黃 兵,陳 燕(綜述),左明章 ,王天龍(審校)
(1.衛(wèi)生部北京醫(yī)院麻醉科,北京 100730; 2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院體外循環(huán)科,北京 100037; 3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬宣武醫(yī)院麻醉科,北京 100053)
由于人口老齡化,老年手術(shù)患者日益增多。老年人存在年齡相關(guān)的免疫功能下降,圍術(shù)期各種應(yīng)激事件(如手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉、藥物、低溫、輸血、疼痛、高血糖等)均會(huì)引起機(jī)體免疫系統(tǒng)成分和功能的急性改變,老年患者對(duì)應(yīng)激變化的適應(yīng)性調(diào)節(jié)能力差,術(shù)后容易發(fā)生長(zhǎng)時(shí)間的免疫抑制或嚴(yán)重的免疫功能失調(diào),對(duì)其近遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生不良影響。有關(guān)免疫功能保護(hù)的規(guī)范化干預(yù)策略仍在探索中。現(xiàn)就老年免疫功能特點(diǎn)、免疫功能影響因素、免疫對(duì)預(yù)后的影響及免疫功能的干預(yù)策略等方面進(jìn)行綜述。
人的老化過程會(huì)引起免疫衰老、內(nèi)分泌功能和激素反應(yīng)水平的改變,導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)能力下降。老年人淋巴細(xì)胞的活性與增殖能力均下降,產(chǎn)生細(xì)胞因子、參與免疫應(yīng)答的功能顯著降低[1]。淋巴細(xì)胞和白細(xì)胞膜的流動(dòng)性也隨年齡增長(zhǎng)而下降,信號(hào)復(fù)合物生成減少、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)改變,導(dǎo)致細(xì)胞功能降低[2]。巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)為激活表型,對(duì)激活信號(hào)的反應(yīng)能力下降,CD56dim自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞比例增加,對(duì)Ⅰ型輔助性T細(xì)胞(T-helper type 1,Th1)因子的反應(yīng)性降低,促炎細(xì)胞因子慢性增加以及對(duì)去甲腎上腺素反應(yīng)性減弱、促腎上腺皮質(zhì)激素敏感性增加等激素反應(yīng)能力的改變,均使老年人在應(yīng)激狀態(tài)下免疫系統(tǒng)對(duì)刺激的適應(yīng)能力減弱,容易發(fā)生免疫功能失調(diào)[3]。
2.1合并癥 老年患者術(shù)前多有合并癥,慢性炎性疾病、內(nèi)分泌疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤和精神疾患均會(huì)引起免疫系統(tǒng)成分和功能的改變,如老年2型糖尿病患者會(huì)產(chǎn)生谷氨酸脫羧酶65和胰島細(xì)胞抗體2的自身抗體、C反應(yīng)蛋白增多;甲狀腺功能減低的患者出現(xiàn)巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)-DR(+)細(xì)胞、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、核因子κB增多等炎性反應(yīng)活性的改變[4];癌癥患者Th1/Th2比值降低;阿爾茨海默病患者有抗淀粉β免疫損害和相關(guān)免疫基因轉(zhuǎn)錄缺陷等[5]。伴發(fā)疾病可增加老年患者免疫功能的脆弱性。
手術(shù)應(yīng)激的大小是影響免疫抑制程度的主要因素,創(chuàng)傷大、時(shí)間長(zhǎng)的手術(shù)引起炎性細(xì)胞因子大量釋放,機(jī)體在急性炎癥期后進(jìn)入免疫抑制期,主要表現(xiàn)為Th1/Th2淋巴細(xì)胞功能的平衡失調(diào)[9]。老年人術(shù)后炎性反應(yīng)和免疫功能失調(diào)的持續(xù)時(shí)間均較中青年人長(zhǎng)。微創(chuàng)手術(shù)降低機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng),大多數(shù)研究表明,胸、腹腔鏡手術(shù)與開胸、開腹手術(shù)相比,術(shù)后血漿炎性細(xì)胞因子水平下降,HLA-DR表達(dá)升高,淋巴細(xì)胞亞群、中性粒細(xì)胞功能和CMI得到更好的保護(hù),NK細(xì)胞活性恢復(fù)更快,全身免疫抑制程度明顯減輕[10-11]。但尚需更多的研究揭示老年患者創(chuàng)傷后免疫調(diào)節(jié)的復(fù)雜機(jī)制。
2.3麻醉方式和藥物 全身麻醉通過對(duì)神經(jīng)、體液應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控影響免疫系統(tǒng),對(duì)細(xì)胞和體液免疫都有明顯的抑制;區(qū)域性麻醉能減輕應(yīng)激反應(yīng),減少阿片類和其他全麻藥的用量,從而減輕對(duì)免疫功能的抑制。麻醉藥物有免疫調(diào)節(jié)作用,阿片類藥物主要通過干擾巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的吞噬活性和趨化作用、抑制B、T淋巴細(xì)胞抗體反應(yīng)和調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)生成發(fā)揮免疫抑制效應(yīng),也能通過κ受體產(chǎn)生抗炎作用[12];免疫活性細(xì)胞對(duì)吸入麻醉藥較敏感,異氟烷麻醉后Th1/Th2比值下降;吸入麻醉藥、咪達(dá)唑侖、氯胺酮均能抑制促炎因子(TNF-α、IL-6和IL-8)的釋放,氯胺酮還能防止術(shù)后IL-2水平下降;鎮(zhèn)靜類藥丙泊酚、依托咪酯、咪達(dá)唑侖用于ICU患者長(zhǎng)時(shí)間鎮(zhèn)靜時(shí),才引起炎性細(xì)胞因子升高,患者的感染風(fēng)險(xiǎn)增加。
不同麻醉方式和藥物的組合對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的綜合效應(yīng),取決于各組分的免疫調(diào)節(jié)特點(diǎn)和作用大小,如全靜脈麻醉(丙泊酚+瑞芬太尼)與平衡吸入麻醉(七氟烷+笑氣+芬太尼)相比,對(duì)免疫系統(tǒng)有更少的抑制[13]。對(duì)老年患者應(yīng)充分考慮其疾病和手術(shù)類型、術(shù)前免疫狀態(tài),選擇對(duì)免疫功能干擾小的方法,合理選用短效藥物,可以減少術(shù)后發(fā)生過度免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)。老年人對(duì)阿片類藥物敏感性增加、代謝和清除減慢,術(shù)后鎮(zhèn)痛選用免疫調(diào)節(jié)作用最小的藥物如丁丙諾菲、二氫嗎啡酮、曲馬多等,對(duì)患者更有益。
術(shù)中使用其他對(duì)免疫系統(tǒng)有影響的藥物,應(yīng)考慮其后遺作用,如創(chuàng)傷大的手術(shù)中預(yù)防性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或?yàn)跛舅∫种蒲仔苑磻?yīng),可以減輕機(jī)體的急性期損傷,同時(shí)也可抑制免疫反應(yīng)。對(duì)老年患者宜選用半衰期短的藥物,以減少對(duì)術(shù)后免疫功能的影響。
2.4輸血 輸血導(dǎo)致非特異性免疫功能的下降,輸異體血后循環(huán)中輔助T細(xì)胞、NK細(xì)胞、IL-2、干擾素γ減少,輔助T細(xì)胞/細(xì)胞毒性T細(xì)胞比值下降,宿主免疫細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制的IL-4和IL-10。心臟手術(shù)中輸血后,老年患者外周血中CD3+、CD4+細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率、IL-2的生成率較中青年人有更顯著的下降,當(dāng)發(fā)生輸血引起的移植物抗宿主病時(shí),CD4+細(xì)胞和淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率下降、CD8+細(xì)胞轉(zhuǎn)化率升高、IL-2生成率下降等免疫功能的變化在術(shù)后14 d仍不能恢復(fù)至術(shù)前水平。結(jié)直腸癌手術(shù)患者輸紅細(xì)胞后血中NK細(xì)胞的數(shù)量和活性均明顯下降,術(shù)后28 d NK細(xì)胞活性仍較術(shù)前水平低。輸入去白細(xì)胞血能減輕對(duì)免疫功能的抑制,但是否增加癌癥復(fù)發(fā)仍有爭(zhēng)議;Cummings等[14]對(duì)4萬余例患者的資料分析顯示,輸血是老年結(jié)直腸癌切除患者術(shù)后癌癥復(fù)發(fā)和死亡的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。
2.5低溫 低溫引起交感神經(jīng)興奮,糖皮質(zhì)激素釋放而抑制機(jī)體的細(xì)胞免疫功能,體溫調(diào)節(jié)性血管收縮還可使中性粒細(xì)胞的氧化殺傷功能受損。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,全麻手術(shù)中低溫(30 ℃)會(huì)導(dǎo)致CMI抑制、NK細(xì)胞減少、肺轉(zhuǎn)移腫瘤增加[15]。人類在淺低溫即可抑制絲裂原引起的淋巴細(xì)胞激活,減少IL-1β、IL-2的生成,加重術(shù)后的免疫抑制。
2.6感染 術(shù)前或術(shù)后的感染對(duì)機(jī)體的細(xì)胞免疫功能有抑制作用。老年肺炎患者血中CD3+、CD4+細(xì)胞減少、CD8+細(xì)胞增多,CD4+/CD8+比值顯著降低,表明其免疫系統(tǒng)處于受損狀態(tài),尤其感染人類巨細(xì)胞病毒后血中特異性CD8+T細(xì)胞增多,會(huì)損害機(jī)體對(duì)其他病原微生物的免疫反應(yīng)[16]。
2.7其他因素 老年人精神應(yīng)激后循環(huán)中CD8+/細(xì)胞毒性T細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)量增加,但NK細(xì)胞活性不增加。術(shù)中低血壓、術(shù)后疼痛均會(huì)通過激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和HPA軸,抑制NK細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的活性。疼痛還能影響炎性細(xì)胞因子的合成和釋放。高血糖引起循環(huán)中免疫球蛋白糖基化和中性粒細(xì)胞吞噬能力下降,增加細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。
術(shù)中一定程度的免疫抑制可以減輕缺血/再灌注和全身炎性反應(yīng)帶來的損傷,但老年患者術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間的免疫抑制、嚴(yán)重的免疫功能失調(diào)會(huì)導(dǎo)致患者有更高的風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生率,易于發(fā)生感染、應(yīng)激反應(yīng)不足、高分解代謝、多器官功能障礙等,影響其術(shù)后康復(fù)和遠(yuǎn)期預(yù)后。
黃河是中國(guó)第二大河,是世界上復(fù)雜難治的河流之最,黃河流域水安全問題也是中國(guó)水安全問題的縮影。黃河流域水資源保護(hù)局局長(zhǎng)司毅銘介紹了黃河流域?qū)嵤┧δ軈^(qū)限制納污紅線管理的整體構(gòu)想與初步實(shí)踐。
3.1感染 老年患者術(shù)后的免疫狀態(tài)直接影響切口愈合和感染的發(fā)生,免疫功能受損后代償性凝血、纖溶系統(tǒng)激活以及對(duì)微生物介質(zhì)的易患性增加,會(huì)加重感染的嚴(yán)重程度。輸血和嗎啡均有免疫抑制作用,一項(xiàng)對(duì)老年心臟手術(shù)患者術(shù)后發(fā)生肺炎風(fēng)險(xiǎn)因素分析的病例對(duì)照研究顯示,圍術(shù)期輸血(紅細(xì)胞4 U)和高劑量嗎啡顯著增加肺炎的發(fā)生率[17]。老年腎移植患者術(shù)后采用標(biāo)準(zhǔn)環(huán)胞素A治療時(shí),血中環(huán)胞素A的峰濃度與激活T細(xì)胞核因子調(diào)控基因的表達(dá)呈明顯負(fù)相關(guān),提示免疫抑制程度越高,發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)越大。老年結(jié)直腸癌手術(shù)患者術(shù)后需要采取適度的免疫系統(tǒng)刺激、調(diào)整營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、預(yù)防應(yīng)用抗生素等綜合措施,才能最大程度地減少術(shù)后感染的發(fā)生[18]。
3.2低溫 老年患者術(shù)前、術(shù)中有明顯免疫功能紊亂者術(shù)后發(fā)生低溫的風(fēng)險(xiǎn)增加,有研究表明IL-2的分泌受抑制是免疫功能受損致術(shù)后低溫的主要原因[19]。低溫又會(huì)引起免疫功能下降,延遲切口愈合并與切口感染率增加有明顯相關(guān)性,維持正常體溫在預(yù)防切口感染上與使用抗生素同樣有效[20]。
3.3心血管事件 心血管事件(心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、充血性心力衰竭、腦卒中等)是65歲以上老年人非心臟大手術(shù)后居首位的并發(fā)癥,發(fā)生率為4.0%~10.3%[21]。Toll樣受體信號(hào)通路在炎癥和免疫反應(yīng)中有著重要作用,促炎因子TNF-α、IL-6、IL-8等均能通過該信號(hào)通路起作用,與心血管并發(fā)癥的發(fā)生有明顯相關(guān)性[22]。
3.4術(shù)后疼痛 疼痛與炎癥、免疫反應(yīng)關(guān)系密切,免疫細(xì)胞能釋放內(nèi)源性阿片肽,抗炎作用可通過改善細(xì)胞免疫功能減輕疼痛,如利多卡因能減少促炎細(xì)胞因子生成、改善淋巴細(xì)胞的增殖能力,從而減輕術(shù)后疼痛。
3.5癌癥復(fù)發(fā) 免疫抑制時(shí)NK細(xì)胞和淋巴細(xì)胞功能的失調(diào),會(huì)加速殘余惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,圍術(shù)期CMI抑制是癌癥患者新發(fā)轉(zhuǎn)移和微轉(zhuǎn)移最主要的風(fēng)險(xiǎn)因素。手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)、麻醉和鎮(zhèn)痛藥物的免疫抑制作用均是增加癌癥擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的因素,一些回顧性和小樣本的研究結(jié)果顯示,采用區(qū)域性麻醉可以降低乳癌、結(jié)腸癌、前列腺癌的復(fù)發(fā)率[14,23]。硬膜外鎮(zhèn)痛較阿片類靜脈鎮(zhèn)痛減輕對(duì)免疫的抑制,但能否減少老年患者的癌癥復(fù)發(fā)尚無一致結(jié)論。
3.6移植物排斥反應(yīng) 老年人腎移植術(shù)后采用與青年人相同的免疫抑制方案時(shí),發(fā)生急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)降低,5年存活率高于后者[24]。然而,Kusztal等[25]對(duì)78例17~68歲的腎移植患者術(shù)后20個(gè)月進(jìn)行血樣檢測(cè),發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞上CD28的表達(dá)與年齡呈負(fù)相關(guān),IL-2刺激后細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原4的表達(dá)與年齡呈正相關(guān),提示老年人雖然急性排斥反應(yīng)強(qiáng)度減弱,但慢性排斥反應(yīng)仍可能是移植物失去功能的主要原因。
3.7認(rèn)知功能障礙 老年患者非心臟大手術(shù)后3個(gè)月認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率為7.7%~9.9%,神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)為主要病因之一[26]。全身炎性反應(yīng)時(shí)外周血中單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、TNF-α、IL-1、IL-6增加,使血腦屏障通透性增加,腦中白細(xì)胞浸潤(rùn)、TNF-α增加,炎性介質(zhì)可引起神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變,導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活,TNF-α和IL-1釋放進(jìn)一步增加,造成神經(jīng)元損傷[27]。因此,以TNF-α為主的促炎性細(xì)胞因子在介導(dǎo)手術(shù)創(chuàng)傷引起的神經(jīng)炎癥反應(yīng)和術(shù)后認(rèn)知功能障礙中起了關(guān)鍵作用,防止和(或)控制神經(jīng)炎性反應(yīng)能改善認(rèn)知功能下降[26,28]。
3.8遠(yuǎn)期預(yù)后 與免疫抑制相關(guān)的感染、心血管事件、認(rèn)知功能障礙、多器官功能衰竭等并發(fā)癥發(fā)生率的增加,會(huì)顯著增加老年患者術(shù)后的死亡風(fēng)險(xiǎn)。Ashikhmina等[29]對(duì)2890例年齡≥70歲的老年主動(dòng)脈瓣置換患者術(shù)后5年、10年、15年的存活率及相關(guān)因素進(jìn)行了分析,Cox回歸分析結(jié)果顯示,免疫抑制是晚期死亡的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,風(fēng)險(xiǎn)比為1.53,僅次于高齡(風(fēng)險(xiǎn)比80~84歲為1.87,≥85歲為2.87)和腎衰竭(風(fēng)險(xiǎn)比2.07)。
減少對(duì)免疫功能干擾的策略,如微創(chuàng)手術(shù)、區(qū)域性麻醉、神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛、局部用藥等,有利于促進(jìn)術(shù)后恢復(fù),改善遠(yuǎn)期預(yù)后。由于免疫抑制對(duì)癌癥患者的預(yù)后影響深遠(yuǎn),癌癥手術(shù)患者的長(zhǎng)期預(yù)后受到更多的關(guān)注。
4.1免疫治療
4.1.1主動(dòng)免疫 老年人接種流感疫苗后產(chǎn)生抗體的峰度、質(zhì)量均較青年人低,使用免疫輔助劑(如磷酸胞嘧啶核苷)可以增加抗體釋放,延長(zhǎng)免疫保護(hù)時(shí)間。結(jié)直腸癌患者接種模擬癌胚抗原的單克隆抗獨(dú)特型抗體可以阻斷機(jī)體的免疫耐受,療效與化療相當(dāng)?shù)拘愿 ?/p>
4.1.2被動(dòng)免疫 術(shù)前應(yīng)用胸腺肽α1、干擾素、轉(zhuǎn)移因子、丙種球蛋白等制劑對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行刺激和調(diào)節(jié),可以增加免疫細(xì)胞的活性、數(shù)量和促免疫細(xì)胞因子的生成,增強(qiáng)機(jī)體對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)能力[30-31]。腫瘤患者還可使用激活的NK細(xì)胞、重組IL-2等藥物以增強(qiáng)老年患者術(shù)后的免疫功能。
4.1.3生物免疫治療 老年腫瘤患者術(shù)后免疫力低下,采用生物免疫治療可避免放化療的不良反應(yīng),該方法以樹突狀細(xì)胞、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞治療為主,激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng),調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)發(fā)揮正常功能,有效殺滅殘存腫瘤細(xì)胞,啟動(dòng)免疫監(jiān)視防止腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
4.2免疫營(yíng)養(yǎng) 術(shù)前5~7 d和(或)術(shù)后經(jīng)胃腸道或靜脈給予營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(如精氨酸、谷氨酸、σ-3脂肪酸、核糖核酸等)可以提高患者的免疫功能。最近一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示,擇期大手術(shù)(尤其是胃腸道惡性腫瘤切除術(shù))的患者術(shù)前使用免疫營(yíng)養(yǎng)可以明顯降低術(shù)后感染等并發(fā)癥的發(fā)生率、縮短住院時(shí)間[32-33]。老年胃腸道腫瘤患者術(shù)后每日在靜脈營(yíng)養(yǎng)中添加0.6 g/kg谷氨酸,連續(xù)8 d,血中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、IgM較對(duì)照組顯著升高,免疫功能得到改善[34]。食管癌切除術(shù)患者是否需要常規(guī)使用免疫營(yíng)養(yǎng)仍證據(jù)不足。
老年患者膳食中強(qiáng)化補(bǔ)充微量營(yíng)養(yǎng)素,如β胡蘿卜素、鋅、維生素E,可以提高NK細(xì)胞活性,增加CD4+細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞數(shù)量[35],有利于增強(qiáng)免疫功能。
4.3限制性補(bǔ)液 對(duì)老年胃腸道腫瘤切除術(shù)患者,圍術(shù)期嚴(yán)格控制補(bǔ)液可以使細(xì)胞免疫功能得到更好的保護(hù),術(shù)后5 d內(nèi)循環(huán)中CD3+T細(xì)胞數(shù)量、單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)均顯著高于采用標(biāo)準(zhǔn)補(bǔ)液方案的患者,且CD3+T細(xì)胞數(shù)量的變化與術(shù)后感染等并發(fā)癥的減少明顯相關(guān)[36]。
4.4運(yùn)動(dòng)、音樂調(diào)節(jié) 老年患者適度運(yùn)動(dòng)可通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫細(xì)胞再分布、表型表達(dá)和功能的改變對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。
音樂療法能改變神經(jīng)激素分泌水平和免疫系統(tǒng)對(duì)手術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)。聽自選音樂的患者術(shù)后皮質(zhì)醇水平下降最顯著[37]。在老年患者愿意自選音樂的情況下,對(duì)其免疫功能可有較好的調(diào)節(jié)作用。
免疫抑制對(duì)老年手術(shù)患者臨床預(yù)后的影響正逐漸受到重視,積極應(yīng)對(duì)老年人的免疫衰老,免疫功能保護(hù)正成為老年患者圍術(shù)期管理的重要內(nèi)容。老年患者圍術(shù)期免疫功能的影響因素較多而復(fù)雜,各因素的作用大小及多因素的綜合效應(yīng)有待大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。目前的干預(yù)研究多集中在腫瘤患者。針對(duì)老年人不同疾病、手術(shù)類型、免疫狀態(tài)及其他臨床情況采取規(guī)范化的免疫干預(yù)措施,使圍術(shù)期免疫抑制最小化,減少術(shù)后并發(fā)癥、降低死亡風(fēng)險(xiǎn)將是未來醫(yī)師面臨的一項(xiàng)重要任務(wù)。
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