高尿酸血癥的流行病學(xué)研究現(xiàn)狀

鄧 娟(綜述)，賈 紅(審校)

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 瀘州 646000； 2.瀘州醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，四川 瀘州 646000)

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，穩(wěn)定的尿酸水平涉及了尿酸生成、吸收和排泄、分解之間的平衡。一旦上述過程發(fā)生紊亂，就會(huì)導(dǎo)致尿酸生成增多或排出減少，引起高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)。近年來，一些大規(guī)模、前瞻性研究表明，血尿酸升高與腎臟疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、原發(fā)性高血壓、腦卒中、心血管事件的發(fā)生和死亡等呈獨(dú)立正相關(guān)，并且不依賴于一些常見的心血管危險(xiǎn)因素及腎損傷[1-2]。隨著社會(huì)生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，人群血尿酸水平增高趨勢(shì)日益明顯，HUA已成為一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)問題。

人群中血尿酸水平與年齡、性別有關(guān)。通常將正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血尿酸水平男性和絕經(jīng)后女性>416.5 μmol/L，絕經(jīng)前女性>357.0 μmol/L定義為HUA。

1 HUA的患病率研究

1.1國外患病率 國外近年來對(duì)HUA患病率的調(diào)查甚少，研究較多的是各種疾病中HUA的患病率。Rodrigues等[3]調(diào)查巴西1346名25～64歲正常居民(男645名、女701名)HUA的患病率為13.2%，其中男16%、女10.7%。Kim等[4]對(duì)首爾356例腎移植患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，55例(15.45%)患有HUA。Desai等[5]調(diào)查美國5411例年齡≥65歲的突發(fā)心力衰竭患者發(fā)現(xiàn)，1491例(28%) HUA。一項(xiàng)對(duì)土耳其西部伊茲密爾市132例類風(fēng)濕患者(男63例、女69例)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其中有16例(12%)HUA患者，女4例、男12例[6]。

1.2國內(nèi)患病率 2004年山東沿海調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，HUA的患病率為23.14%[7]。2005～2006年對(duì)全國9省市(北京、內(nèi)蒙古、山西等)15 706例35～70歲的居民進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，HUA的患病率為12.08%，其中男為14.59%、女為10.21%[8]。2010年對(duì)溫州市區(qū)1520例、年齡>35周歲的居民進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，115例調(diào)查者的血尿酸水平超過正常標(biāo)準(zhǔn)，患病率7.6%，其中男性10.4%、女性5.3%[9]。

以上這些國家、地區(qū)之間患病率差別很大，可能與人群年齡結(jié)構(gòu)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、遺傳學(xué)以及生活方式等有關(guān)。

2 HUA的發(fā)病率研究

在流行病學(xué)調(diào)查研究中，發(fā)病率比患病率更有意義，其與病因?qū)W研究密切相關(guān)，能更好的描述疾病在人群中的分布。但是由于前瞻性群體的發(fā)病率研究費(fèi)時(shí)、費(fèi)力，難度較高，因此關(guān)于HUA發(fā)病率的文獻(xiàn)較少。國外的相關(guān)報(bào)道在20世紀(jì)90年代才逐漸增多，而國內(nèi)的專題報(bào)道則更少，僅有極個(gè)別地區(qū)進(jìn)行過前瞻性群體發(fā)病率的研究。

2002～2009年對(duì)韓國不同城市的10 802例30～59歲的男性進(jìn)行調(diào)查，HUA的發(fā)病率為4.87%[10]。日本1991～2002年男性青少年HUA的發(fā)病率已由3.5%上升至4.5%，HUA的發(fā)病呈低齡化趨勢(shì)。

2008年，Miao等[11]對(duì)山東沿海城市(青島、日照、威海、煙臺(tái)、東營)500例受試者的研究發(fā)現(xiàn)，HUA的發(fā)病率為13.19%，且男>女，男>30歲、女>50歲者發(fā)病率更高，城市(14.9%)高于農(nóng)村(10.1%)，發(fā)達(dá)城市(18.02%)高于不發(fā)達(dá)城市(5.3%)。2012年對(duì)福州市健康人群尿酸水平的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，男性總體發(fā)病率為10.28%，女性總體為5.18%，且男性各年齡段的發(fā)病率無明顯區(qū)別，女性>51歲逐漸升高[12]。

3 HUA的病因?qū)W研究

HUA是典型的生活方式疾病，與性別、年齡、飲食以及遺傳等諸多因素相關(guān)。

3.1環(huán)境與疾病因素

3.1.1飲食及飲酒 進(jìn)食海鮮、動(dòng)物內(nèi)臟、蟹黃、貝殼類、鮑魚、蘑菇、菠菜、發(fā)酵食物、火鍋、肉湯以及喝茶等是HUA的危險(xiǎn)因素，而進(jìn)食新鮮蔬菜、水果以及飲水是保護(hù)因素。HUA是痛風(fēng)的表現(xiàn)之一。來自臺(tái)灣的營養(yǎng)與健康調(diào)查表明，痛風(fēng)患病率較高的土著人的飲酒量顯著高于一般人群，尤其是啤酒內(nèi)含有大量嘌呤，飲550 mL啤酒后血中的尿酸濃度就增加1倍[13]。飲酒是HUA的危險(xiǎn)因素。中度飲酒者血尿酸值男性比女性升高得更為顯著[14]。Hamajima等[15]首次報(bào)道了飲酒與基因的相互作用對(duì)尿酸水平升高的影響。

3.1.2疾病 臨床上多種疾病如高血壓、腎動(dòng)脈硬化、腎小球腎炎、糖尿病腎病、慢性酒精中毒以及脫水、服用藥物(如利尿劑、吡嗪酰胺和乙胺丁醇類抗結(jié)核藥、非固醇類消炎鎮(zhèn)痛藥等)均可使尿酸升高。遺傳性腎病也可導(dǎo)致HUA。

3.1.3其他 社會(huì)地位、教育程度、季節(jié)與運(yùn)動(dòng)、職業(yè)環(huán)境、生活方式(如緊張、勞累、熬夜)、種族及地區(qū)差異等都對(duì)HUA有影響，海拔也是影響因素之一，孟昭亨[16]認(rèn)為，高原缺氧可能對(duì)來自平原的人的血尿酸有影響。夏季較為潮濕的天氣及運(yùn)動(dòng)過少可影響HUA的發(fā)生率。有些職業(yè)如鉛作業(yè)或使用鉛制作的酒容器也易發(fā)生鉛中毒性痛風(fēng)。

3.2遺傳因素

3.2.1主要機(jī)制及相關(guān)基因 研究表明，調(diào)節(jié)嘌呤核苷酸代謝的酶的功能異常可導(dǎo)致的尿酸生成過多，但其僅占HUA成因的10%，其主要原因仍是腎臟排泄不足[17]。HUA成因涉及了代謝過程中多種限速酶的基因變異，包括：次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase，HPRT)、磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribosylpyrophosphate synthetase，PRPS)等，以及近年來發(fā)現(xiàn)的N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶(N5，N10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)基因c677 T以及腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的編碼基因如人尿酸鹽陰離子交換器1(human urate anion exchanger 1，Hurat1)基因SLC22A12，人尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子(human urate transporter，hUAT)基因、陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，新發(fā)現(xiàn)的ATP結(jié)合盒超家族G2(ATP-binding cassette superfamily G member 2,ABCG2)、低密度脂蛋白相關(guān)蛋白2的T等位基因等[15]。

3.2.2其他 Cardona等[18]對(duì)68例痛風(fēng)患者及50例健康者進(jìn)行脂蛋白及尿酸水平的測(cè)定，結(jié)果顯示痛風(fēng)患者腎臟尿酸排泄減少是由血漿高水平的極低密度脂蛋白及高載脂蛋白E2等位基因介導(dǎo)的，編碼葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的SLC2A9基因也參與其中[19]。腎上腺素受體β3(adrenoceptor beta 3,ADRB3)基因Trp64Arg多態(tài)性對(duì)HUA有預(yù)測(cè)作用[20]。大約30%的尿酸經(jīng)腸道排泄，具體機(jī)制目前尚不清楚。Hyink等[21]的研究表明，hUAT在腎臟和腸道均高度表達(dá)，提示腎臟和腸道可能有相似的尿酸鹽分泌機(jī)制。

4 HUA及相關(guān)代謝性疾病

4.1HUA與痛風(fēng) HUA是痛風(fēng)的生化基礎(chǔ)。痛風(fēng)是由于長(zhǎng)期嘌呤代謝紊亂引起血尿酸水平過高，導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)、軟骨等組織中，引起組織異物性炎性反應(yīng)。部分HUA患者并無痛風(fēng)發(fā)作，而部分急性痛風(fēng)患者血尿酸水平亦未達(dá)到過飽和狀態(tài)。痛風(fēng)可表現(xiàn)為急慢性炎性反應(yīng)，皮膚及皮下組織、骨骼系統(tǒng)的痛風(fēng)石以及尿酸性腎病。

4.2HUA與腎臟病 輕度的尿酸增高可通過炎性作用導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、血管平滑肌增殖，最終導(dǎo)致腎臟病的發(fā)生與發(fā)展。Ben-Dov等[22]對(duì)2449例正?；€腎功能的參與者進(jìn)行為期24～28年的隨訪，證實(shí)血清尿酸水平對(duì)腎衰竭的發(fā)病率和所有原因?qū)е碌牟∷缆视歇?dú)立預(yù)測(cè)作用。不僅如此，HUA也與腎損傷關(guān)系密切，可能與尿酸鹽結(jié)晶沉積于腎臟造成腎小管、血管內(nèi)皮損傷[23]，促炎和纖維化[24]，激活腎素血管緊張素系統(tǒng)等有關(guān)。

5 HUA與代謝綜合征

5.1HUA與高血壓 越來越多的證據(jù)顯示HUA是高血壓的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)，可能與高尿酸引起的腎損傷、促血管平滑肌細(xì)胞增殖及激活腎素血管緊張素系統(tǒng)、促氧化、損傷血管內(nèi)皮功能及促炎作用等有關(guān)[24-26]。

5.2HUA與動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈硬化型心臟病 尿酸水平可以作為獨(dú)立預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈硬化型心臟病病死率的參數(shù)，然而有研究表明尿酸可能不是冠狀動(dòng)脈硬化型心臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27]。Ito等[28]研究發(fā)現(xiàn)，患有HUA比不患有的患者冠狀動(dòng)脈硬化型心臟病發(fā)生率高，所以即使有學(xué)者提出尿酸不是冠狀動(dòng)脈硬化型心臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HUA與冠心病的關(guān)聯(lián)性也是非常密切的，二者可能涉及了NO的產(chǎn)生及生物利用率減少、氧分壓的增加、腎素血管緊張素系統(tǒng)的激活以及促炎等[29-30]。

5.3HUA和胰島素抵抗 HUA和胰島素抵抗呈正相關(guān)，其機(jī)制可與以下有關(guān)：上調(diào)腎皮質(zhì)尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)子1基因的表達(dá)，增加尿酸鹽的重吸收；下調(diào)尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因表達(dá)，減少尿酸鹽的分泌[31]；增高血清高敏C反應(yīng)蛋白的水平[32]；可溶性尿酸增加了成熟脂肪組織中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和活性氧簇的產(chǎn)生[33]；增加脂肪組織氧化壓力，導(dǎo)致對(duì)胰島素的敏感性下降等。HUA與糖代謝紊亂的關(guān)系表現(xiàn)為它對(duì)空腹血糖受損的預(yù)測(cè)作用，HUA常伴隨有胰島素抵抗和低脂聯(lián)素血癥[34]。

5.4HUA與肥胖和脂代謝異常 肥胖常伴隨胰島素抵抗，而胰島素抵抗能增加尿酸鹽的重吸收，降低尿酸鹽的排泄，導(dǎo)致HUA[31]。也有研究報(bào)道血漿瘦素水平與體質(zhì)量指數(shù)及尿酸呈正相關(guān)，瘦素可以減少尿酸的排泄[35]。HUA常伴低脂聯(lián)素血癥，脂聯(lián)素可增加游離脂肪酸的氧化，降低血液三酰甘油和低密度脂蛋白的水平，增加高密度脂蛋白含量，脂聯(lián)素可能是HUA脂代謝異常的關(guān)鍵因子。

6 HUA與腦血管疾病

血尿酸水平與心血管病的發(fā)病密切相關(guān)。2009年，保定市第三醫(yī)院腦內(nèi)科對(duì)124 例急性腦梗死患者的臨床資料進(jìn)行分析得出，急性腦梗死組患者首次發(fā)病時(shí)血清尿酸水平顯著高于正常對(duì)照組，異常率達(dá)43.55%，并與腦梗死面積呈正相關(guān)，提示血清尿酸水平與急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。HUA參與了急性腦梗死的病情演變過程，可作為腦血管疾病預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素[36]。然而，盡管大多數(shù)研究證實(shí)HUA對(duì)腦血管疾病發(fā)生有促進(jìn)作用，卻有少數(shù)臨床研究和流行病學(xué)資料顯示HUA對(duì)神經(jīng)有保護(hù)作用[37]，支持該觀點(diǎn)的理論依據(jù)為尿酸是人體內(nèi)數(shù)量最多的水溶性抗氧化物，具有非常強(qiáng)大的抗氧化作用，能保護(hù)細(xì)胞外超氧化物歧化酶、清除氧自由基等。

7 HUA與認(rèn)知障礙

認(rèn)知障礙是指與學(xué)習(xí)記憶以及思維判斷有關(guān)的大腦高級(jí)智能加工過程出現(xiàn)異常，從而引起嚴(yán)重的學(xué)習(xí)記憶障礙，同時(shí)伴有失語、失用、失認(rèn)、失行等的病理改變過程。認(rèn)知功能障礙是阿爾茨海默病的主要臨床表現(xiàn)，帕金森病在發(fā)展過程中，尤其到疾病晚期，可合并有癡呆表現(xiàn)。不同的調(diào)查研究顯示，帕金森病患者中有17%～57%會(huì)伴發(fā)認(rèn)知功能障礙[38-40]。近年來，尿酸與認(rèn)知障礙關(guān)系的研究逐漸成為熱點(diǎn)，其結(jié)果也不盡相同。有研究顯示，一定劑量尿酸對(duì)多巴胺能神經(jīng)元有明顯的保護(hù)作用[41]。

在一項(xiàng)對(duì)4695例>55歲人群的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，高尿酸水平與帕金森病的低發(fā)病率相關(guān)，并且血尿酸水平每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，帕金森病的發(fā)病率下降39%[42]。Schwarzschild等[43]通過對(duì)804例初期帕金森患者進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血尿酸水平處于高五分位的帕金森病患者在隨訪時(shí)間內(nèi)到達(dá)終點(diǎn)事件的比例是低五分位患者的一半。宋彥等[44]利用阿爾茨海默病模型大鼠研究尿酸對(duì)其學(xué)習(xí)記憶能力的影響的研究中也表明，尿酸處理組學(xué)習(xí)記憶能力明顯增強(qiáng)。相反，也有研究表明尿酸水平過高會(huì)增加氧化損傷，而氧化損傷很可能是阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制之一[45]。因此，尋找一個(gè)合適的血尿酸水平，既能最大限度的降低氧化損傷、又能延緩甚至預(yù)防神經(jīng)變性性疾病的發(fā)展是下一步亟待解決的重要課題。

8 結(jié) 語

HUA涉及到了多器官多系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展，作為多種心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)該引起廣大醫(yī)務(wù)工作者的重視。目前，關(guān)于HUA的流行強(qiáng)度、預(yù)防及治療措施的研究還不夠全面，遺傳機(jī)制也不十分明了，國內(nèi)外對(duì)尿酸與認(rèn)知障礙關(guān)系的臨床及實(shí)驗(yàn)室研究也較少，因此有必要進(jìn)行下一步更為深入的研究，為HUA的合理處理提供科學(xué)依據(jù)。

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