支氣管肺發(fā)育不良發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展研究

唐正榮(綜述)，張 華(審校)

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院新生兒科，廣西 桂林 541004)

支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)常見于早產(chǎn)兒，尤其是小早產(chǎn)兒，致死率及致殘率較高，幸存兒除呼吸系統(tǒng)較脆弱外，常伴認(rèn)知、學(xué)習(xí)及行為功能障礙，給患兒及其家庭帶來了巨大的身心壓力。目前尚無切實有效的治療方法，主要以減少或減輕肺的繼續(xù)損傷為主。最新的研究熱點是BPD基因易患性及促進(jìn)肺的修復(fù)，但均在理論或試驗階段?，F(xiàn)階段的目標(biāo)是微觀水平進(jìn)行基因治療，通過基因工程技術(shù)糾正或剔除BPD易患基因，在宏觀水平進(jìn)行生長因子和干細(xì)胞治療，促進(jìn)肺成熟和修復(fù)肺損傷。

1 BPD的定義

新生兒BPD概念的提出距今已有40多年，人們對BPD的認(rèn)識逐步深入，到目前為止，BPD的定義經(jīng)歷了兩大階段，即經(jīng)典型BPD和新型BPD。BPD由Northway等[1]于1967年首次報道。20世紀(jì)80年代以后隨著糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)前應(yīng)用、肺表面活性物質(zhì)的應(yīng)用和機(jī)械通氣技術(shù)和策略的改進(jìn)，BPD逐漸由經(jīng)典型向新型過渡，更偏向低胎齡、出生低體質(zhì)量的早產(chǎn)兒；病理變化由肺泡和呼吸道結(jié)構(gòu)嚴(yán)重破壞、肺嚴(yán)重纖維化，變?yōu)榉闻莺秃粑罁p傷及纖維化較輕，而以肺泡和肺微血管發(fā)育不良為主要特征。BPD在定義上一直存在分歧。爭論的焦點主要圍繞輔助供氧的時間上，其中有兩大觀點：一種是輔助供氧持續(xù)超過28 d[1-2]；另一種是糾正胎齡36周仍需供氧的狀況，Walsh等[3]將糾正胎齡36周仍不能耐受<30%氧濃度供氧歸為BPD。

2001年,美國多家國立衛(wèi)生研究機(jī)構(gòu)聯(lián)合BPD研究組發(fā)布了目前新的BPD定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，任何需輔助供氧(氧濃度>21%)超過28 d的新生兒分為三度，輕度BPD:不需輔助供氧；中度BPD:需輔助供氧，氧濃度<30%；重度BPD:需輔助供氧，氧濃度≥30%和(或)持續(xù)正壓通氣或機(jī)械通氣。其輕、中、重的程度根據(jù)胎齡及評估時間分為兩類：①出生胎齡<32周，矯正胎齡36周或出院時；②出生胎齡≥32周，生后56 d或出院時。

我國的診斷標(biāo)準(zhǔn)與國外相似：機(jī)械通氣28 d后仍依賴氧氣且X線胸片或肺部CT有異常表現(xiàn)[5]。

2 BPD的發(fā)病機(jī)制

BPD是由多因素共同作用的結(jié)果。其發(fā)病機(jī)制可分為內(nèi)因、外因及醫(yī)源性。內(nèi)因：早產(chǎn)、性別差異、遺傳易患性；醫(yī)源性：氧損傷、機(jī)械通氣、輸血；外因：產(chǎn)前感染、產(chǎn)后感染。以上因素單獨或協(xié)同發(fā)揮作用，最終導(dǎo)致BPD。遺傳易患性是引起B(yǎng)PD的基礎(chǔ)，肺發(fā)育不成熟、急性肺損傷、損傷后異常修復(fù)是引起B(yǎng)PD的3個關(guān)鍵環(huán)節(jié)[6]。

2.1早產(chǎn) 大量研究表明，BPD和胎齡及出生體質(zhì)量呈反比：出生體質(zhì)量<1250 g的早產(chǎn)兒可占總BPD的97%，出生體質(zhì)量<700 g的新生兒BPD的發(fā)病率可高達(dá)85%，而出生體質(zhì)量≥1500 g的新生兒BPD發(fā)病率為5%[7]。目前BPD常見于極不成熟的早產(chǎn)兒，肺處于囊泡期(孕23～32周)，具有管道構(gòu)造發(fā)育不良、表面活性物質(zhì)缺乏、順應(yīng)性低、抗氧化機(jī)制不完善和肺泡液體清除率低的特點。胎齡<28周可作為BPD的獨立危險因素[8]。可見早產(chǎn)兒自身發(fā)育不完善的肺是發(fā)生BPD的關(guān)鍵。

2.2性別差異 性激素影響B(tài)PD的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。動物實驗表明，雌激素可加速肺成熟及刺激表面活性物質(zhì)的表達(dá)；雄激素可抑制表面活性物質(zhì)蛋白基因的表達(dá)[9]。女性胎兒可更早表達(dá)表面活性物質(zhì)，提高小氣道的開放率，增加出生后的氣流率[10]。因此，同胎齡(胎齡>36周)新生兒女性與男性相比，出現(xiàn)短暫氣促和呼吸窘迫綜合征的概率較小。根據(jù)雌激素的作用機(jī)制，是否可通過對高危BPD兒與雌激素的合理應(yīng)用來降低BPD的發(fā)生率或減輕BPD的嚴(yán)重程度，可作為一個研究切入點。

2.3遺傳易患性 BPD已證實與相關(guān)基因的多態(tài)性、表達(dá)異常有關(guān)，但遺傳關(guān)鍵基因是哪個并不十分明確，多數(shù)相關(guān)的候選基因與BPD的關(guān)系需進(jìn)一步明確。Bhandari等[11]使用多元邏輯回歸概率模型，首次通過統(tǒng)計學(xué)表明在早產(chǎn)兒BPD中具有家族遺傳易患性。目前研究報道的相關(guān)基因有人類白細(xì)胞抗原-A2和肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白基因的多態(tài)性，轉(zhuǎn)化生長因子β1、血管內(nèi)皮生長因子、結(jié)締組織生長因子等基因表達(dá)異常有關(guān)。

2.4氧損傷 氧損傷在宏觀上主要指缺氧中毒，在微觀上主要指活性氧類物質(zhì)造成的損傷。缺氧、缺血、炎癥、氧化還原過程及吸入高濃度氧均可使活性氧類物質(zhì)升高。早產(chǎn)兒抗氧化能力較弱，吸入低濃度的氧氣、炎癥等均可引起嚴(yán)重的氧化應(yīng)激，損傷肺組織，影響肺泡化及肺血管的發(fā)育。高水平濃度的輔助供氧可促使更持久的肺疾病[12]?？梢娧趸c抗氧化失衡對BPD的發(fā)生有促進(jìn)作用。因此，抗氧化治療被認(rèn)為是一種潛在的預(yù)防或治療BPD的手段。

2.5機(jī)械通氣 機(jī)械通氣是BPD一個獨立的致病因素，任何形式的機(jī)械通氣都可能對早產(chǎn)兒的肺造成損傷[13]。容量傷和氣壓傷是造成肺損傷的主要原因，可促發(fā)瀑布式炎性反應(yīng)，導(dǎo)致呼吸道結(jié)構(gòu)的破壞和肺泡表面活性物質(zhì)的滅活。Dammann等[9]發(fā)現(xiàn),早產(chǎn)兒在機(jī)械通氣時肺部抑制血管生成的基因被上調(diào)，促進(jìn)血管生成的基因被下調(diào)，不利于是肺泡和肺微血管發(fā)育。因此，盡量避免機(jī)械通氣，實施肺保護(hù)性通氣有利于降低BPD的發(fā)生率。

2.6輸血 最新研究表明，輸血量與BPD發(fā)生呈正相關(guān)，可能獨立增加BPD的發(fā)生率[14]。血容量的增加加重了早產(chǎn)兒肺部負(fù)擔(dān)；游離鐵增加導(dǎo)致活性氧類物質(zhì)產(chǎn)生增多，增加氧化應(yīng)激風(fēng)險。目前BPD伴貧血的患兒常予輸血糾正貧血，但輸血后必須適當(dāng)使用利尿劑減輕肺負(fù)擔(dān)。

2.7產(chǎn)前感染 近年研究表明，炎癥是BPD發(fā)生的關(guān)鍵，胎兒生后機(jī)械通氣及高濃度氧療只是促進(jìn)炎癥的重要因素。早于30周分娩的產(chǎn)婦中存在不同程度的絨毛膜羊膜炎，20～24周胎齡的發(fā)病率為66%，而胎齡34周的發(fā)病率為16%[15]。支原體感染可引起的持續(xù)性連鎖炎性反應(yīng)，造成肺損傷。雖然宮內(nèi)感染對BPD的發(fā)生如此重要,但最近的一份Meta分析表明，絨毛膜羊膜炎不能作為BPD的獨立危險因素[16]。

2.8產(chǎn)后感染 感染時炎性反應(yīng)可損傷肺組織，延長輔助通氣及供氧時間，從而促進(jìn)BPD。BPD患兒炎癥較難吸收，感染不易控制，最終導(dǎo)致惡性循環(huán)。Lahra等[17]在澳洲歷時17年(1992～2008)研究了798例早產(chǎn)兒，顯示敗血癥可增加BPD的風(fēng)險。

3 BPD預(yù)防和治療

BPD預(yù)防和治療的原則是盡量避免早產(chǎn)；產(chǎn)后維持適當(dāng)氧合、減少肺部負(fù)擔(dān)，減輕肺損傷與修復(fù)已損傷肺。最近研究的熱點是運(yùn)用干細(xì)胞修復(fù)損傷的肺。

3.1避免早產(chǎn)的發(fā)生 產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：目前主流觀點是對有早產(chǎn)風(fēng)險的產(chǎn)婦，預(yù)防性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。大型Meta分析表明，糖皮質(zhì)激素可快速促進(jìn)肺成熟，減少50%新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome,RDS)，但不能減少BPD的發(fā)生率，且不利于后續(xù)肺發(fā)育和肺泡化過程；動物研究表明，產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可使海馬區(qū)神經(jīng)元退化，減少成年后腦質(zhì)量，且呈劑量依賴關(guān)系[18]。產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用雖不能降低BPD的發(fā)生率，但可增加早產(chǎn)兒的存活率，其長期影響有待進(jìn)一步證實。

3.2產(chǎn)后預(yù)防及治療BPD

3.2.1維護(hù)適當(dāng)?shù)难鹾?/p>

3.2.1.1肺表面活性物質(zhì)的應(yīng)用 胎齡為26～28周的早產(chǎn)兒50%發(fā)生BPD，肺表面活性物質(zhì)具有維持肺泡穩(wěn)定性、防止肺水腫及降低吸氣阻力的作用。肺表面活性物質(zhì)預(yù)防和早期治療可減少BPD發(fā)生率，降低BPD的嚴(yán)重程度及病死率，但不能減少BPD的發(fā)病率。目前普遍主張插管的患兒早期使用肺表面活性物質(zhì)，但在治療方案上存在爭議：一種是插管早期使用肺表面活性物質(zhì)替代治療，另一種是早期無創(chuàng)性機(jī)械通氣而不使用肺表面活性物質(zhì)。

3.2.1.2維持呼吸中樞的興奮度 早產(chǎn)兒呼吸中樞及呼吸器官發(fā)育不成熟，易發(fā)生原發(fā)性呼吸暫停。甲基黃嘌呤能降低呼吸暫停的發(fā)生率及機(jī)械通氣的使用率,現(xiàn)常用的有咖啡因和氨茶堿?？Х纫蚺c氨茶堿相比，具有半衰期長，安全范圍大的特點，被作為首選藥物。大量研究證實，咖啡因能顯著減少BPD和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率，并未增加壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生率[19]。國內(nèi)由于沒有咖啡因，將氨茶堿常作為替代品，但其需要監(jiān)測有效血濃度，發(fā)生不良反應(yīng)時應(yīng)減量或換藥。

3.2.1.3通氣療法 肺保護(hù)性通氣一直是BPD重要的干預(yù)措施，也是重要的一項挑戰(zhàn)。目前早產(chǎn)兒最新的通氣策略是容量目標(biāo)性通氣。系統(tǒng)評估及Meta分析表明[20]，同傳統(tǒng)的壓力限制性通氣相比，生理學(xué)方面更合理，能減少氣胸、嚴(yán)重腦室內(nèi)出血的風(fēng)險，降低病死率及BPD的發(fā)生率。目前使用最廣泛的通氣策略是經(jīng)鼻持續(xù)呼吸道正壓通氣，盡管觀察研究認(rèn)為早期使用持續(xù)呼吸道正壓通氣可避免氣管插管和機(jī)械通氣，減少BPD的發(fā)生率，但目前尚未被大型臨床隨機(jī)對照實驗及Meta分析所證實。容量目標(biāo)性通氣是未來發(fā)展的趨勢，其具體最優(yōu)設(shè)置需要進(jìn)一步明確。

3.2.1.4氧療 確定最優(yōu)血氧飽和度范圍一直是研究的熱點，指導(dǎo)方針一直被新發(fā)現(xiàn)所修訂。臨床隨機(jī)對照試驗顯示[21]，血氧飽和度在91%～94%與在95%～98%相比，患兒體質(zhì)量、身長、頭圍等生長發(fā)育指標(biāo)未見顯著差異；國際隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)，血氧飽和度在85%～89%與在91%～95%相比，前者能減少BPD的發(fā)病率，但不能顯著降低嚴(yán)重的視網(wǎng)膜病變和病死率，而僅僅增加了病死率及大幅度降低幸存者視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度[22]。血氧飽和度過低可增加病死率，過高增加BPD及視網(wǎng)膜病變發(fā)生率，可見在減少病死率及降低氧療不良反應(yīng)中尋找維持血氧飽和度的平衡點，對BPD的預(yù)防及治療具有重要意義。

3.2.2抗炎與抗氧化

3.2.2.1生后糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素具有較強(qiáng)的抗炎作用，但由于產(chǎn)后使用可增加神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，目前并不推薦常規(guī)使用，只在嚴(yán)重等特殊情況下推薦使用。目前研究的趨勢是小劑量全身應(yīng)用和吸入性療法。系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇早期應(yīng)用(產(chǎn)后≤7 d)可阻止BPD的產(chǎn)生，晚期(產(chǎn)后>7 d)可用于治療已形成的肺部疾病。一份納入36篇隨機(jī)對照試驗的Meat分析[23]表明：①將病死率和腦癱率分開分析，其可略減低病死率，明顯提高腦癱發(fā)生率。②將病死率和腦癱率合并分析，當(dāng)BPD發(fā)生風(fēng)險>65%時，其可降低病死率及腦癱發(fā)生率；當(dāng)BPD發(fā)生風(fēng)險<35%，其顯著增加病死率及腦癱發(fā)生率。

3.2.2.2維生素A 維生素A在預(yù)防和治療BPD上具有抗氧化和維護(hù)肺發(fā)育及修復(fù)的作用。大型隨機(jī)對照試驗和Meta分析研究表明,大量肌內(nèi)注射可減少早產(chǎn)兒BPD的危險性，而口服無效[24]。因此，可將肌內(nèi)注射維生素A作為預(yù)防BPD的措施之一，但其安全用量范圍及是否有長期不良影響有待經(jīng)一步研究。

3.2.2.3人重組抗氧化劑 人重組抗氧化劑-超氧化物歧化酶具有阻斷氧自由基對細(xì)胞的損傷、修復(fù)已損傷細(xì)胞的能力。其不能降低BPD發(fā)病率，但可縮短后續(xù)肺疾病的持續(xù)時間[25]。有學(xué)者認(rèn)為抗氧化治療應(yīng)考慮氧化與抗氧化的平衡，盡量針對造成損傷的自由基，否則可能影響正常細(xì)胞的增殖分化[26]。目前抗氧化劑在使用上存在爭議，研制安全有效的抗氧化劑是目前的趨勢。

3.3控制感染 由于炎性反應(yīng)是導(dǎo)致新型BPD病理變化的關(guān)鍵，控制感染對于防治BPD具有重要作用。早產(chǎn)兒感染一般較隱蔽，對感染及疑似感染的患兒行血培養(yǎng)+藥敏試驗，痰培養(yǎng)+藥敏試驗，根據(jù)病原體及藥敏試驗結(jié)果針對性用藥。隔離已明確的感染，并加強(qiáng)消毒制度。

3.4減輕肺負(fù)擔(dān) 減輕肺負(fù)擔(dān)的本質(zhì)是防止肺淤血，許多促進(jìn)肺淤血的因素有增加BPD發(fā)生率的作用，如動脈導(dǎo)管未閉和早期液體量攝入過多可明顯增加BPD的發(fā)生率，減輕肺負(fù)擔(dān)有利于減少并發(fā)癥的發(fā)生，利于肺修復(fù)，減少病死率[27]。

3.4.1液體療法 BPD早期與肺間質(zhì)和肺泡水腫有關(guān)，但限制液體能否降低BPD的發(fā)生一直存在爭議。應(yīng)嚴(yán)格控制水、鈉攝入，在血清鈉≤125 mmol/L時才適當(dāng)補(bǔ)充鈉鹽。適時使用利尿劑，常用的是呋塞米，能迅速減輕肺水腫，改善肺功能。如多次或長期使用時，應(yīng)選用保鉀利尿藥或聯(lián)合用藥(如氫氯噻嗪+螺內(nèi)酯)，并監(jiān)測血清電解質(zhì)及肝腎功能。

3.4.2防止過高肺動脈 吸入一氧化氮具有降低肺血管和呼吸道阻力、減少肺內(nèi)外分流、改善氧合的作用。有研究發(fā)現(xiàn)一氧化氮對囊泡期的肺有保護(hù)作用[28]。但其使用一直存在爭議，爭議的焦點主要在非重癥早產(chǎn)兒。大型隨機(jī)對照試驗研究表明，極低及超低出生體質(zhì)量兒，早期低劑量一氧化氮(0.005‰)或晚期(7～21 d)吸入高劑量一氧化氮(0.02‰)均可減少BPD的發(fā)生[29]。也有研究表明,早期低劑量使用吸入性一氧化氮未見明顯優(yōu)勢[30]。早產(chǎn)兒抗氧化能力弱，如一氧化氮濃度過高可增加氮自由基產(chǎn)生，可能會損傷肺組織。目前國際健康組織不推薦早產(chǎn)兒常規(guī)使用吸入性一氧化氮。對于預(yù)防和治療BPD是否有效及使用吸入性一氧化氮的適用證與禁忌證需要進(jìn)一步研究。動脈導(dǎo)管未閉患兒應(yīng)盡快關(guān)閉動脈導(dǎo)管，常用的藥物為布洛芬。

3.5修復(fù)損傷的肺 目前研究方向是修復(fù)肺損傷。BPD肺損傷是綜合性損傷。干細(xì)胞是具有廣泛修復(fù)能力的原始細(xì)胞。動物實驗表明，干細(xì)胞對齒類動物幼崽氧誘導(dǎo)損傷的肺有保護(hù)和修復(fù)再生的作用，在其他動物BPD模型中干細(xì)胞治療體現(xiàn)出安全性和有效性，為以后臨床應(yīng)用奠定理論基礎(chǔ)[31-32]?，F(xiàn)在的熱點是患兒自體干細(xì)胞治療。胎兒內(nèi)皮形成細(xì)胞對氧敏感，再生能力強(qiáng)，BPD患兒臍血中內(nèi)皮形成細(xì)胞減少[33]。能否從胎兒臍血中提煉出內(nèi)皮形成細(xì)胞，用于BPD預(yù)防與治療有待進(jìn)一步研究。

4 BPD患兒的長期結(jié)果

BPD患兒從幼年到成年在認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)障礙和行為障礙等方面具有較高的發(fā)病率，在學(xué)齡前常因呼吸道癥狀持續(xù)住院的時間>2年；重癥BPD與中度或輕度BPD相比，在前8年需要更多的干預(yù)[34]；BPD患兒因常缺乏鍛煉及敏感的肺(易受吸煙等的影響)，使成人型BPD(具有早期發(fā)作潛能的慢性阻塞性肺疾病)發(fā)病率增加。

5 展 望

BPD是小早產(chǎn)兒重要的并發(fā)癥，致死率和致殘率較高，被認(rèn)為是在遺傳易患基礎(chǔ)上的一個多因素疾病，由產(chǎn)前和產(chǎn)后因素共同影響發(fā)展而成。目前尚無有效預(yù)防和治療方法，現(xiàn)臨床主要是避免早產(chǎn)，避免和控制BPD以及對癥支持治療為主。BPD研究的最終目的是預(yù)防BPD的發(fā)生和改善BPD患兒的預(yù)后?；蛞谆夹允荁PD的基礎(chǔ)，隨著基因工程的發(fā)展，在理論上剔除或糾正BPD易患基因被證實是可行的，是近年來研究的趨勢；改善BPD的預(yù)后主要是促進(jìn)肺的發(fā)育及修復(fù)，干細(xì)胞具有廣泛修復(fù)能力，是目前研究的另一個切入點。隨著時間的推移，相信BPD發(fā)病率一定會降低，預(yù)后越來越好。

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