肝素類藥物防治阿爾采末病的研究進展

郝麗娜，趙孝林，吳學(xué)新

（山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院藥學(xué)部，山東濟南250022）

肝素類藥物防治阿爾采末病的研究進展

郝麗娜，趙孝林，吳學(xué)新

（山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院藥學(xué)部，山東濟南250022）

本文分析了阿爾采末?。ˋD）的病理機制，對肝素類藥物神經(jīng)保護機制的進展進行了綜述。闡明了肝素類藥物可通過調(diào)節(jié)IP3受體介導(dǎo)的細胞內(nèi)鈣釋放，影響淀粉樣蛋白（Aβ）沉積及其毒性、調(diào)節(jié)tau蛋白的磷酸化狀態(tài)，保護膽堿能神經(jīng)元等發(fā)揮神經(jīng)保護作用，從而延緩AD的發(fā)生與發(fā)展。

肝素；阿爾采末?。ˋD）；細胞內(nèi)鈣；淀粉樣蛋白；tau蛋白；膽堿能神經(jīng)元

阿爾采末?。ˋlzheimer′s disease，AD）是一種以進行性認(rèn)知功能障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是老年性癡呆最主要的類型。其典型的病理改變是在特定腦區(qū)出現(xiàn)選擇性的神經(jīng)元和突觸丟失，淀粉樣蛋白（amyloid－β，Aβ）沉積形成的胞外老年斑（senile plaques，SP）和磷酸化的tau蛋白組成的細胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）的形成［1］。AD的發(fā)病機制復(fù)雜，20世紀(jì)80年代以來形成各種假說，但是對本病的病因和發(fā)病機制一直未完全明了，目前還缺乏特效的治療藥物。因此，開發(fā)新型有效的抗AD藥物具有重要的理論意義和廣闊的臨床應(yīng)用價值。

1 肝素類藥物概述

肝素（heparin）是存在于體內(nèi)的生物活性物質(zhì)，1916年由McLean從肝臟中發(fā)現(xiàn)而得名。肝素是糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG）家族中的成員之一，由重復(fù)的二糖單位組成，平均分子量范圍在12～14 kDa，附著于細胞膜和細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM））。肝素在沿血管的肥大細胞顆粒中含量豐富，黏膜組織中也存在。當(dāng)機體發(fā)生損傷時，肝素從這些顆粒中釋放入血液中從而發(fā)揮抗凝作用。近年來對肝素的研究已經(jīng)擴大到非抗凝的范圍，包括抗炎、抗腫瘤、抗增殖、抗哮喘等作用［2］，肝素首次用于AD治療是源于它能通過抗血栓作用改善大腦微循環(huán)這一假設(shè)。但因其不能通過血腦屏障（blood－brain barrier，BBB）和進入細胞內(nèi)，以及引起血小板減少和出血傾向等不良反應(yīng)，阻礙了它在神經(jīng)系統(tǒng)的應(yīng)用。

低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是由未分級肝素經(jīng)化學(xué)或酶解方法降解而成的低分子量的片段，平均分子量約為5 kDa［3］。與肝素相比，低分子量肝素具有分子小、出血副作用少及良好的藥代動力學(xué)等特點［4］，在臨床上得到廣泛應(yīng)用，目前上市的有達肝素鈉、依諾肝素、舍托肝素和亭扎肝素等。

超低分子量肝素（ultra low molecular weight heparin，ULMWH）由未分級肝素經(jīng)進一步降解而成，其平均分子量為（2.0±0.2）kDa。由于其分子量較小，可能通過血腦屏障并在腦脊液（cerebro－spinal fluid，CSF）中分布［5］。而且，超分子量肝素保留了抗凝血酶（antithrombin，AT）活性位點的五糖結(jié)構(gòu)而顯示出更好的療效和安全性［6］。本文現(xiàn)就肝素類藥物防治阿爾采默病作用的基礎(chǔ)性研究進展作一綜述。

2 肝素類藥物與阿爾采末病

2.1 肝素類藥物與細胞內(nèi)鈣 Ca2＋是一種參與細胞內(nèi)和細胞外很多過程的關(guān)鍵性離子，鈣信號已被證實可以調(diào)控各種細胞功能，包括基因表達，細胞生長、分化、自由基的形成和細胞死亡。在大腦中，神經(jīng)細胞內(nèi)生理濃度的Ca2＋是維持其生理功能所必需的，可以調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞的生理活動，包括膜興奮性、神經(jīng)質(zhì)合成、傳遞和釋放，突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶。而細胞內(nèi)Ca2＋濃度的持續(xù)升高則會導(dǎo)致細胞凋亡、變形和壞死［7］。越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡（Calcium dysregulation）在AD的發(fā)病機制中起著核心作用，即所謂的“鈣超載學(xué)說”。

Németh等［2］發(fā)現(xiàn)，肝素能劑量依賴性地抑制Hela細胞中由組胺誘導(dǎo)的鈣動員，阻止細胞外鈣內(nèi)流觸發(fā)的內(nèi)鈣釋放，抑制RBL－2H3細胞中毒胡蘿卜素誘發(fā)的鈣庫耗竭。肝素也可作用于非容量性鈣通道（non－capacitive Ca2＋channel），防止自發(fā)性的鈣內(nèi)流。此外，肝素能明顯地延遲經(jīng)Triton－100處理后的細胞鈣離子以及其它二價陽離子的內(nèi)流時間，但不減少這些陽離子的數(shù)量，說明肝素并不簡單地起陽離子螯合劑的作用，而可能是通過鈣庫操縱性鈣通道（store operated Ca2＋channels，SOCC）調(diào)節(jié)了容量性的鈣內(nèi)流。

值得注意的是，肝素是一個明確的IP3受體的拮抗劑，早在1988年Ghosh等［8］就發(fā)現(xiàn)肝素可以競爭性地拮抗IP3所介導(dǎo)的細胞內(nèi)鈣釋放，其主要原因在于肝素的一個或多個帶負(fù)電荷的N－端硫酸化氨基己糖殘基結(jié)構(gòu)與IP3受體存在相似性，能夠直接與IP3結(jié)合位點交互作用，阻礙了IP3與受體結(jié)合，從而抑制了Ca2＋釋放。但由于肝素分子量較大不能透過細胞膜，因此在研究各種信號通路時，需采用顯微注射的方法將肝素直接注射到細胞內(nèi)。Jonas等［9］將LMWH注入體外小腦切片的蒲肯野（Purkinje）細胞中發(fā)現(xiàn)，LMWH可通過阻斷IP3受體從而抑制谷氨酸誘導(dǎo)的細胞內(nèi)鈣釋放，從而對細胞產(chǎn)生保護作用。最新的實驗研究發(fā)現(xiàn)，ULMWH可通過升高Bcl－2表達，降低Caspase－3表達抑制Aβ25－35所誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡。而且，ULMWH還可以在亞細胞水平上顯著降低 IP3誘導(dǎo)的 Ca2＋從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體釋放［10，11］。

另外，在平面脂雙層實驗中發(fā)現(xiàn)，肝素還能調(diào)節(jié)細胞內(nèi)另一種鈣通道受體—蘭尼丁受體［12］（ryandodine receptor），但在細胞水平尚未被證實。

2.2 肝素類藥物與β淀粉樣蛋白（Aβ） Aβ是由正常存在于細胞膜上的淀粉樣前蛋白（amyloid precursor protein，APP）通過相應(yīng)的分泌酶水解而成的纖維絲樣蛋白，由39～43個氨基酸殘基組成，分子量約為4 kDa。APP在體內(nèi)有兩種代謝途徑［13］：①非淀粉源途徑：在α－分泌酶（α－secretase）作用下，APP第16位氨基酸殘基處發(fā)生裂解產(chǎn)生較大的N端片段sAPPa和小的跨膜片段（C83），sAPPa具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護作用；②淀粉源途徑：APP在β分泌酶（β－secretase，又稱β－site amyloid cleavage enzyme 1，BACE1）作用下于氨基端裂解，產(chǎn)生大的N端片段（sAPPβ）和一跨膜片段（C99），sAPPβ的40或42位點經(jīng)γ分泌酶（γ－secretase）的作用水解形成Aβ1－40和Aβ1－42。Aβ1－42主要在受累患者的大腦組織中沉積，而Aβ1－40則主要集中在腦脊液。正常生理條件下，Aβ是微量、可溶性的，它的產(chǎn)生、降解和清除是一個動態(tài)平衡過程。但在AD患者腦內(nèi)這種平衡被破壞，腦內(nèi)微環(huán)境改變，Aβ通過與周圍因素相互作用，其羧基端自聚形成核因子，以核因子為核心的β－折疊，形成透明狀的β－原纖維，再經(jīng)過連續(xù)的β－折疊，最終形成β－纖維絲。富含β－折疊結(jié)構(gòu)的疏水區(qū)暴露，從而使Aβ聚集，進而沉積生成老年斑。Aβ的沉積可以激活一系列病理事件，包括星型膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的激活、血腦屏障的破環(huán)和微循環(huán)的變化等，是AD患者腦內(nèi)老年斑周邊神經(jīng)元變性和死亡的主要原因［14］。許多研究表明，肝素類藥物可以通過影響上述不同環(huán)節(jié)防止或延緩AD的進程。

2.2.1 抑制淀粉樣前蛋白（APP）的生成和分泌 Leveugle等［15］發(fā)現(xiàn)，不同分子量的肝素對APP的合成和分泌的作用完全不同，在神經(jīng)母細胞瘤細胞中，全長的肝素可以刺激APP的合成和分泌；低分子量肝素對APP的分泌無顯著作用，但其片段尤其是肝素二糖可有效地抑制肝素對APP分泌的刺激作用，并阻止肝素與Aβ1－28的結(jié)合。而且，他們在體外模型中也進一步證實了低分子量肝素可以通過血腦屏障。

2.2.2 抑制β－纖維絲形成和沉積 給小鼠注射相當(dāng)于臨床用量的依諾肝素和達肝素鈉，能使炎癥相關(guān)（inflammation－associated，AA）的淀粉樣蛋白沉積減少。體外分析表明，這些低分子量肝素可以通過抑制纖維形成必需的構(gòu)象改變，從而阻止AA和Aβ肽纖維的生成［16］。Snow等［17］將Aβ與硫酸肝素一起注射到大鼠海馬區(qū)，結(jié)果表明Aβ不能形成纖維絲而沉積。

2.2.3 降低Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性及炎癥反應(yīng) 體外實驗證明，肝素能劑量依賴性的降低Aβ1－42誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，減少補體系統(tǒng)和解除系統(tǒng)的活性，補體系統(tǒng)和接觸系統(tǒng)是AD患者腦中炎癥反應(yīng)的兩個主要效應(yīng)因子，提示肝素能降低前炎癥反應(yīng)（pro－inflammatory）活性［18］。采用依諾肝素治療過表達APP的轉(zhuǎn)基因小鼠，腹腔給藥，每周3次，每次6IU，6個月后可顯著降低皮層β淀粉樣沉積的數(shù)量和面積，以及整個皮層Aβ1－40的濃度。通過對神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）酶聯(lián)免疫分析，依諾肝素可顯著降低β淀粉樣沉積包繞的星型膠質(zhì)細胞的數(shù)量。體外細胞實驗表明，依諾肝素也可以劑量依賴性地降低Aβ對神經(jīng)細胞的毒性作用，抑制補體系統(tǒng)和接觸系統(tǒng)的激活［19］。

2.3 肝素類藥物與tau蛋白 微管是重要的細胞骨架成分，與有絲分裂、細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運等多種功能有關(guān)，微管由管蛋白（tubylin）和微管相關(guān)蛋白（tau蛋白含量最高）組成［20］。正常腦中tau蛋白能與成熟神經(jīng)元的微管結(jié)合，促進微管形成，維持微管穩(wěn)定性，降低微管蛋白分子的解離，并誘導(dǎo)微管成束。在正常成年人腦中，由于tau蛋白mRNA剪接方式不同，可產(chǎn)生6種同功異構(gòu)體，由同一基因編碼，并受磷酸化、糖基化、泛素化等修飾。其中，tau蛋白磷酸化對其與微管的結(jié)合至關(guān)重要，正常情況下每分子tau蛋白有2～3個磷酸基，而AD患者腦中tau蛋白的磷酸化水平是正常人的3倍，每分子tau蛋白可含5～9個磷酸基。tau蛋白的超磷酸化可使其喪失生物學(xué)功能，導(dǎo)致其分子的聚集，形成配對螺旋樣纖維（pairedhelical filaments，PHF），進一步聚集可形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT），且NFTs的數(shù)量與患者的癡呆程度呈正相關(guān)。Tau蛋白的這種變化可使微管結(jié)構(gòu)崩解，進而使神經(jīng)元發(fā)生退變。因此，tau蛋白的過度磷酸化被認(rèn)為是AD的關(guān)鍵致病因素，抑制tau蛋白的過度磷酸化也成為AD治療的研究方向之一。那么，針對tau蛋白有兩種治療方法：抑制tau蛋白磷酸化或促進其脫磷酸化［21］。

tau蛋白的磷酸化和脫磷酸化水平主要受體內(nèi)的蛋白激酶（protein kinase）和磷蛋白磷酸酶（phosphoprotein phosphatase，PP）調(diào)節(jié)，目前已知的調(diào)節(jié)tau蛋白磷酸化的酶有神經(jīng)元cdc 2類激酶（neuronal cdc2－likekinase，NCLK），調(diào)節(jié)tau蛋白脫磷酸化的蛋白磷酸酶主要有三種：PP1，PP2A和PP2B，其中以PP2A和PP2B的作用最為突出。

Walzer等［22］采用杏仁核注射Aβ25－35（被認(rèn)為是Aβ發(fā)揮毒性作用的片段）建立了模仿AD病理學(xué)的動物模型，發(fā)現(xiàn)低分子量肝素（舍托肝素和C6）能明顯減少tau蛋白的異常磷酸化和星型膠質(zhì)細胞增多，而且這種作用與給藥時間以及分子量的大小密切相關(guān)，但并不影響Aβ的聚集狀態(tài)。低分子量肝素的這種保護作用需要一個長期的治療過程，推測可能通過成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factors，F(xiàn)GF）發(fā)揮作用。

Dudas等［23］建立了海馬注射Aβ25－35大鼠模型，采用口服給予超低分子量肝素C3（25mg·kg－1，一日1次），于造模前3 d前給藥，連續(xù)口服17 d，或者皮下給予C3（2.5 mg·kg－1，一日兩次），連續(xù)注射36 d，結(jié)果表明C3可以顯著地降低Aβ所誘導(dǎo)的大鼠腦內(nèi)海馬區(qū)域tau－2的免疫反應(yīng)活性，促進神經(jīng)元軸突和樹突生長。

2.4 肝素類藥物與膽堿能神經(jīng)元 1982年，Bartus等提出了膽堿能假說，認(rèn)為學(xué)習(xí)和記憶能力的喪失與前腦基底核和海馬區(qū)膽堿能神經(jīng)功能的下降有著密切的聯(lián)系。對AD患者的病理研究顯示，其基底前腦膽堿能神經(jīng)元明顯丟失，膽堿能神經(jīng)纖維退變，患者腦脊液和腦組織中乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶（choline acetyltransferase，ChAT）和乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）的活性明顯下降，乙酰膽堿的合成、釋放、攝取等功能亦明顯下降。膽堿能神經(jīng)元發(fā)生損害后可能會引起突觸減少甚至喪失，進而引起認(rèn)知、記憶等多方面的功能障礙。腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的退變被認(rèn)為是造成AD的最重要病理因素之一。

Rose等［24］采用大鼠雙側(cè)腦室內(nèi)注射AF64A建立了膽堿能損傷模型，并于造模前7 d口服給予C3（25 mg·kg－1，一日1次），繼續(xù)口服7 d。研究發(fā)現(xiàn)，C3能減少AF64A所誘導(dǎo)的大鼠大腦隔膜和扣帶回中膽堿能神經(jīng)元損傷。定量的神經(jīng)元計數(shù)顯示，C3能使中隔膜的神經(jīng)元丟失降低60%。酶分析顯示，C3還能明顯恢復(fù)顯著恢復(fù)AF64A所誘導(dǎo)的ChAT和AChE活性降低，提示C3能保護大腦內(nèi)的膽堿能神經(jīng)元，但是最佳給藥劑量和最優(yōu)的給藥時間尚未可知。

進一步實驗顯示，口服給予5、10 mg·kg－1的C3，連續(xù)給藥14 d，或者給予25mg·kg－1的C3，僅造模前口服7 d或造模后口服7 d，均不會產(chǎn)生顯著作用，這說明C3能時間依賴性和劑量依賴性地降低AF64A誘導(dǎo)的膽堿能損傷［25］。這種時間依賴性也提示C3發(fā)揮作用可能是一個神經(jīng)保護和修復(fù)的過程，其機制可能是通過調(diào)節(jié)NGF釋放和／或NGF受體的表達［26］。

3 結(jié)語

綜上所述，對神經(jīng)退行性疾病的研究表明，肝素類藥物可以通過抑制IP3受體介導(dǎo)的細胞內(nèi)鈣釋放，抑制APP生成和分泌，Aβ沉積以及Aβ所引起的毒性，調(diào)節(jié)tau蛋白的磷酸化狀態(tài)以及保護腦內(nèi)的膽堿能神經(jīng)細胞等來發(fā)揮其神經(jīng)細胞保護作用，從而對抗AD所引起的一系列病理狀態(tài)。低分子量肝素和超低分子量肝素分子量小，易通過血腦屏障和透過細胞膜，加之副作用小等特點，更具備開發(fā)成治療AD新型藥物的前景。

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Research progress on the effects of heparins on Alzheimer′s disease

HAO Li-na，ZHAO Xiao-lin，WU Xue-xin
（Department of Pharmay，Qilu Children′s Hospital of Shandong University，Jinan 250022，China）

This paper analyzed the pathologicalmechanisms of AD，reviewed the progress of themechanisms of the neuroprotective effect of heparin and its derivatives，clarified thatheparin and its derivatives had neuroprotective effects through regulating IP3Rs－mediated intracellular calcium release，inhibiting Aβdeposition and Aβ－induced toxicity，regulating the tau protein phosphorylation state，and protecting cholinergic neurons，thereby delayed the occurrence and development of AD.

Heparin；Alzheimer′s disease；Intracellular calcium；Aβ（β－amyloid peptide）；Tau protein；Cholinergic neurons

R749

A

2095－5375（2014）11－0657－004

郝麗娜，女，博士研究生，主管藥師，研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)，E－mail：haolina1984＠163.com