拉莫三嗪抗癲 致皮膚及精神癥狀1例

肖展翅,倪小紅,饒偉華,高聚

(湖北省黃岡市中心醫(yī)院神經(jīng)精神科,黃岡 438000)

拉莫三嗪抗癲 致皮膚及精神癥狀1例

肖展翅,倪小紅,饒偉華,高聚

(湖北省黃岡市中心醫(yī)院神經(jīng)精神科,黃岡 438000)

拉莫三嗪;癲 ;不良反應(yīng)

1 病例介紹

患者,女,79歲。2013年10月24日因發(fā)作性右側(cè)肢體抽動1年,急起精神異常、全身皮疹4 d入院。現(xiàn)病史:入院前1年,患者出現(xiàn)誘因不明右側(cè)上肢抽動,每日1～5次,每次持續(xù)30 s～2 min,自行緩解,發(fā)作時神志清楚。到本院及華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院多次就診,查頭顱提示雙側(cè)基底節(jié)腔隙性腦梗死、腦萎縮,腦電圖提示左側(cè)額區(qū)呈彌漫性θ波活動、伴少量的尖波、棘慢波,診斷:局灶運動性癲 ,予以口服奧卡西平(商品名:曲萊,瑞士諾華制藥有限公司,規(guī)格:每片150 mg),初始每天2次,每次150 mg,逐漸加至每天2次,每次450 mg,患者右側(cè)肢體抽動基本控制。2013年9月1日,患者右側(cè)肢體抽動開始增多,有時每天1～3次。2013年9月9日到華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院就診,加用拉莫三嗪片(商品名:利必通,葛蘭素史克公司生產(chǎn),批號:ZJ0230,規(guī)格:每片50 mg)口服,初始劑量每日1次,每次25 mg;以后每周加量1次,劑量為25 mg,至2013年10月2日每日兩次,每次50 mg,患者右側(cè)肢體抽動減少,每1～2日發(fā)作1次。2013年10月15日,拉莫三嗪再次加量,每天2次,每次75 mg。2013年10月17日患者開始出現(xiàn)頭昏、頭痛、惡心、嘔吐,程度不劇烈。2013年10月20日20∶00,患者出現(xiàn)精神異常,胡言亂語,存在幻覺及妄想,并用繩子纏住自己的頸部兩手用力拉,被家人及時制止。2013年10月21日上午8∶00,患者醒來,記憶力減退,短期失憶,約30 min后,記憶力開始恢復(fù),可以正常交談。家人查閱藥品說明書后,停用拉莫三嗪片,患者未再出現(xiàn)精神異常。2013年10月23日,患者又出現(xiàn)全身瘙癢,頭面部及胸腹部斑丘疹,遂來就診。既往史:患者有高血壓及腔隙性腦梗死病史,服用非洛地平緩釋片及阿司匹林腸溶片,無藥物過敏史,無家族癲 及精神障礙遺傳病史。

體檢:體溫36.5℃,脈搏84次·min-1,呼吸18次·min-1,血壓130/80mmHg(1mmHg= 0.133 kPa)。全身紅色斑丘疹,以頭面、胸腹部為主,皮膚表面無破潰及滲出。鞏膜無黃染,心肺聽診無明顯異常,腹軟,無壓痛及反跳痛,腸鳴音稍活躍。患者神志清楚,言語切題,定向力及記憶力正常,無幻覺及妄想。雙側(cè)瞳孔等大,眼底視乳頭無水腫,無面舌癱,兩側(cè)肢體感覺運動正常,病理征陰性,腦膜刺激征陰性。

診療經(jīng)過:檢測血尿常規(guī)、肝腎功能、血淀粉酶、血糖血脂、電解質(zhì)、心肌三項基本正常,心電圖示部分導(dǎo)聯(lián)ST段低平,肝膽胰及腎臟彩超未見明顯異常,頭顱MRI提示雙側(cè)基底節(jié)腔隙性陳舊性腦梗死、腦萎縮,入院診斷:局灶運動性癲 ;拉莫三嗪不良反應(yīng),予以0.9%氯化鈉注射液250 mL+10%葡萄糖酸鈣注射液20 mL,qd,靜脈滴注、0.9%氯化鈉注射液250 mL+甲潑尼龍注射液40 mg,靜脈滴注,qd,口服左西替利嗪片(5 mg,qn)抗變態(tài)反應(yīng),奧卡西平片口服(450 mg, bid)防止癲 發(fā)作,0.9%氯化鈉注射液250 mL+丹參川芎注射液10 mL,qd,靜脈滴注改善心腦供血等治療7 d。2013年10月31日,患者皮疹部分消退,顏色變淺,頭痛、頭昏、惡心、嘔吐及全身瘙癢癥狀消失,停用甲潑尼龍注射液。2013年11月7日,患者皮疹完全消退,神志清楚,精神正常,右側(cè)肢體抽動僅發(fā)作1次,痊愈出院。

2 討論

拉莫三嗪為苯三嗪類抗癲 藥,屬電壓門控鈉通道阻滯藥,具有廣譜、安全、高效的特點[1]。臨床上拉莫三嗪常用于部分性和全身性癲 發(fā)作的單藥或輔助治療,對于部分性發(fā)作,聯(lián)合用藥時拉莫三嗪+卡馬西平(奧卡西平)是首選的配伍[2]。與奧卡西平聯(lián)用時,拉莫三嗪初始劑量25 mg,每日1次,每次25 mg,連服2周;隨后2周,每日1次,每次50 mg;此后每1～2周增加一次劑量,增加幅度為每周50～100 mg,直至達到最佳療效。通常最佳療效劑量為100～200 mg·d-1,每日一次或分兩次服用[3-4]。

拉莫三嗪不良反應(yīng)較少,常見的不良反應(yīng)有皮疹、變態(tài)反應(yīng)、頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、腹瀉、畏光和肌肉痛等。罕見不良反應(yīng)有Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死溶解、彌散性血管內(nèi)凝血和精神混亂等[5-6]。其中,皮膚損傷是拉莫三嗪最常見的不良反應(yīng),占其不良反應(yīng)構(gòu)成比的87.96%,好發(fā)于服藥后3個月內(nèi)[7]。一項關(guān)于多種抗癲 藥引發(fā)皮疹的調(diào)查顯示,拉莫三嗪的皮疹發(fā)生率為4.8%,居第二位,部分皮疹可能是過敏綜合征的一項表現(xiàn)[5],常伴皮膚瘙癢,抗過敏治療有效。拉莫三嗪所致精神混亂較為罕見,臨床上表現(xiàn)為情緒波動、幻覺、行為異常等,其中自殺行為或意念發(fā)生率約為0.43%,其發(fā)生的時間均在用藥早期[8],多與丙戊酸鈉聯(lián)用、首次劑量超過推薦劑量、劑量的增加超過了推薦速度導(dǎo)致血藥濃度增高有關(guān)[9]。相關(guān)研究表明服用拉莫三嗪發(fā)生精神混亂時的血藥濃度是其正常發(fā)揮療效時血藥濃度的2倍以上,并且隨著拉莫三嗪停止使用,其血藥濃度下降,精神混亂癥狀也隨之消失[10-11]。

本例患者集中出現(xiàn)頭昏、頭痛、惡心、嘔吐、精神紊亂、自殺行為、記憶力減退、過敏性皮疹等癥狀,臨床罕見,屬于嚴重不良反應(yīng)/不良事件[7],與拉莫三嗪藥品說明書中提到的不良反應(yīng)比較,均為拉莫三嗪已知的不良反應(yīng)。上述不良反應(yīng)發(fā)生于服用拉莫三嗪第7周加量過程中,同相關(guān)文獻[4,7-8]報道時間一致,停用拉莫三嗪后未再復(fù)發(fā);拉莫三嗪口服吸收后主要在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合清除,奧卡西平肝藥酶誘導(dǎo)作用輕微,并不增加拉莫三嗪血藥濃度[4],且本例已服用1年。按照《衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》[12]中不良反應(yīng)判斷標準進行因果關(guān)系評級,可以確診為拉莫三嗪所致?；颊呃号c奧卡西平聯(lián)合用藥符合指南規(guī)定,拉莫三嗪首次劑量、劑量增加及總量均在正常范圍[2-4]。其不良反應(yīng)的發(fā)生可能與以下因素有關(guān):①患者為高齡女性,國內(nèi)外文獻報道拉莫三嗪女性不良反應(yīng)發(fā)生率高于男性,年齡也是不良反應(yīng)的重要影響因素[13-14]。②通過對基因多態(tài)性與藥動學(xué)關(guān)系的研究,拉莫三嗪代謝的個體差異較大[15],也可能是一個重要原因。因此,臨床應(yīng)用拉莫三嗪等藥物時,對于老年人等特殊人群,要做到個體化給藥,規(guī)范用藥,同時做好藥學(xué)監(jiān)護。

[1] 笱玉蘭,朱遂強,唐明,等.拉莫三嗪對大鼠急性分離海馬神經(jīng)元鈉電流的影響[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2013,32(3): 289-291.

[2] 黃惠萍,林慧儀,李丹,等.神經(jīng)與精神疾病用藥指南[M].8版.香港:美迪醫(yī)訊亞太公司出版,2013:26-36.

[3] 陳新謙,金有豫,湯光,等.新編藥物學(xué)[M].17版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:219.

[4] 童曉欣,童萼塘.抗癲 藥的發(fā)展史與新型抗癲 藥[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2007,26(2):111-115.

[5] 沈璐,李馨齡,劉巍,等.兒童與成人使用拉莫三嗪發(fā)生不良事件之比較——英國運用處方事件監(jiān)測開展兒童上市后藥物警戒之介紹[J].中國藥物警戒,2012,9 (10):607-614.

[6] 袁洪波,朱毅,陳力.1994年至2010年《中國醫(yī)院知識數(shù)據(jù)庫》拉莫三嗪片不良反應(yīng)文獻分析[J].中國婦幼臨床雜志:電子版,2012,8(1):39-42.

[7] 劉立民,劉美,朱旭,等.拉莫三嗪所致不良反應(yīng)/不良事件中文文獻分析[J].藥物流行病學(xué)雜志,2013,22(6): 334-337.

[8] AURICH-BARRERA B,WILTON L,BROWN D,et al. Paediatricpostmarketingpharmacovigilanceusing prescription-event monitoring:comparison of the adverse event profiles of lamotrigine prescribed to children and adults in England[J].Drug Saf,2010,33(9):751-763.

[9] HIRSEH L,CLASSEN J A,BUEHSBAUM R,et al. Predieting rash from lamotrigine:results from review of 812 patients[J].Epilepsia,2003,44(Suppl 9):277.

[10] 廖衛(wèi)平,宋志彬,楊少青,等.拉莫三嗪治療癲 的有效性與劑量、血藥濃度及合并用藥關(guān)系的研究[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2005,31(6):438-441.

[11] MUELLER T,BEEBER A.Delirium from valproic acid with lamotrigine[J].Am J Psychiatry,2004,161(6):1128-1129.

[12] 衛(wèi)生部.藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法[S].衛(wèi)生部第81號令,2011.

[13] 趙建彬,陳菲菲.基于文獻分析的拉莫三嗪不良反應(yīng)初步評估[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2013,33(12):1014-1015.

[14] ALVESTAD S,LDERSEN S,BRODTKORB E.Rash from antiepilevtic drugs:influence by gender,age,and learning disability[J].Epilepsia,2007,48(7):1360-1365.

[15] 趙明明,孫亞欣,陳雨卉,等.拉莫三嗪的藥動學(xué)研究進展[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報,2012,28(5):578-583.

DOI 10.3870/yydb.2014.10.040

R971.6;R969.3

B

1004-0781(2014)10-1395-02

2013-11-14

2014-02-10

肖展翅(1970-),男,湖北英山人,主任醫(yī)師,學(xué)士,從事神經(jīng)精神科臨床工作。電話:0713-8395003,E-mail:xzc-8981131@163.com。