緩釋化療在卵巢惡性腫瘤治療中的研究進展

麥海燕

廣西梧州市人民醫(yī)院藥劑科 543000

惡性腫瘤是足以威脅到人類生命的致命疾病，惡性腫瘤帶來的不僅是生理上的痛苦，更會伴隨著相當大的心理壓力、經(jīng)濟負擔。因此，對惡性腫瘤的研究從未間斷，臨床研究者經(jīng)過數(shù)十年的研究，雖然未能尋覓出治療惡性腫瘤的特效方法。但不得不承認，惡性腫瘤的治療技術(shù)已經(jīng)有了相當大的進步。化療作為惡性腫瘤治療的一線治療方法，被廣泛運用于卵巢惡性腫瘤的治療中，而對化療技術(shù)研究改進已經(jīng)進行了20余年，期間各種新化療方法，新化療藥物劑型層出不窮。緩釋化療屬于生物醫(yī)學工程中的一個新名詞，是指使用聚合物基礎材料負載化療藥物，使藥物按照預定的釋放機制持續(xù)的釋放至機體中，維持性的給予足量藥物。該技術(shù)不僅使化療治療手段豐富化，并且為惡性腫瘤治療帶來了新方向。本文對緩釋化療技術(shù)在卵巢惡性腫瘤中的治療進展進行探討，現(xiàn)綜述如下。

1 緩釋化療材料、藥物

緩釋材料為緩釋化療的基礎，適用的緩釋材料并不多［1］。目前常使用的多糖、聚酰胺、聚酸酐、聚酯等均獲FDA（美國食品藥品管理局）批準［2］。并且將其具體分類為多糖和聚酯兩大類。其中多糖類具有天然生物降解特性，包括淀粉、環(huán)糊精、纖維素、殼聚糖。而聚酯類中包括了聚乳酸以及其共聚物、聚原脂酸、聚酰胺類、聚酸酐類等［3］。聚乳酸以及乳酸－羥基乙酸共聚物是通過一次降解為乳酸和羥基乙酸，第二次通過三羧酸循環(huán)，成為二氧化碳和水。聚原脂酸可發(fā)生表面降解，為非均相降解機制。將其作為化療藥物載體時，甚至可持續(xù)1個月之久，常用于長期給藥系統(tǒng)的制備。且由于其對pH值變化具有相應性，適宜制備為口服緩釋化療藥物。聚酰胺類具有獨特無定型結(jié)構(gòu)，并且濃縮于低溫下，作為緩釋材料具有較好的生物相容性。聚酸酐類可發(fā)生迅速的表面降解，小分子給藥體系中運用較為廣泛，生物相容性也較好。但其可與多種胺類物質(zhì)在高溫條件下發(fā)生化學反應，因此多肽、活性氨基藥物、蛋白質(zhì)等藥物緩釋載體不宜采用［4］。除上述聚酯類緩釋載體外，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、烷基取代聚乙烯醇等也可在條件滿足的情況下作為緩釋材料應用。

2 藥物緩釋技術(shù)在腹腔化療中的應用進展

腹腔化療是較為常規(guī)的化療方式，通過體外配置化療藥劑，通過各種手段，依次、按時的將藥物進行腹腔注入，可使藥物直接作用于腹腔內(nèi)癌細胞，對其進行直接殺傷。并且腹腔注入的明顯優(yōu)勢在于藥劑進入腹腔后，腹腔中藥劑濃度遠超血漿中藥物濃度［5］?；熕幬镆话愣靖弊饔幂^為嚴重，有效的減輕毒副作用帶來的不良反應也非常重要，而腹腔化療可做到這一點。例如，化療藥物經(jīng)門靜脈進入肝臟中，經(jīng)過肝臟代謝后，經(jīng)肝靜脈進入循環(huán)的藥物量極少，帶來的毒副作用較輕［6］。并且藥物集中在腹腔內(nèi)，效果較好，因此受到了臨床歡迎。但大劑量腹腔化療也有一定局限性，其通常半衰期較短，難以維持長時間藥效。因此，緩釋技術(shù)的加入在保證了腹腔化療原有優(yōu)勢的基礎上，對藥效持續(xù)時間進行了改善，彌補了其不足之處。

腹腔化療中，緩釋化療藥劑的應用應在第一時間進行，并可收到最理想的效果，并且植入部位可選擇為瘤床、吻合口、病灶區(qū)域內(nèi)、淋巴回流區(qū)等，通過第一時間緩釋劑型沖擊釋放，使短時間內(nèi)高濃度水平的藥劑聚集在局部，并可持續(xù)性的保持藥效濃度［7］。該治療方式被運用于胃癌、肝癌、直腸癌、胰腺癌等癌癥中，由于卵巢位于盆腔內(nèi)，盆腔與腹腔相鄰，因此腹腔化療緩釋技術(shù)也適用于卵巢腫瘤的治療中。并且根據(jù)文獻報道［8～10］，緩釋化療藥劑的運用效果優(yōu)于常規(guī)腹腔化療，優(yōu)勢主要體現(xiàn)在復發(fā)率降低以及癌細胞轉(zhuǎn)移方面，而腹腔化療的傳統(tǒng)優(yōu)勢切口感染少、肝腎功能影響小、骨髓抑制發(fā)生率低等優(yōu)點緩釋腹腔化療一并繼承，是一種優(yōu)秀的腹腔惡性腫瘤治療方法。

3 卵巢惡性腫瘤緩釋化療研究進展

早在腹腔化療技術(shù)尚未普及前，已有小劑量化療藥劑直接腹腔注射的報道［11］，旨在控制惡性卵巢腫瘤患者腹水，并收到了一定的成效。腹腔化療普及后，卵巢惡性腫瘤的治療便多了一種途徑，并且從理論上講，腹腔化療治療卵巢惡性腫瘤的方式相較于其他化療方法具有明顯的優(yōu)勢，其優(yōu)勢體現(xiàn)在局部藥物完全達到藥效濃度，與癌細胞進行對抗。另一方面，卵巢腫瘤細胞與藥物直接進行接觸，藥物對腫瘤的滲透增加［12］。并且腹腔注射進入血循環(huán)中藥物濃度極低，帶來的毒副作用相對較小。而卵巢惡性腫瘤向肝轉(zhuǎn)移病例較多，腹腔化療通過門靜脈進行藥物吸收，可對癌細胞肝轉(zhuǎn)移進行預防或者治療，為一舉多得的治療方式。

5－Fu緩釋劑型為卵巢惡性腫瘤緩釋化療的常用劑型。隨著研究較為深入，臨床采用了許多種藥物進行對照觀察。5－Fu作為老一代的抗癌藥物，應用了近40年時間，曾一度成為消化道惡性腫瘤首選治療藥物［7］。由于其半衰期僅為3.8h，持續(xù)對抗癌細胞能力不足，并且大劑量的給藥帶來的全身性毒副作用較為嚴重，后被聯(lián)合化療方案所取代［13］。但緩釋技術(shù)的運用，使5－Fu這種老一代抗癌藥物重新走上了為患者服務的道路。緩釋劑型5－Fu采用數(shù)枚5－Fu藥用微囊，并利用膜層技術(shù)以及高分子骨架控制5－Fu釋放［14］。在5－Fu緩釋劑型植入體內(nèi)后，前期快速釋放，達到?jīng)_擊濃度后，隨著體液逐層深入，對微囊內(nèi)藥物進行溶解，形成濃度梯度，促使藥物穩(wěn)定向外釋放，并且藥效持續(xù)時間完全有膜層數(shù)控制，藥代動力學特性良好［15］。與5－Fu類似的緩釋劑型還有緩釋阿霉素、緩釋甲氨蝶呤、緩釋絲裂霉素、紫杉醇凝膠注射型等［16］。發(fā)展至今，緩釋化療運用與卵巢惡性腫瘤治療中的技術(shù)已經(jīng)較為成熟［17］，一般采用600mg 5－Fu緩釋劑型植入，保證靶點病灶區(qū)域藥物濃度，該劑型一般可維持15d，甚至以上。因此無需連續(xù)用藥，較為方便，可減輕患者的痛苦。而緩釋劑型的植入可拖延術(shù)后癌細胞擴散轉(zhuǎn)移速度，該方法帶來的毒副反應較低，患者術(shù)后采用該方法可得到良好的恢復及調(diào)養(yǎng)。且可于28d開始進行全身性化療治療，患者可更好的耐受全身化療帶來的不良反應。綜合多方文獻進行總結(jié)［18～20］，5－Fu緩釋劑型的安全性可得到保證，患者術(shù)后幾乎不會出現(xiàn)吻合口瘺、切口感染、腸梗阻等并發(fā)癥，并且全身性不良反應如骨髓抑制、肝腎功能損害也未發(fā)現(xiàn)。因此為一種較為可靠且安全的治療方法。

緩釋化療優(yōu)勢較為明顯，但雖然緩釋藥劑植入以后，局部區(qū)域維持較長時間的化療藥物濃度，幫助清除手術(shù)切除不能及的病灶、微小的病灶轉(zhuǎn)移、脫落腫瘤細胞。但其是否對患者復發(fā)時間有延遲作用還尚未可知。緩釋化療技術(shù)臨床運用時間尚短，并且卵巢惡性腫瘤患者集中復發(fā)于初次治療后2～4年間，時間跨度較大，而缺乏大基數(shù)的研究樣本。因此，大多數(shù)文獻報道中［21，22］，緩釋化療后，患者復發(fā)時間與常規(guī)腹腔化療后患者復發(fā)時間進行比較，未顯示出統(tǒng)計學差異，僅個例表現(xiàn)出的顯著性，尚不足以說明緩釋化療對卵巢腫瘤患者局部復發(fā)有明顯改善作用。患者發(fā)生的遠端轉(zhuǎn)移亦是如此。因此緩釋化療對患者近遠期療效、生存率的影響還有待繼續(xù)研究。

4 小結(jié)

目前卵巢腫瘤的治療方式以手術(shù)治療為主，但手術(shù)治療無法根治惡性腫瘤，數(shù)年內(nèi)患者仍會面臨復發(fā)或轉(zhuǎn)移的不良結(jié)局。因此，在術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后的化療藥物輔助治療已成為目前必要的治療方法，可提升手術(shù)效果，推移復發(fā)或遠端轉(zhuǎn)移，為患者帶來更高的生存率。但化療藥劑通常維持時間較短，連續(xù)給藥會為患者帶來極大的痛苦，因此緩釋技術(shù)的運用較好的解決了這一臨床難題。與傳統(tǒng)的腹腔化療相比，優(yōu)勢十分明顯，但其應用尚短，一些不足之處尚待研究。希望將來緩釋技術(shù)的運用會為惡性腫瘤的治療帶來更有利的影響。

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