藥物治療妊娠期糖尿病新進(jìn)展

周 斐(綜述)，阿布力克木·吐爾地(審校)

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，烏魯木齊 830054)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)指在妊娠期發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的不同程度的糖代謝異常。在妊娠婦女中，糖尿病的分類是：①在妊娠前已有1型糖尿病的婦女；②在妊娠前已有2型糖尿病的婦女；③GDM指在妊娠期間發(fā)生或第1次發(fā)現(xiàn)有葡萄糖耐量減低，肥胖和高齡在GDM發(fā)病因素中占重要位置。GDM是侵襲孕婦最為常見的代謝異常，徐先明等[1]的研究發(fā)現(xiàn)，GDM的發(fā)生率為3.6%。隨著對(duì)GDM認(rèn)識(shí)和篩查的增加，其發(fā)病率呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，目前的數(shù)據(jù)顯示，GDM的發(fā)病率高達(dá)8.9%[2]。

GDM和孕婦不良妊娠事件有關(guān),可增加孕婦及新生兒圍生期并發(fā)癥，如果不能對(duì)妊娠期間的高血糖進(jìn)行及時(shí)控制，將會(huì)增加母兒的近期并發(fā)癥(如剖宮產(chǎn)、肩難產(chǎn)、子癇前期、低血糖及呼吸窘迫等)及遠(yuǎn)期不良結(jié)局(如后代肥胖、代謝綜合征等)，并且GDM后期發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群高7倍以上[3-5]。近年來，隨著產(chǎn)程、圍生期監(jiān)護(hù)及治療上的進(jìn)展，臨床醫(yī)師的及時(shí)診斷及規(guī)范治療，使得GDM孕婦及新生兒結(jié)局得到顯著改善。目前對(duì)于GDM的治療有兩大類，即胰島素與飲食、運(yùn)動(dòng)控制和口服降糖藥物。

1 胰島素與飲食運(yùn)動(dòng)控制

飲食控制的目標(biāo)是既能保證妊娠期間的熱量和營(yíng)養(yǎng)，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育正常，又能避免餐后高血糖或饑餓酮癥的出現(xiàn)。大多數(shù)GDM患者經(jīng)過合理的飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，都能將血糖控制在滿意范圍。妊娠期使用的胰島素一般為短效和中效胰島素。短效胰島素起效快，作用時(shí)間短，一般于餐前30 min皮下注射，2～4 h達(dá)高峰，持續(xù)6～8 h。中效胰島素含魚精蛋白、短效胰島素與鋅離子，其中魚精蛋白與胰島素比例為1∶1。中效胰島素起效慢，一般于睡前22:00皮下注射，2～4 h起效，6～10 h達(dá)高峰，持續(xù)16～20 h。當(dāng)患者體內(nèi)胰島功能差時(shí)，睡前中效胰島素的劑量不能覆蓋全天的基礎(chǔ)需求，需補(bǔ)充一次中效胰島素。目前對(duì)GDM患者建議使用人工基因重組胰島素，以免動(dòng)物胰島素結(jié)合抗體產(chǎn)生。胰島素的使用必須從小劑量開始，根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素用量，且調(diào)整劑量不宜太頻繁(根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果及尿酮體作參考)，在血糖升高時(shí)胰島素劑量的調(diào)整應(yīng)優(yōu)先調(diào)整餐后血糖最高的餐前胰島素用量。隨著孕周的增加，胰島素用量也隨著增加。孕32～36周用量達(dá)高峰，36周后用量下降，考慮與胎兒對(duì)血糖的利用增加有關(guān)[6-7]。因胰島素需要定時(shí)注、存在潛在的低血糖風(fēng)險(xiǎn)和增加體質(zhì)量，可能會(huì)影響GDM孕婦的生活質(zhì)量；飲食與運(yùn)動(dòng)控制僅對(duì)部分患者有效。口服降糖藥物的有效性及安全性漸漸得到臨床研究的證實(shí)。

2 二甲雙胍的應(yīng)用

二甲雙胍為二代雙胍類降糖藥物，主要通過降低肝糖原的合成和腸道對(duì)葡萄糖的吸收，改善外周組織對(duì)葡萄糖的吸收和利用，提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗。二甲雙胍并不增加胰島素的分泌，低血糖事件發(fā)生率相對(duì)較低。二甲雙胍是一種有效的口服抗高血糖藥物，被廣泛用于2型糖尿病普通人群。

國(guó)外已有很多研究證實(shí)，二甲雙胍控制GDM患者血糖有效且安全[8-9]。研究證實(shí)，二甲雙胍是一種安全、有效的治療GDM的藥物，有良好的耐受性，且減少了胰島素的用量，顯著降低剖宮產(chǎn)率及巨大兒的出生率[10]。在控制血糖及改善新生兒結(jié)局方面，二甲雙胍與胰島素具有可比性[11]。根據(jù)Homeostasis Model Assessment調(diào)查顯示，孕前及孕后服用二甲雙胍降糖的患者中有46%孕期胰島素抵抗可得到顯著改善[12]。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，214例GDM患者中有93例口服二甲雙胍,其中23例口服二甲雙胍直至分娩，與未使用二甲雙胍者比較，其發(fā)生子癇、圍生期失血、圍生兒死亡的發(fā)病率是一致的[13]。理論上說，妊娠期間停止服用二甲雙胍，若血糖控制較差，可能會(huì)增加新生兒畸形率。妊娠期繼續(xù)口服二甲雙胍的孕婦與用其他控制措施的GDM孕婦孕育的胎兒無差別。在Metaformin in Gestational Diabates這項(xiàng)前瞻性的研究中，比較了胰島素(n=378)與二甲雙胍(n=373)應(yīng)用于GDM患者的新生兒不良結(jié)局，新生兒發(fā)病率分別是32.0%和32.2%，使用二甲雙胍組孕婦的平均增長(zhǎng)體質(zhì)量較胰島素組低約1.6 kg，且隨后的調(diào)查問卷顯示，絕大多數(shù)婦女愿意在今后的妊娠中再次選擇二甲雙胍。該研究提示,使用胰島素與二甲雙胍圍生期并發(fā)癥發(fā)生概率是相同的，GDM患者口服二甲雙胍是安全的[14]。但目前對(duì)妊娠期使用二甲雙胍仍存爭(zhēng)議。已證明二甲雙胍能夠通過胎盤屏障，干擾胎兒代謝，且缺乏對(duì)胎兒遠(yuǎn)期影響安全性的觀察結(jié)果。

在GDM的治療中，二甲雙胍對(duì)于超質(zhì)量或肥胖的女性似乎是更有效和安全的。然而，對(duì)有胰島素抵抗合并多個(gè)危險(xiǎn)因素的患者，單用二甲雙胍效果可能不顯著，需和胰島素聯(lián)合使用。二甲雙胍可提高患者的生活質(zhì)量，獲得較高的滿意度[15]。有研究證實(shí)，二甲雙胍可以降低巨大兒的出生率，較胰島素有潛在優(yōu)勢(shì)[16-17]。此外，二甲雙胍的給藥方法較胰島素更容易讓人接受，在患有PCOS的妊娠期婦女中，使用二甲雙胍可降低流產(chǎn)率，防止早產(chǎn)及胎兒生長(zhǎng)受限。目前尚無試驗(yàn)證實(shí)使用二甲雙胍可以致胎兒畸形、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩或死亡。

3 結(jié) 語

2006年歐洲國(guó)產(chǎn)醫(yī)學(xué)會(huì)GDM診治規(guī)范中已將口服降糖藥物列為妊娠期控制血糖的方法之一[18-19]。由于迄今為止，我國(guó)尚未批準(zhǔn)任何口服降糖藥物用于治療GDM，所以國(guó)內(nèi)缺乏應(yīng)用口服降糖藥物治療GDM的經(jīng)驗(yàn)。但對(duì)于二甲雙胍應(yīng)用于GDM的治療的研究并未停止。二甲雙胍使用方便，治療費(fèi)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于胰島素，在借鑒國(guó)外已有研究的基礎(chǔ)上，我國(guó)也應(yīng)不斷提高二甲雙胍在GDM中應(yīng)用的認(rèn)識(shí)。

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