環(huán)孢素A治療兒童紫癜性腎炎的研究進(jìn)展

劉華杰(綜述)，黃文彥(審校)

(上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腎臟風(fēng)濕科，上海 200040)

過敏性紫癜(henoch-schonlein purpura,HSP)為兒童時(shí)期最常見的血管炎，主要由IgA介導(dǎo)的免疫性疾病，發(fā)病率為(10～20)/10萬兒童[1-2]。臨床主要特征為無血小板減少性皮膚紫癜,并常累及關(guān)節(jié)、胃腸道和腎臟。盡管大多數(shù)病例可以自限，但腎臟損傷即過敏性紫癜性腎炎(henoch-schonelin purpura nephritis，HSPN)為最嚴(yán)重并發(fā)癥之一[3]。Narchi[4]的一份系統(tǒng)評價(jià)發(fā)現(xiàn)，HSPN發(fā)生率為34%，其中80%表現(xiàn)為孤立性血尿和(或)蛋白尿，20%出現(xiàn)急性腎炎或腎病綜合征。1%～3%的HSP患者因嚴(yán)重腎小球腎炎、甚至腎病綜合征，發(fā)展至終末期腎臟病而預(yù)后不佳[5]。Andersene等[5]和Ronkainen等[6]均發(fā)現(xiàn)腎臟損害的嚴(yán)重程度是預(yù)測患者預(yù)后的一個(gè)重要因素，大量蛋白尿或嚴(yán)重的腎小球腎炎是致慢性結(jié)局的高風(fēng)險(xiǎn)因素，而表現(xiàn)為腎病綜合征的HSPN患兒，更容易發(fā)展成為終末期腎臟病。盡管大多數(shù)HSPN患兒預(yù)后良好，但是目前就該病的治療尚未達(dá)成共識(shí)。近年來，有關(guān)環(huán)孢素A治療HSPN已有報(bào)道，現(xiàn)以近十年來環(huán)孢素A治療HSPN的相關(guān)文獻(xiàn)為基礎(chǔ)，檢索并總結(jié)目前臨床上環(huán)孢素A對HSPN的治療現(xiàn)狀。

1 環(huán)孢素A治療兒童HSPN的用藥研究

難治性HSPN是環(huán)孢素A治療的適應(yīng)證之一[7]。難治性HSPN主要表現(xiàn)為大量蛋白尿，因此在臨床上可以表現(xiàn)為腎病綜合征、急性腎損傷[8]。此外，難治性HSPN還包括對糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺等藥物耐藥的HSPN患兒[9]。臨床上，HSPN患兒大量蛋白尿的定義是尿蛋白>40 mg/(m2·h)或者尿蛋白/肌酐比例>2.0或者尿檢顯示4+，此時(shí)患兒通常表現(xiàn)為腎病綜合征[8]。

Ronkainen等[6]認(rèn)為，對表現(xiàn)為腎病綜合征的HSPN患兒是否使用免疫抑制劑需以臨床表現(xiàn)為主，而不能僅僅依靠病理檢查結(jié)果而定。Shin等[10]也認(rèn)為，臨床上表現(xiàn)為腎病綜合征的蛋白尿患兒是使用環(huán)孢素A治療的一個(gè)指征。Tanaka等[11]的臨床研究同樣證明對表現(xiàn)為大量蛋白尿的HSPN患兒進(jìn)行早期治療是非常重要的，而且爭取最佳治療時(shí)機(jī)可防止疾病的進(jìn)展。Andersene等[5]對6例HSPN患兒進(jìn)行過長達(dá)44個(gè)月的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期使用大劑量免疫抑制劑可能降低HSPN發(fā)展成為終末期腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)，從而有效改善HSPN的長期預(yù)后。因此，早期對于重癥HSPN患兒尤其是表現(xiàn)為大量蛋白尿者，使用免疫抑制劑治療可能阻止HSPN的進(jìn)展，從而有效改善預(yù)后。

Park等[8]分析29例對激素抵抗的HSPN患兒使用環(huán)孢素A治療的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有患兒不僅逐漸停用激素，而且其中23例患兒在使用環(huán)孢素A后隨訪的3.2年間蛋白尿得到較穩(wěn)定的控制。Shin等[10]對環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素耐藥的重癥HSPN患兒使用環(huán)孢素A，并對環(huán)孢素A治療組患者進(jìn)行重復(fù)腎穿刺，結(jié)果發(fā)現(xiàn)系膜區(qū)免疫復(fù)合物明顯降低，尿蛋白明顯下降，患兒的臨床癥狀得到有效緩解。Jauhola等[12]為比較甲潑尼龍和環(huán)孢素A治療HSPN的效果，選取24例在臨床上表現(xiàn)為大量蛋白尿，或腎組織病理表現(xiàn)為新月體性腎小球腎炎HSPN患兒，結(jié)果表明所有接受環(huán)孢素A治療的患兒的蛋白尿在3個(gè)月內(nèi)得到有效緩解，而使用甲潑尼龍的患兒蛋白尿緩解時(shí)間較使用環(huán)孢素A的患者長。不僅如此，在隨后的長達(dá)6年隨訪過程中，環(huán)孢素A組在沒有使用除環(huán)孢素A之外其他藥物的情況下，患兒蛋白尿得到了100%的緩解，相比較而言對照組效果較差。因此，環(huán)孢素A是一種治療HSPN有效、安全的免疫抑制劑，并且其療效并不亞于甲潑尼龍。

如前所述，環(huán)孢素A作為難治性HSPN的治療藥物之一已被廣泛接受。臨床研究表明，環(huán)孢素A為治療HSPN安全有效性的免疫抑制劑，而且治療重癥HSPN療效可能優(yōu)于甲潑尼龍等糖皮質(zhì)激素類藥物，但由于缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)，其療效仍需進(jìn)一步觀察。

2 環(huán)孢素A在臨床上的使用劑量及用藥時(shí)間監(jiān)測

目前臨床上環(huán)孢素A已成為治療HSPN的二線藥物[5]，在HSPN的治療中發(fā)揮著舉足輕重的地位。但是，由于機(jī)體對該藥的代謝存在明顯個(gè)體差異，其使用劑量需要個(gè)體化從而達(dá)到所需療效的血藥濃度。

Andersen等[5]對6例使用環(huán)孢素A的HSPN患兒進(jìn)行長達(dá)44個(gè)月的隨訪[環(huán)孢素A起始劑量5 mg/(kg·d)，維持2 h血藥濃度600～800 μg/L]，結(jié)果顯示5例腎小球?yàn)V過率維持在正常水平，1例進(jìn)展為終末期腎臟病。在Park等[8]主持的一項(xiàng)環(huán)孢素A治療HSPN的非隨機(jī)對照研究中，環(huán)孢素A起始劑量同樣是5 mg/(kg·d)，血藥谷濃度維持在50～150 μg/L。29例患兒隨訪平均3.2年，結(jié)果23例患兒病情得到控制，而6例出現(xiàn)不同程度的環(huán)孢素A依賴，1例由于依從性較差最終發(fā)展為終末期腎臟病。Park等[8]研究發(fā)現(xiàn),雖然少部分患兒表現(xiàn)為環(huán)孢素A依賴，但環(huán)孢素A對大部分HSPN患兒是有效且安全的，說明環(huán)孢素A可能會(huì)推遲HSPN進(jìn)展為終末期腎臟病。資料表明，環(huán)孢素A治療期間定期監(jiān)測腎功能并維持最低劑量的有效血濃度非常重要[10]。而在Jauhola等[12]主持的環(huán)孢素A和甲潑尼龍療效對比試驗(yàn)中，環(huán)孢素A的使用劑量為3～10 mg/(kg·d)，在長達(dá)9個(gè)月的治療過程中維持環(huán)孢素A血藥濃度為80～100 μg/L。經(jīng)過2年的治療，環(huán)孢素A組患兒大量蛋白尿的緩解率達(dá)到100%，在長達(dá)6年的隨訪治療過程中患兒腎功能100%達(dá)到穩(wěn)定。

由上述研究可知，臨床上環(huán)孢素A已廣泛應(yīng)用于重癥HSPN患兒的治療，并已取得一定的療效。但是，由于缺乏大規(guī)模的臨床研究作為證據(jù)，其具體使用劑量、使用療程及血藥濃度等并未達(dá)成共識(shí)。目前大多數(shù)專家認(rèn)為環(huán)孢素A主要適用于糖皮質(zhì)激素、雷公藤、環(huán)磷酰胺沖擊療法均失敗者；初始劑量一般是5 mg/(kg·d)，分2次口服，間隔12 h，維持血藥濃度100～200 μg/L；需定期監(jiān)測腎功能等。但仍需更多的循證依據(jù)以明確其在HSPN治療中的有效性及安全性。

3 環(huán)孢素A治療HSPN的作用機(jī)制研究

業(yè)已明確，HSP是IgA(極少數(shù)可能由IgE或IgD)介導(dǎo)的累及多系統(tǒng)的小血管炎癥性疾病[13]。由于IgA介導(dǎo)的免疫復(fù)合物沉積，激活免疫系統(tǒng)和補(bǔ)體所致的白細(xì)胞破裂性小血管炎[14]。

環(huán)孢素A為11個(gè)氨基酸組成的環(huán)形多肽,是從土壤霉菌中分離出來的一種強(qiáng)效、選擇性較高的免疫抑制劑。1985年，環(huán)孢素A開始應(yīng)用于腎病綜合征并取得一定療效。環(huán)孢素A治療HSPN的確切機(jī)制目前尚不完全清楚，可能與下列因素有關(guān)。

環(huán)孢素A通過抑制IgA的產(chǎn)生而發(fā)揮相應(yīng)藥理作用。Davin[15]在研究中發(fā)現(xiàn)，腎小球系膜區(qū)IgA和補(bǔ)體C3沉積在腎臟損傷中發(fā)揮了重要作用，進(jìn)而認(rèn)為其在HSPN的發(fā)病機(jī)制中扮演了相當(dāng)重要的角色。Ozen等[16]通過相關(guān)研究也證實(shí)，在HSPN患兒的腎小球系膜區(qū)有大量的免疫球蛋白IgA沉積。經(jīng)過環(huán)孢素A治療后重復(fù)腎活檢示免疫球蛋白IgA明顯減少，患兒的臨床癥狀明顯改善。因此，有專家推測環(huán)孢素A可能是通過抑制IgA的繼續(xù)產(chǎn)生而改善HSPN患者的臨床癥狀[17]。Matsubayashi等[18]曾首次對1例6歲肺出血合并HSP的男童采用靜脈滴注環(huán)孢素A治療，并取得了較好的療效。然而，當(dāng)時(shí)Matsubayashi等[18]并未能解釋可能的治療機(jī)制。Shin等[19]對此推測可能的機(jī)制：①環(huán)孢素A能夠抑制IgA的產(chǎn)生；②環(huán)孢素A具有內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管收縮效應(yīng)；③環(huán)孢素A對多種炎性因子有抑制作用。Shin等[19]認(rèn)為IgA所介導(dǎo)的免疫復(fù)合物可能是導(dǎo)致肺出血的主要原因，而環(huán)孢素A對IgA產(chǎn)生的抑制作用可能減少循環(huán)免疫復(fù)合物的形成。另有研究對甲潑尼龍和咪唑硫嘌呤治療均無效的重癥HSPN男童使用環(huán)孢素A治療后腎穿刺活檢顯示，該患兒系膜區(qū)沉積的IgA消失，患兒的臨床癥狀也有較大程度的改善[9]。上述研究都從側(cè)面證實(shí)了環(huán)孢素A可能是通過抑制免疫球蛋白IgA而發(fā)揮其治療作用的，但是上述推測尚未得到完全證實(shí)。

另外，Huang等[20]推測T淋巴細(xì)胞功能紊亂在HSP的發(fā)病過程中發(fā)揮了重要作用，環(huán)孢素A很可能是通過抑制T淋巴細(xì)胞的增殖而發(fā)揮作用。與其他免疫抑制劑相比,環(huán)孢素A的突出優(yōu)點(diǎn)在于它能夠選擇性地抑制T淋巴細(xì)胞,同時(shí)不影響骨髓中的粒系和紅系細(xì)胞。環(huán)孢素A免疫抑制作用通過兩方面完成：細(xì)胞水平上主要是選擇性抑制T淋巴細(xì)胞,特別是抑制輔助性T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素22等細(xì)胞因子；分子水平上則是干擾白細(xì)胞介素22等細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄[20]。然而，Shin等[10]研究認(rèn)為，環(huán)孢素A是通過阻斷白細(xì)胞介素2的分泌和其他T細(xì)胞分泌的淋巴因子而發(fā)揮免疫抑制作用的。

總之，環(huán)孢素A對HSPN的具體作用機(jī)制非常復(fù)雜，需要更多的研究以明確IgA和C3以及T淋巴細(xì)胞在疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用和地位，從而更加明確地指導(dǎo)環(huán)孢素A的臨床應(yīng)用。

4 環(huán)孢素A治療HSPN的不良反應(yīng)情況

環(huán)孢素A在眾多第二線免疫抑制劑中具有很大優(yōu)勢。但環(huán)孢素A是一種具有腎毒性的藥物，而且有專家認(rèn)為該藥的不良反應(yīng)與環(huán)孢素A的使用時(shí)間和使用劑量均相關(guān)[5]。

Park等[8]監(jiān)測使用環(huán)孢素A治療的患者的血清肌酐水平發(fā)現(xiàn)其明顯上升，使用環(huán)孢素A組與未使用環(huán)孢素A組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且在監(jiān)測過程中發(fā)現(xiàn)所有患者的腎小球?yàn)V過率維持在正常范圍內(nèi)。此外，Park等[8]發(fā)現(xiàn)幾乎所有患兒出現(xiàn)了多毛癥，少數(shù)患兒出現(xiàn)胃腸道不適，但是上述不適癥狀在停止使用環(huán)孢素A后逐漸消失。Ronkainen等[21]報(bào)道在使用環(huán)孢素A治療的患兒中有高達(dá)3/7的患者出現(xiàn)環(huán)孢素A依賴現(xiàn)象，但是由于研究的樣本量較少，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Shin等[10]對8例重癥HSPN患兒進(jìn)行回顧性分析，腎活檢結(jié)果顯示，1例患兒出現(xiàn)了環(huán)孢素A誘發(fā)腎臟毒性，另1例患兒出現(xiàn)了環(huán)孢素A的慢性不良反應(yīng)——特征性機(jī)能障礙。

因此，環(huán)孢素A治療HSPN的最佳時(shí)機(jī)、療程及所要維持的安全血藥濃度成為各位學(xué)者研究的熱點(diǎn)。Shin等[19]和Ronkainen等[21]通過對參與者進(jìn)行認(rèn)真的跟蹤隨訪治療均認(rèn)為環(huán)孢素A血藥濃度達(dá)到50～150 μg/L是較安全有效的。同時(shí)由于環(huán)孢素A的不良反應(yīng)，Jauhola等[12]認(rèn)為每一次隨訪都要評估患者的身體狀況，評估指標(biāo)一般包括患者的臨床特征、血壓和相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查，如全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清白蛋白、血肌酐、胱抑素C、試紙法尿檢及鏡下血細(xì)胞計(jì)數(shù)和尿蛋白檢查等。

由于環(huán)孢素A存在不良反應(yīng)，如何減少和及時(shí)監(jiān)測患兒出現(xiàn)的不良反應(yīng)是至關(guān)重要的。有專家曾在相關(guān)文章中提到血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物可以降低環(huán)孢素A對腎臟的毒性作用[8]。但是也有報(bào)道認(rèn)為，由于環(huán)孢素A可以引起腎小球入球小動(dòng)脈收縮，而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物可以引起腎小球出球小動(dòng)脈擴(kuò)張，因此環(huán)孢素A和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物聯(lián)合應(yīng)用可能降低腎小球?yàn)V過率[8]，但是具體對腎小球?yàn)V過率的影響是否如上所述，仍有待進(jìn)一步研究證明。

5 展 望

目前環(huán)孢素A在臨床上用于HSPN、特別是重癥HSPN的治療已非常廣泛。但對環(huán)孢素A的研究和認(rèn)識(shí)尚未明確，諸多問題有待闡明，如環(huán)孢素A治療HSPN具體適應(yīng)證、療效、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、藥物使用劑量和監(jiān)測、在HSPN治療過程中的詳細(xì)作用機(jī)制、不良反應(yīng)等。尤其是如何減少治療過程中環(huán)孢素A對患兒產(chǎn)生的不良反應(yīng)更需進(jìn)一步研究。同時(shí)，能否使環(huán)孢素A成為重癥HSPN患兒的一種日常用藥，尚需較多循證依據(jù)的支持，尤其是多中心、大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)以深入研究和驗(yàn)證。

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