋放、促進(jìn)炎性反應(yīng)負(fù)調(diào)節(jié)因子產(chǎn)生、誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的凋亡等的綜合作用有關(guān)[20-21]。臨床上，黃文等[22]將98例AMI患者分為急癥和擇期PCI治療兩組，結(jié)果表明羅紅霉素對(duì)心肌缺血/再灌注損傷有保護(hù)作用，也支持其是通過(guò)抑制炎性因子的釋放和直接抑制中性粒細(xì)胞的生成完成。

8 腦利鈉肽

腦利鈉肽是主要由心室分泌的一種32個(gè)氨基酸殘基組成的多肽類心臟激素,具有利鈉排尿、擴(kuò)張血管、增強(qiáng)心肌抗缺血缺氧能力、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性、阻抑心肌纖維增殖等多種生物化學(xué)作用。新活素是腦利鈉肽外源性替代物，楊建華[23]觀察新活素對(duì)AMI溶栓患者72例的心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)，認(rèn)為是與開放線粒體K-ATP通道、激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶進(jìn)而增加一氧化氮合成有關(guān)。腦利鈉肽是通過(guò)對(duì)AMI再灌注心肌細(xì)胞鈣超載和心肌細(xì)胞交感神經(jīng)活性增強(qiáng)有抑制作用，而達(dá)到對(duì)缺血/再灌注損傷心肌的保護(hù)，抑制心律失常發(fā)生[24-25]。

9 依達(dá)拉奉

依達(dá)拉奉作為一種新型的自由基清除劑，吳小波等[26]對(duì)52例初發(fā)AMI患者行PCI，觀察依達(dá)拉奉對(duì)心肌的保護(hù)，認(rèn)為其是通過(guò)清除病變部位的各種自由基起到減輕心肌缺血/再灌注損傷的作用。Bcl-2可以清除缺血/再灌注過(guò)程中氧自由基而抑制凋亡，有利于細(xì)胞存活。Fas以膜受體形式存在于細(xì)胞膜表面，而Fas基因的過(guò)度表達(dá)可加速凋亡的激活，可見(jiàn)Fas/Bcl-2的平衡決定了細(xì)胞凋亡的發(fā)展方向。實(shí)驗(yàn)觀察到依達(dá)拉奉可以使心肌細(xì)胞的SOD活性增加，丙二醛水平減少，F(xiàn)as蛋白表達(dá)減弱，Bcl-2蛋白表達(dá)增強(qiáng)，表明依達(dá)拉奉可能通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2和Fas表達(dá)來(lái)抑制心肌細(xì)胞凋亡，而對(duì)缺血/再灌注心肌的保護(hù)[27]。

10 中 藥

近年中醫(yī)藥在保護(hù)心肌缺血/再灌注損傷的研究應(yīng)用也不斷深入，實(shí)驗(yàn)研究顯示，中藥復(fù)方制劑可能通過(guò)改善心肌能量代謝，減輕心肌缺血/再灌注損傷[28]。張宏考等[29]認(rèn)為，黃連素是通過(guò)增強(qiáng)心肌抗氧化能力而起到保護(hù)心肌作用。一氧化氮水平升高可引起冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，冠狀血流增加，另外一氧化氮也發(fā)揮抗氧化作用，使內(nèi)皮細(xì)胞免受氧自由基的損傷，維持內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，進(jìn)而減少中性粒細(xì)胞的黏附。一氧化氮合酶是一氧化氮合成的限速酶，與缺血/再灌注損傷關(guān)系比較密切的一氧化氮合酶有誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和內(nèi)皮細(xì)胞型一氧化氮合酶。黃連素還可提高缺血/再灌注損傷后心肌組織一氧化氮的水平和內(nèi)皮細(xì)胞型一氧化氮合酶的活性，從而發(fā)揮對(duì)兔心肌缺血灌注損傷的保護(hù)作用[30]。冠心寧注射液是通過(guò)抑制炎性反應(yīng)來(lái)減輕心肌缺血/再灌注損傷[31]。張啟霞等[32]研究表明，苦碟子注射液有對(duì)抗自由基的氧化損傷的作用，起到對(duì)起心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用。葛根為豆科屬植物，其心肌保護(hù)作用是通過(guò)使血漿內(nèi)皮素水平下降、一氧化氮水平升高，從而調(diào)節(jié)血漿一氧化氮與內(nèi)皮素比值，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，抗氧化、清除自由基；使細(xì)胞內(nèi)K+/Na+值升高，抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+的聚積，減少缺血/再灌注時(shí)心肌細(xì)胞的凋亡；與線粒體KATP通道的開放有關(guān)[33]。

11 硫酸鎂及維生素C

維生素C是天然抗氧化劑，能使心肌組織SOD活性增高而丙二醛水平降低,可能通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化進(jìn)而改善家兔心肌缺血/再灌注的心功能[34]。史敏[35]對(duì)64例AMI患者靜脈溶栓治療的同時(shí)加用維生素C和硫酸鎂，認(rèn)為維生素C和硫酸鎂是通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和清除氧自由基、阻斷Ca2+內(nèi)流的抑制、血管平滑肌的收縮、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈增加血流而起缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用。

12 蛇毒纖溶酶

蛇毒纖溶酶是長(zhǎng)白山眉蝮蛇蛇毒中提取的蛋白水解酶,有降纖、抗凝、溶栓、抑制血小板聚集及調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)的作用。金元玖等[36]觀察AMI尿激酶早期靜脈溶栓治療患者30例，使用蛇毒纖溶酶后再發(fā)心肌梗死及心律失常發(fā)生率、梗死面積均低于對(duì)照組(30例)，認(rèn)為其對(duì)心肌再灌注損傷的保護(hù)主要是通過(guò)降纖維蛋白原及血小板計(jì)數(shù)、調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)來(lái)提高纖溶酶原激活劑和降低纖溶酶原激活物抑制劑的活性，發(fā)揮降纖、抗凝、抗栓、改善缺血區(qū)的血流。

13 缺血預(yù)適應(yīng)

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多條介導(dǎo)缺血預(yù)適應(yīng)心臟保護(hù)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括激活細(xì)胞膜相應(yīng)受體與質(zhì)膜離子通道產(chǎn)生發(fā)揮作用。李艷華等[37]觀察AMI前24 h內(nèi)有心絞痛發(fā)生組192例，AMI前24 h內(nèi)無(wú)心絞痛發(fā)生組170例，結(jié)果：有心絞痛發(fā)生組較無(wú)心絞痛發(fā)生組心肌酶峰值水平低、心功能指標(biāo)好、1個(gè)月內(nèi)病死率及嚴(yán)重心力衰竭的發(fā)生率低，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明缺血預(yù)適應(yīng)能夠減輕心肌缺血/再灌注損傷，推測(cè)可能與預(yù)適應(yīng)誘導(dǎo)心肌產(chǎn)生內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)如熱激蛋白或SOD等有關(guān)；絲裂素活化蛋白激酶系統(tǒng)可能介導(dǎo)這一過(guò)程[38]。

14 結(jié) 語(yǔ)

AMI的最有效治療是盡快使“罪犯”血管再通，而血管的再通可能產(chǎn)生心肌缺血/再灌注損傷，故心肌缺血/再灌注損傷的防治是臨床重要課題。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)很多藥物對(duì)缺血/再灌注損傷心肌有保護(hù)作用，但由于AMI再灌注損傷的機(jī)制尚不完全清楚，其預(yù)防的措施也不完全確切，有些資料僅為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果。同時(shí)，心肌的再灌注損傷機(jī)制復(fù)雜，由多因素、多路徑參與引起，如氧自由基、細(xì)胞的鈣超載、炎性反應(yīng)、細(xì)胞因子等。目前，對(duì)AMI再灌注損傷的防治措施研究主要為單一方法，能否選擇針對(duì)2～3種不同機(jī)制的藥物聯(lián)合防治、聯(lián)合使用對(duì)其防治效果是否優(yōu)于單一方法，其臨床應(yīng)用價(jià)值和療效等還需進(jìn)一步研究。

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