老年非小細胞肺癌個體化治療的新進展

楊景魁,霍小東(綜述)，鄭廣鈞(審校)

(天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院胸外科，天津 300211)

肺癌是目前世界上發(fā)病率和病死率均居首位的癌癥，而非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌總數(shù)的80%～85%，其中65歲以上患者占50%以上；而70歲以上患者占30%～40%[1-2]，隨著年齡增長發(fā)病率增加。美國肺癌患者的中位確診年齡為70歲，80歲以上肺癌患者增加了50%，而70歲以下肺癌患者只增加了30%，肺癌已成為當今世界老年性疾病[3]。因此，老年肺癌成為當今臨床醫(yī)師應該關(guān)注焦點，目前老年NSCLC治療方法較多，現(xiàn)綜述如下。

1 手術(shù)治療

肺切除術(shù)是肺癌根治性治療的主要手段，若不采取手術(shù)治療，1年生存率僅7%，單純年齡因素不再是手術(shù)的禁忌。老年患者心肺功能下降和伴發(fā)疾病增多，手術(shù)的危險性逐漸增大。Wada等[4]報道7099例肺癌切除術(shù)后30 d內(nèi)病死率：年齡<60歲0.4%；60～69歲1.3%；70～79歲2.0%；>80歲2.2%。Mery等[5]報道Ⅰ、Ⅱ期患者共14 555例，手術(shù)切除率:年齡<65歲92%，65～74歲86%，≥75歲70%，體力活動狀態(tài)和伴發(fā)疾病是影響手術(shù)實施的主要因素。對于年齡>71歲患者難從肺葉切除術(shù)中獲益，應盡可能施行限制性切除術(shù)。Matsuoka等[6]報道年齡為80～89歲患者40例，術(shù)后5年總生存率為56.90%。Yamamoto等[7]報道年齡≥70歲患者132例，術(shù)后5年總生存率為58.23%，與較青年組對比差異無統(tǒng)計學意義。術(shù)后最常見并發(fā)癥為心血管并發(fā)癥和肺部感染。目前對老年肺癌手術(shù)治療仍存在爭議，Liu等[8]將患者分為兩組，第一組年齡>75歲，第二組年齡≤75歲，結(jié)果顯示兩組住院天數(shù)(17.8 d vs 8.9 d)，病死率(8.2% vs 2.2%)，發(fā)病率(26.0% vs 13.3%)，在重癥監(jiān)護室時間(5.7 d vs 3.2 d)的差異均有統(tǒng)計學意義。該疾病總生存期為28.3個月，無進展生存期為25.0個月。對于年齡>75歲患者與傳統(tǒng)開胸手術(shù)相比，胸腔鏡肺葉切除具有創(chuàng)傷小，恢復快等優(yōu)點[9]，胸腔鏡輔助技術(shù)為高齡肺癌患者提供了一條新的治療途徑。Srisomboon等[10]報道70例老年NSCLC患者經(jīng)胸腔鏡肺葉切除后，25%術(shù)后出現(xiàn)呼吸道并發(fā)癥，6%術(shù)后出現(xiàn)心臟并發(fā)癥，手術(shù)病死率為3%，復發(fā)率為6%，手術(shù)后的5年生存率是80%。

2 化學治療

對化療中度敏感，體弱多病和體力活動狀態(tài)評分>2分者一般不進行化療；體質(zhì)較好體力活動狀態(tài)評分≤2分者采用單藥化療、小劑量聯(lián)合化療或序貫化療。

2.1單藥化療 對NSCLC化療遠不如小細胞肺癌敏感。鉑類藥物的出現(xiàn)使化療療效有較明顯的提高。20世紀90年代以后，新的有效藥物不斷開發(fā)，如紫杉醇類、喜樹堿類及嘧啶類抗代謝藥等，其作用均針對NSCLC[11-12]。單藥化療應用第三代非鉑類細胞毒性藥物，常用藥物：長春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇是目前老年NSCLC標準治療[11-12]。Kim等[13]報道非鱗狀NSCLC老年患者(年齡≥75歲)接受4個周期的培美曲塞(500 mg/m2)，每3周1個周期。17例(60%)完成了4個周期的化療；7例實現(xiàn)局部反應(反應率為25%)，11例實現(xiàn)疾病穩(wěn)定(疾病控制率為64%)；平均無進展生存期，總生存期分別為3.3和17.5個月；中性粒細胞減少、血小板減少(3/4級)分別為8例(29%)和2例(7%)。培美曲塞(Alimta)是美國食品藥品管理局2004年批準上市的抗代謝類抗腫瘤藥。其作用機制是對葉酸代謝途徑的多靶點阻斷，藥物療效高于其他抗葉酸類藥物[14]。培美曲塞在老年非鱗狀NSCLC中顯示良好的抗腫瘤活性，且毒性較低。紫杉醇是NSCLC化療中常用化療藥物，其溶劑為聚氧乙烯蓖麻油/乙醇，這種溶劑型紫杉醇容易產(chǎn)生嚴重的變態(tài)反應，及加重骨髓抑制、神經(jīng)毒性等。以白蛋白為載體的紫杉醇納米粒在抗腫瘤方面發(fā)揮了重要作用[15]。Zheng等[16]報道20例患有Ⅳ期NSCLC老年患者每周靜脈滴注白蛋白結(jié)合紫杉醇納米粒，劑量為100 mg/m2；無疾病進展率為30.0%，疾病控制率達40%，1年生存率為30%；平均進展時間和中位生存時間分別達到5個月和10個月；無嚴重變態(tài)反應和4級不良反應的報道。專門針對老年晚期NSCLC患者的多中心Ⅲ期臨床研究是由意大利老年肺癌治療組于1999年進行的試驗，該研究比較了191例老年患者(年齡≥70歲)接受長春瑞濱單藥(用藥組)與最佳支持治療(支持治療組)相比，發(fā)現(xiàn)長春瑞濱明顯提高中位生存期(27周 vs 21周，P=0.04)。用藥組1年生存率為32%，顯著優(yōu)于支持支持治療組的14%[17]。Tamiya等[18]報道，將110例患者分為三組：年齡≥80歲接受化療患者(A組)；年齡為75～79歲接受化療患者(B組)；年齡≥75歲未接受化療患者(C組)。結(jié)果顯示：A組與B組的反應率和疾病控制率接近(16.4% vs 23.8%，57.1% vs 49.1%);A組和C組中位生存期分別是237 d和232 d。

2.2聯(lián)合化療 聯(lián)合化療就是指在一個化療療程中同時或者先后使用數(shù)種化療藥物。目前，臨床多種癌癥治療都有聯(lián)合化療方案。聯(lián)合使用不同作用機制的化療藥物，在殺滅腫瘤細胞方面產(chǎn)生增效作用，從而提高療效。通過使用數(shù)種藥物，避免了單獨使用一種藥物劑量過大、時間過長所導致的不良反應明顯增加的可能性。長期、反復使用同一種藥物還是導致腫瘤耐藥的因素之一。聯(lián)合化療可以去除耐藥因素，從而減少了癌細胞產(chǎn)生耐藥的可能性。大多數(shù)化療藥物不能或者極少進入腦內(nèi)，因而無法起到預防或者治療腦轉(zhuǎn)移的作用，聯(lián)合使用一種能進入腦內(nèi)的化療藥物，則可彌補許多藥物在該方面的缺陷[19]。Giorgio等[20]報道40例NSCLC患者，泰素(175 mg/m2)+卡鉑(AUC=5)總緩解率為25%；中位生存期7.8個月，1年生存率為18%；Ⅲ、Ⅳ度白細胞減少發(fā)生率為37.5%。Banna等[21]報道60例不可切除的臨床分期ⅢA NSCLC患者，接受吉西他濱、卡鉑和紫杉醇聯(lián)合化療，靜脈輸液卡鉑藥時曲線下面積500 mg/m2，紫杉醇(175 mg/m2)d1，吉西他濱(800 mg/m2)d1和d8，每3周為1周期。最頻繁的G3/G4不良反應包括:中性粒細胞減少(23%)，腹瀉(5%)。平均隨訪15個月、中位無進展生存期是10.5個月(95%CI9.9～11.4)，表明ⅢA NSCLC患者有一個相當大的疾病反應率和切除率。培美曲塞聯(lián)合卡鉑在老年患者可能是一個有價值的治療方案。嗜中性粒細胞減少癥是最常見的毒性[22]。林勇斌等[23]報道年齡≥70歲初治的老年晚期肺腺癌患者共40例，接受培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療。培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注>10 min，d1；順鉑20.0 mg/m2靜脈滴注，d1～d3。21 d為1個周期。結(jié)果：完全緩解0例，部分緩解17例，疾病穩(wěn)定16例，疾病進展7例，有效率為42.5%(17/40)，中位疾病進展時間為6.5個月，中位生存期為12.8個月，1年生存率為56.8%。主要不良反應為白細胞下降(60.0%)、貧血(72.5%)、血小板下降(27.5%)、惡心嘔吐(67.5%)、轉(zhuǎn)氨酶升高(10.0%)、脫發(fā)(15.0%)及便秘(22.5%)，未出現(xiàn)與化療相關(guān)的死亡。認為年齡≥70歲晚期肺腺癌患者可以耐受培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療的不良反應，并可以從中獲益。Maruyama等[24]報道，口服氟尿嘧啶輔助化療對術(shù)后NSCLC有益。Park等[25]報道，輔助化療對術(shù)后老年患者的生活質(zhì)量沒有明顯惡化。

2.3放射治療 老年肺癌由于并發(fā)基礎(chǔ)疾病多，特別是慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心臟病及糖尿病等，易合并放射性肺炎、肺纖維化，放療應慎重采用減劑量的姑息性放療。楊煥軍等[26]報道對135例年齡>70歲老年NSCLC患者施行根治性放療(常規(guī)和非常規(guī)分割放療)，按時完成放療者91例，各種原因療程有中斷的44例。完成化療的91例患者1、2、3年生存率分別為76%、39%、23%;局部控制率分別為64%、42%、40%。江啟安等[27]用三維適形低分割放射治療45例老年NSCLC，結(jié)果完全緩解23例(51.1%)，部分緩解15例(33.3%)，疾病無變化5例(11.1%)，疾病進展2例(4.4%)，疾病緩解38例(84.4%)；1、2、3年生存率分別為66.7%、48.9%、39.1%。三維適形放射治療：不良反應較小,痛苦較輕,安全有效，適合老年人。Nagano等[28]報道1例76歲的日本男子肺鱗狀細胞癌術(shù)后復發(fā)，該患者曾經(jīng)接受口服潑尼松龍20 mg/d，15 d后特發(fā)性肺纖維化加重，集中在左肺上葉，大劑量激素治療約3個月后，急性特發(fā)性肺纖維化得到改善。

2.4放化療聯(lián)合 放化療綜合治療已經(jīng)成為不能手術(shù)的NSCLC治療的標準模式，人們一直在不斷地探索如何將化療與放療聯(lián)合應用，以提高療效和減輕不良反應。錢浩等[29]報道將75歲以上無遠處轉(zhuǎn)移NSCLC患者88例分成單純放療組(64例)和序貫聯(lián)合放、化療組(24例)。結(jié)果單純放療組的總生存率與聯(lián)合放、化療組相比差異無統(tǒng)計學意義；聯(lián)合放、化療組的骨髓抑制比單純放療組明顯嚴重，白細胞、血紅蛋白和血小板中位值顯著低于單純放療組(4.2×109L-1vs 5.6×109L-1，P<0.01；111 g/L vs 127 g/L，P<0.05；154×109L-1vs 214×109L-1，P<0.01)。兩組的放射性食管炎和放射性肺炎的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)論：對75歲NSCLC患者以單純放療有較好的療效，增加化療并不改善治療的效果，反而引起較嚴重骨髓抑制。Watanabe等[30]對年齡>70歲患有不可切除的局部晚期NSCLC(T4N2M0)進行60 Gy/35 Fr放療與低劑量環(huán)磷酰胺(5 mg/d)聯(lián)合應用，治療后腫瘤變小。7年6個月后在正電子發(fā)光斷層掃描無法找到異常積累。10年未見復發(fā)。

2.5靶向治療 分子靶向藥物治療因其口服方便及不良反應小，適用于高齡且有明顯合并癥的老年NSCLC患者的一線治療[31]。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)是NSCLC中一個特別的突變子群,尤其適應EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinases inhibitors,TKIs)，以吉非替尼(Gefitinib)和埃羅替尼(Erlotinib)為代表的TKIs治療敏感性與EGFR基因突變顯著相關(guān)。EGFR酪氨酸激酶抑制劑的分子靶向治療可以使晚期NSCLC瘤體縮小。Tateishi等[32]報道55例(男16例，女39例)從未接受化療的NSCLC患者，平均年齡為81.1歲，這些患者的EGFR突變最初接受吉非替尼(250 mg)，每日1次，整體反應率和疾病控制率分別為72.7%和92.7%，分子靶點治療平均無進展生存期、總生存期分別為13.8個月和29.1個月，1年生存率為59.5%。主要不良反應是皮疹(1.8%)以及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(7.3%)升高。結(jié)論認為吉非替尼作為一線治療EGFR突變老年NSCLC患者是有效的。Paz-Ares等[33]報道老年患者應用埃羅替尼的中位無進展生存時間為13.2個月，吉非替尼為9.8個月。認為EGFR TKIs似乎是最有效的治療NSCLC晚期患者EGFR突變的藥物。針對老年人應用埃羅替尼出現(xiàn)皮疹等不良反應的發(fā)生情況，Giuliani等[34]回顧性分析25例應用埃羅替尼治療NSCLC患者老年患者(年齡≥65歲)和年輕患者出現(xiàn)痤瘡樣皮疹的強度和持續(xù)時間進行比較，經(jīng)單變量分析表明對埃羅替尼治療NSCLC痤瘡樣皮疹在年輕患者與老年患者之間的差異無統(tǒng)計學意義。

隨著分子靶向治療藥物,如人EGFR酪氨酸激酶抑制劑、新生血管抑制劑、抗腫瘤單克隆抗體及多靶點藥物的出現(xiàn),老年晚期NSCLC患者的總生存時間得到顯著延長，生活質(zhì)量得到明顯改善。靶向治療已成為最有希望且能顯著改善老年患者預后的治療方法。

3 結(jié) 語

隨著社會的進步及科技的發(fā)展，人均壽命不斷延長，但同時老齡人口不斷增加，老年肺癌的發(fā)病增加也給家庭、社會、國家?guī)砭薮蟮膲毫ΑＤ壳懊鎸υ絹碓蕉嗟睦夏攴伟┗颊?，應逐漸提高對其認識，重視老年NSCLC患者這一特殊群體，隨著人口老齡化的到來，肺癌日趨成為老年疾病。因為老年人一般狀況、器官功能和合并基礎(chǔ)疾病等原因多不被臨床研究重視，當前關(guān)于老年肺癌治療決策多數(shù)是基于低水平的循證結(jié)果，所以呼吁全社會更加關(guān)注老年人，采取積極有效科學的方法診治。

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