兒童咳嗽變異性哮喘的研究新進展

居慧莉(綜述)，謝娟娟(審校)

(南京醫(yī)科大學附屬無錫市兒童醫(yī)院呼吸科，江蘇 無錫 214023)

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是一種“只咳不喘”的不典型哮喘，1972年Glauser[1]首先對CVA進行了描述，認為存在一組以咳嗽為主要表現(xiàn)的哮喘患者；這類患者除了咳嗽，無明顯喘息、氣促癥狀，肺部無哮鳴音，但存在呼吸道高反應性。在歐美發(fā)達國家，CVA是引起兒童慢性咳嗽最常見的疾病之一[2-3]。在我國兒童慢性咳嗽病因的研究中，CVA占據(jù)首位[4]。既往的研究發(fā)現(xiàn)，部分CVA患者可發(fā)展為典型的哮喘而出現(xiàn)明顯喘息癥狀，在成人這一比例達到30%[5]；在兒童，Todokoro等[6]研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的CVA發(fā)展為典型哮喘的比例甚至高達54%。故很多學者認為，CVA是典型哮喘的前驅(qū)癥狀[7-8]。該文主要對近年來兒童CVA的研究進展進行綜述。

1 病理生理

目前有關CVA的病理生理學研究發(fā)現(xiàn)，CVA患者具有與典型哮喘相似的呼吸道病理生理改變(包括呼吸道壁嗜酸性粒細胞為主的炎性細胞浸潤、呼吸道黏膜水腫、平滑肌痙攣和呼吸道內(nèi)炎性分泌物阻塞等)，幾乎所有患者都表現(xiàn)出持續(xù)的呼吸道炎癥、呼吸道高反應性及呼吸道重構等[9-11]。另外，張慧等[12]報道，肺炎支原體可誘導免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)E的產(chǎn)生，IgE與肥大細胞及嗜堿性粒細胞的受體結合，當感染持續(xù)存在時，致敏的肥大細胞及嗜堿性粒細胞就會釋放組胺等炎性介質(zhì)，加重呼吸道的高反應，出現(xiàn)咳嗽和(或) 喘息；同時，他們還對106例CVA患兒(觀察組)及90例反復上呼吸道感染患兒(對照組)檢測血清肺炎支原體IgM抗體、外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)及血清總IgE水平，發(fā)現(xiàn)CVA患兒肺炎支原體IgM抗體陽性率、外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)及血清總IgE水平均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。表明小兒CVA與肺炎支原體感染有高度相關性，說明肺炎支原體感染是CVA發(fā)生的危險因素。

2 診 斷

《中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(2013年修訂)》明確了CVA的臨床特征和診斷線索：持續(xù)咳嗽>4周，常在夜間和(或)清晨發(fā)作，運動、遇冷空氣后咳嗽加重，臨床上無感染征象或經(jīng)過較長時間抗生素治療無效；支氣管擴張劑診斷性治療可使咳嗽癥狀明顯緩解；肺通氣功能正常，支氣管激發(fā)試驗提示呼吸道高反應性；有過敏性疾病史包括藥物過敏史以及過敏性疾病陽性家族史，過敏原檢測陽性可輔助診斷；除外其他疾病引起的慢性咳嗽[13]。

3 鑒別診斷

慢性咳嗽是一組臨床癥狀，牽涉多種疾病，目前認為除了CVA，上呼吸道咳嗽綜合征(upper airway cough syndrome,UACS)、感染后咳嗽(post-infectious cough,PIC)、胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux cough,GERC)亦是引起兒童慢性咳嗽的主要原因[3]。

3.1UACS UACS并非一種疾病，它是多種上呼吸道可以引起慢性咳嗽的疾病的統(tǒng)稱，包括鼻炎、咽炎、鼻竇炎、扁桃體炎、腺樣體肥大、鼻息肉等[13]。既往稱之為鼻后滴漏(流)綜合征(postnasal drainage syndrome,PNDS)，意即鼻腔分泌物通過鼻后孔向咽部滴流刺激咽喉部引起咳嗽，也可以通過神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽刺激咳嗽感受器、增加咳嗽反射的敏感性引起咳嗽；此外，鼻或鼻竇部炎癥反射性引起支氣管收縮也是咳嗽癥狀產(chǎn)生的原因之一[4]。因此，美國胸科醫(yī)師協(xié)會建議用UACS這一名稱代替PNDS[2]。在中國兒童慢性咳嗽的病因研究中，UACS是除CVA以外第二位容易引起兒童慢性咳嗽的原因；UACS咳嗽以清晨和白天明顯，咽部伴隨征象亦明顯，主要表現(xiàn)為咽部異物感，反復清咽，咽后壁淋巴濾泡增生和黏性分泌物附著等[4]。

3.2PIC PIC也是一組原發(fā)病因的總稱?！吨袊鴥和钥人栽\斷與治療指南(2013年修訂)》指出：PIC的病原微生物包括百日咳桿菌、結核桿菌、病毒(呼吸道合胞病毒、副流感病毒、巨細胞包涵體病毒)、肺炎支原體、衣原體等；呼吸道感染后咳嗽癥狀持續(xù)超過4周可考慮PIC，但不應超過8周；其機制可能是感染引致呼吸道上皮的完整性被破壞，纖毛柱狀上皮細胞的鱗狀化生以及持續(xù)的呼吸道炎癥伴有暫時的呼吸道高反應性；咳嗽癥狀表現(xiàn)為刺激性干咳或伴少量白色黏痰，咳嗽通常具有自限性，X線胸片檢查無異常[13]。

3.3GERC 在中國兒童慢性咳嗽的病因研究中，GERC并不是引起兒童慢性咳嗽的主要原因，相關文獻報道亦與此結果不盡相同[14-15]。除了很多基層醫(yī)院缺乏24 h食管下端pH值監(jiān)測的檢測設備、完成該項操作有一定難度以及大部分家長不同意進行此項侵入性操作等原因外，更重要的是與目前兒童臨床對GERC認識模糊有關，總以為胃食管反流就是與溢乳、嘔吐有關，較少認識到與慢性咳嗽的相關性[4]。GERC的咳嗽癥狀主要發(fā)生于夜間，可在進食后加劇[13]。

4 輔助診斷方法

4.1過敏原檢測 《中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(2013年修訂)》已明確，有過敏性疾病史以及過敏性疾病陽性家族史是診斷CVA的條件之一[13]。因此，過敏原檢測陽性有助于CVA的診斷。目前臨床檢測過敏原比較常見的方法有以下幾種。①皮內(nèi)注射法：主要針對吸入過敏原(如螨蟲、花粉、動物毛發(fā)等)的檢出；血中IgE檢測：②血中IgE基礎水平高的兒童更易誘發(fā)CVA[16]，因此這一檢測可以進一步提高CVA的陽性檢出率。

4.2支氣管激發(fā)試驗 CVA患者肺通氣功能可以正常，但存在呼吸道高反應性，因此如果有一項檢查手段可以幫助判斷慢性咳嗽患兒是否存在呼吸道高反應，對CVA的診斷將起重要作用。而多位學者關于CVA患者支氣管激發(fā)試驗的研究證明，支氣管激發(fā)試驗是測定患者呼吸道高反應的重要方法之一，因此支氣管激發(fā)試驗可視為CVA診斷的關鍵性指標，對CVA的診斷具有較高的敏感性[17-19]。馬春苓等[20]對336例慢性咳嗽患者進行支氣管激發(fā)試驗，以1 s用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)降低至基礎值>20%時,所需 PC20-FEV1(乙酰甲膽堿的藥物濃度)<8 mg/mL視為支氣管激發(fā)試驗陽性，結果發(fā)現(xiàn)118例患者支氣管激發(fā)試驗陽性，其中112例確診為CVA，證實了支氣管激發(fā)試驗在CVA診斷中的價值。

4.3呼出氣一氧化氮檢測 一氧化氮(nitric oxide,NO)是體內(nèi)多種組織或細胞產(chǎn)生的具有生物活性的無機小分子。CVA患者嗜酸性粒細胞炎性浸潤，釋放NO，同時NO又促進嗜酸性粒細胞的趨化并抑制其凋亡，因此CVA患者的NO水平明顯高于正常人[21]。呼出氣一氧化氮檢測(fractional exhaled nitric oxide,FENO)正是利用這一原理對呼吸道NO的濃度進行檢測。美國胸科學會/歐洲呼吸病學會也在2009年肯定了FENO作為呼吸道炎癥標志物的價值[22]。張永明等[23]研究發(fā)現(xiàn)，診斷為CVA的患者FENO顯著高于其他病因所致的慢性咳嗽患者，根據(jù)增高的FENO水平診斷CVA具有較高的特異性。FENO檢測無創(chuàng)、快速、簡便且患者配合度高，對于CVA的診斷具有一定的輔助價值；但FENO檢測也有一定的限制，如在檢查前1～2 h患者不可以進行劇烈體力活動、禁止吸煙、禁食富含氮的食物(如動物內(nèi)臟、菠菜等)，禁喝含咖啡因的飲料等，否則易造成檢測數(shù)據(jù)的假陽性[21]。支氣管激發(fā)試驗對CVA診斷的敏感性較高，F(xiàn)ENO對CVA診斷的特異性較好，如果將支氣管激發(fā)試驗和FENO檢測相結合，將有助于進一步提高對CVA的診斷效率。

4.4誘導痰細胞學檢查 痰液嗜酸性粒細胞增多可以作為CVA診斷的一個條件。近年來還有文獻報道，嗜酸性粒細胞可以產(chǎn)生神經(jīng)生長因子和白細胞介素4，在CVA患兒誘導痰中會出現(xiàn)嗜酸性粒細胞、炎性介質(zhì)神經(jīng)生長因子及白細胞介素4升高，這3個指標的檢測在小兒CVA的診斷和治療中具有一定的價值[24]。但是也有文獻報道，符合痰液嗜酸性粒細胞增多標準(>3%)的CVA患者可能僅有1/3左右，因此對痰嗜酸性粒細胞不高的慢性咳嗽患者也不能完全排除CVA的診斷，而且對痰嗜酸性粒細胞增多的慢性咳嗽患者尚需要與嗜酸粒細胞性支氣管炎鑒別[25]。因為兒童對誘導痰細胞學檢查的配合度不高，痰液留取困難，該項檢查在兒童中的推廣尚有待時日。

5 治 療

5.1吸入糖皮質(zhì)激素 因為CVA具有與典型哮喘相似的呼吸道病理生理改變，因此推測，使用糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids,ICS)早期干預治療不但可以緩解咳嗽癥狀，還可改善CVA的預后，防止其遷延發(fā)展為典型哮喘。美國胸科醫(yī)師協(xié)會指南認為，絕大多數(shù)CVA患者吸入支氣管擴張劑和吸入糖皮質(zhì)激素治療有效[26]。另有研究資料表明，早期吸入ICS治療的CVA發(fā)展為典型哮喘的比率僅為5.7%，且糖皮質(zhì)激素能有效降低CVA患者的呼吸道高反應性[5]，但目前對于吸入治療的時間缺乏統(tǒng)一的認識。有資料表明，CVA咳嗽癥狀完全緩解需吸入ICS 8周以上[26-27]，因此有學者推薦治療時間不少于8周[28]，但終止治療后咳嗽可能會復發(fā)[29]，目前對于其復發(fā)率的研究仍罕見文獻報道。孫麗紅等[30]曾給確診為CVA的患兒吸入二丙酸倍氯米松氣霧劑(50 μg/撳)，早晚各2撳治療6個月，咳嗽癥狀均可緩解，并且停藥后隨訪觀察2年，轉(zhuǎn)化為典型哮喘的比率僅為7.1%，證明ICS可以有效控制CVA患兒的咳嗽癥狀，而且長期隨訪發(fā)現(xiàn)ICS還可以有效預防CVA轉(zhuǎn)化為典型哮喘。另外，孫建新等[31]研究發(fā)現(xiàn)，長期(12個月)規(guī)律吸入ICS治療CVA療效明顯優(yōu)于間斷(1個月)吸入ICS治療者，間斷吸入治療者更容易復發(fā)，長期吸入與間斷吸入ICS復發(fā)比例為1.00∶ 5.71；因此，長期規(guī)律吸入ICS治療CVA能明顯減少咳嗽癥狀復發(fā)，而且確診CVA的患兒應當在臨床癥狀緩解后繼續(xù)以小劑量激素吸入維持治療，持續(xù)用藥至足夠療程可獲得較好的療效。但長期吸入ICS是否會影響兒童的生長發(fā)育，目前尚存在爭議，因此具體吸入ICS多長時間既有效又安全尚有待于臨床進一步的前瞻性研究。

5.2支氣管擴張劑 對支氣管擴張劑治療有效是CVA具有特征性的診斷證據(jù)，《中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(2013年修訂)》已明確[13]。對于有間斷咳嗽癥狀的CVA患者可按需使用支氣管擴張劑，以短效β2受體激動劑為主，但對于有持續(xù)頻繁咳嗽癥狀或吸入ICS仍不能有效控制癥狀的，可以加用長效β2受體激動劑[32]。由于β2受體激動劑有震顫、心動過速的不良反應，且長期、大量使用后可使機體β2受體數(shù)量減少或敏感性降低，因此建議按需短期使用[33]。茶堿類藥物因為其治療濃度范圍有限，安全劑量與中毒劑量過于接近，在兒童已不作為常規(guī)CVA治療藥物。

5.3白三烯調(diào)節(jié)劑 白三烯主要致病成分為半胱氨酰白三烯，是引發(fā)哮喘的一種重要炎性遞質(zhì)，能導致呼吸道平滑肌收縮，黏液分泌過度、支氣管黏膜水腫和血管通透性增高，進一步加重支氣管阻塞[34]。孟魯司特作為白三烯受體拮抗劑，能特異性地抑制半胱氨酰白三烯受體，有效阻斷白三烯與受體結合，因此能有效控制并預防哮喘的發(fā)作[35]。有許多學者研究發(fā)現(xiàn)，半胱氨酰白三烯產(chǎn)生及其介導的呼吸道炎癥途徑，糖皮質(zhì)激素不能阻斷，所以加用白三烯受體拮抗劑可以更全面地抑制炎性反應[36-37]。美國胸科醫(yī)師協(xié)會也指出，對于吸入激素及支氣管擴張劑效果不佳者，在排除了存在并發(fā)癥及其他疾病的前提下，可在治療升級前加用白三烯調(diào)節(jié)劑(B類證據(jù))[26]。

6 預 后

目前有關CVA轉(zhuǎn)化為典型哮喘的相關危險因素尚不明確。Nakajima等[8]研究發(fā)現(xiàn)，咳嗽病程長的更容易發(fā)展為典型哮喘，提示咳嗽病程長短是影響CVA預后的因素之一。孫麗紅等[30]的研究顯示，濕疹和過敏性鼻炎也是CVA發(fā)展為典型哮喘的危險因素?？梢姡瑢τ贑VA預后的影響因素尚未得到統(tǒng)一結論，尚有待于臨床大樣本、多中心的流行病學調(diào)查以進一步明確。

7 小 結

CVA作為兒童慢性咳嗽病因中占據(jù)首位的疾病，成為近年來研究的熱點，其中有很多已經(jīng)達成一致的共識(如CVA與哮喘相似的病理生理特點、診斷依據(jù)等)，但同時還有一些不確定的因素(如治療的療程、影響預后的危險因素等)有待于在今后的臨床工作中進一步總結、分析?？傊?，只有通過正確的診斷和積極有效的治療才可以減少CVA發(fā)展為典型哮喘的比例，兒科醫(yī)師只有隨時關注CVA的國內(nèi)外研究進展，才可以為中國CVA患兒的健康帶來福音。

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