哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉優(yōu)選給藥方案的評估及應用的研究現(xiàn)狀

李園園，于鋒(中國藥科大學臨床藥學教研室，江蘇南京 210009)

·綜述·

哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉優(yōu)選給藥方案的評估及應用的研究現(xiàn)狀

李園園，于鋒(中國藥科大學臨床藥學教研室，江蘇南京 210009)

目的為哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉的臨床合理用藥提供參考。方法對哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉的優(yōu)選給藥方案的藥動/藥效學研究、臨床試驗及具體實施情況進行綜述。結果哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉的優(yōu)選給藥方案(延長輸注或持續(xù)輸注)可最大化地達到藥效學目標，改善臨床有效性。結論需積極完善優(yōu)化方案用于臨床實踐的策略。

哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉;優(yōu)選給藥方案;延長輸注;持續(xù)輸注

哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉(piperacillin sodiumtazobactam sodium，TZP)是β-內(nèi)酰胺類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復方制劑，抗菌譜廣，對需氧菌和厭氧菌，G-菌和G+菌均有抗菌活性［1］。可用于治療中重度感染，包括醫(yī)源性肺炎、呼吸機相關肺炎等［2］。隨著細菌耐藥性增加，研發(fā)新抗菌藥物速度減慢，增加了選擇抗菌藥物的壓力。研究表明［3］，優(yōu)化抗菌藥物的給藥方式可增加抗菌藥物暴露時間，改善藥物藥效學(PD)且增加藥物對病原菌的敏感度，對增強高耐藥病因菌的敏感尤為重要。常見的優(yōu)選給藥方案有增加給藥頻率、延長輸注(PI或EI)和持續(xù)輸注(CI)等［4］。

抗菌藥物藥效學描述的是藥物濃度與藥效、藥物暴露程度與對病原菌作用強度之間的關系，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物是時間依賴性抗菌藥物，以其游離藥物濃度超過最低抑菌濃度(MIC)的時間，即fT＞MIC作為其抗菌效應的藥效學指標［5］，對于TZP，當fT＞MIC占給藥間隔時間的比例≥50%時才能達到最佳抗菌強度［3］。

藥動學/藥效學研究主要采用蒙特卡洛模擬法(MCS)評估抗菌藥物的藥效學情況，具體是用計算機模擬特定例數(shù)(1 000、5 000或10 000)的血藥濃度變化和病原菌MIC分布數(shù)據(jù)進行模擬［6］，在設定有效PD指標的條件下(50%fT＞MIC)，對抗菌藥物的某種給藥方式的藥效學進行定量評價，評價參數(shù)有目標獲得概率(PTA)和累積反應分數(shù)(CFR)，PTA和CFR均≥90%時認為該給藥方式有較好藥效［7］。本文將對哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉的優(yōu)選給藥方案的藥動/藥效學研究、臨床試驗及具體方案實施情況進行綜述。

1 TZP的優(yōu)選給藥方案

因常規(guī)給藥方案中已有q6h，若再增加為q4h，則給藥次數(shù)太多，增加用藥總劑量、醫(yī)務工作量和醫(yī)療費用，故臨床較少采用增加TZP給藥頻率的給藥方案［8］。

1.1 持續(xù)輸注(CI)持續(xù)輸注即連續(xù)輸注24 h，穩(wěn)態(tài)血藥濃度能持續(xù)＞MIC水平，降低峰濃度，改變TZP的PK參數(shù)，提高50%fT＞MIC的比例，改善藥效，增強抗菌強度。

一些早期持續(xù)輸注研究中，受試者是健康志愿者，例如，Burgess等［9］對11名志愿者進行隨機分組，交叉給藥，給藥方案分別為3.375 g q6h常規(guī)輸注組，6.75 g持續(xù)輸注組和13.5 g持續(xù)輸注組，結果表明，13.5 g持續(xù)輸注組較其他兩組有較高PTA，藥效學明顯改善。缺點是健康者與患者的PK參數(shù)差異較大，需對患者做進一步研究。

對于重癥患者，急性疾病和藥物相關因素都會影響藥物的清除率(CL)和表面分布容積(Vd)，改變抗菌藥物暴露程度［10］。Roberts等［11］對膿毒血癥的重癥患者研究表明，持續(xù)輸注的PTA為93%，遠高于常規(guī)輸注組(53%)。另兩項針對重癥患者的研究［12，13］也表明，持續(xù)輸注可以顯著提高TZP的PD達標率。

也有研究表明持續(xù)輸注雖能提高TZP的藥效指標，但不能達到理想水平。Reese等［14］研究TZP的持續(xù)輸注方案對產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)的病原菌的PD效果，用MCS法進行模擬，結果顯示3.375 g q4h的PTA最高(43%)，后依次為13.5 g持續(xù)輸注(31%)、3.375 g q6h(27%)、4.5 g q8h(17%)和6.75 g持續(xù)輸注(10%)，每種給藥方法均不能達到要求的PD標準，故TZP不能作為ESBL陽性菌的感染首選用藥。蔡挺等［15］研究也表明TZP的常規(guī)輸注、持續(xù)輸注方案對ESBL陽性菌的CFR均＜90%(分別是84.3%和76.6%)，但4.5 g q6h延長輸注方案的CFR是95.7%。Li等［16］對TZP的持續(xù)輸注研究中，將262名腹腔感染受試者隨機分組，持續(xù)輸注組劑量為13.5 g/d，常規(guī)輸注組為3. 375 g q6h，通過建立群體藥動學(PPK)模型發(fā)現(xiàn)，肌酐清除率和體重是顯著的協(xié)變量，給藥方式不影響TZP的PK參數(shù)，故兩組PD結果無顯著性差異。

按持續(xù)輸注方案給藥時，為防止藥物相互作用的影響，TZP需要單獨的靜脈輸注導管，且24 h輸注會使患者活動不便，阻礙持續(xù)輸注臨床應用。

1.2 延長輸注(PI或EI)延長輸注是將常規(guī)輸注時間0.5 h延長至3～4 h，延長fT＞MIC的時間，其改善藥效學性質(zhì)更為顯著［17］。盡管輸液時間延長會增加患者院內(nèi)感染的風險，但對于某些特定感染人群［17］及高耐藥病原菌的感染患者［18］，延長輸注方案的利大于弊，將逐漸被臨床采納，并在臨床開展和實施。

Shea等［19］研究顯示，TZP 4.5 g q8h(輸注4 h)對大腸桿菌、黏質(zhì)沙雷菌和檸檬酸桿菌的CFR均在90%以上，腸桿菌屬88.6%，肺炎克雷白菌87%，銅綠假單胞菌85.5%，鮑曼不動桿菌52.8%，MIC值在16、32、64μg/ml的PTA分別是100%、81.1%和12.3%，TZP 4.5 g q8h延長輸注對于MIC≤16μg/ml的病原菌藥效最好。鑒于大多數(shù)腸桿菌屬細菌和銅綠假單胞菌的敏感臨界點都是16μg/ml［20］，故TZP 4.5 g q8h延長輸注能達到有效的抗菌作用。Kim等［21］研究對于醫(yī)院獲得性肺炎患者TZP的常規(guī)輸注和延長輸注的藥效差異，4.5 g q6h(3 h輸注)的CFR是89%，高于4.5g q6h(80%)，但都沒有達到90%以上的藥效學指標。

肥胖患者的TZP給藥方案是否需要調(diào)整也有相關研究，Cheatham等［22］的一項針對14名肥胖患者的TZP延長輸注研究中，給予患者4.5 g q8h、6.75 g q8h或9.0 g q8h，均輸注4 h，結果顯示，對于MIC≤16μg/m l時，所有劑量組PTA≥91.3%，MIC=32μg/m l時，只有9.0 g q8h的PTA＞90%?？梢姡瑢Φ湍退幍牟≡腥镜姆逝只颊邉┝坎恍枰{(diào)整。

Patel等［23］對TZP腎功能劑量調(diào)整方案進行了研究，重新評價了腎功能不全時劑量調(diào)整的Ccr折點，指出Ccr=20ml/min作為取代Ccr=40ml/min的新折點(MIC≤8 mg/ml范圍內(nèi)，當Ccr＜20 ml/min時，3.375 g q8h/4h給藥方案應調(diào)整為3.375g q12h/ 4h)，確保此刻延長輸注方案的PTA＞90%，用于治療合并腎功能損傷的高耐藥G-菌感染的患者。

2 優(yōu)選給藥方案的臨床效果評價

上述備選給藥的臨床PK/PD研究表明，持續(xù)輸注或延長輸注較之常規(guī)輸注能增加fT＞MIC，明顯提高CFR和PTA，改善TZP的藥效學達標率和抗菌活性。

2.1 持續(xù)輸注臨床效果評價臨床試驗顯示持續(xù)輸注的臨床療效優(yōu)勢則不明顯，一項納入14項臨床研究的Meta分析顯示［24］，β-內(nèi)酰胺類藥物的持續(xù)輸注方案并沒有改善臨床治愈率(OR:1.04，95%持續(xù)輸注0.74～1.46)和降低病死率(OR:1.00，95%持續(xù)輸注0.48～2.06)。Grant等［25］研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)輸注組的臨床有效率和細菌清除率較常規(guī)輸注組都沒有顯著改變(分別是94%對82%，P=0.081;89%對73%，P=0.092)，但持續(xù)輸注組患者體溫降至正常所用的天數(shù)顯著降低，(1.2±0.8)d對(2.4±1.5)d，P= 0.012，且醫(yī)療費用也顯著降低。Florea等［26］對TZP的持續(xù)輸注方案進行的經(jīng)濟學研究，考察了持續(xù)輸注和常規(guī)輸注方案的總醫(yī)務費、藥物費用和醫(yī)護人員工作量等，總醫(yī)務費包括護士、醫(yī)師、藥師調(diào)劑和輸注藥品的費用。結果表明，持續(xù)輸注方案無須多次給藥，可減少護士監(jiān)護時間，減少調(diào)配藥品的次數(shù)和護士工作量，且降低醫(yī)務費用。但這些試驗的病例數(shù)都較少，需多樣本、多中心的試驗驗證。

2.2 延長輸注的臨床效果評價延長輸注方案可以降低病死率和住院天數(shù)，且可降低患者總醫(yī)療費用。2007年的一項回顧性研究對比了TZP常規(guī)輸注(0.5 h)和延長輸注(4 h)治療銅綠假單胞菌感染的臨床轉(zhuǎn)歸差異［27］。結果表明，對于急性生理學及慢性健康評價(疾病嚴重程度指數(shù)，APACHEII)＞17的患者，延長輸注可顯著降低14 d病死率和住院天數(shù)，并減少抗菌藥物使用總量，明顯降低醫(yī)療費用。但對于所有或APACHEII＜17的患者則沒有顯著差異。另一項相似研究顯示［28］，延長輸注的住院病死率顯著降低(9.7%對17.9%，P=0.02)，多因素分析中，延長輸注能夠延長患者生存時間2.77 d(P＜0. 01)，同時降低病死風險(OR=0.43，P=0.05)。國內(nèi)研究表明［29，30］，TZP的延長輸注方案對治療G-菌感染的總有效率和總住院時間均優(yōu)于常規(guī)輸注方案。而一項TZP多中心、回顧隊列的研究顯示［31］，延長輸注與常規(guī)輸注比較，前者對30 d病死率、住院時間或其他藥效指標在任何亞組分析中均沒有顯著差異。

3 優(yōu)選給藥方案的臨床應用

國外目前已有在全院內(nèi)實施TZP的延長輸注方案［32，33］。實施前，先對部分患者進行可行性研究，并建立包括醫(yī)護人員、藥師、信息中心人員的多專業(yè)小組，以確保延長輸注方案替代常規(guī)輸注在全院的執(zhí)行，并在全院范圍內(nèi)進行培訓。之后在醫(yī)囑系統(tǒng)中加入延長輸注給藥方式，并標明適應證［32］。在執(zhí)行11 d后評估96名用藥患者情況，共用藥194次，到觀察期結束時，依從性由90%升至100%。給藥頻率q6h幾乎消失，而q8h明顯增加，TZP的使用量降低24%，且TZP相關費用減少18%。Heinrich等［33］詳細介紹了由藥師領導PTZ的延長輸注指南的建立(明確藥學部在多學科合作中的領導地位、治療方案的起草及需要考慮的問題、指南的申請)與實施(藥房準備及工作流程、向醫(yī)護人員進行宣教、指南依從性的評估及質(zhì)控)的詳細過程?？傆嫳O(jiān)測103例患者的1 215次PTZ給藥情況:延長輸注方式的正確率為98%，按時給藥率為94%，每年節(jié)省醫(yī)藥費用約108 529美元。

4 結語

TZP的優(yōu)選給藥方案是基于PK/PD模型、細菌MIC監(jiān)測分布數(shù)據(jù)及MCS法建立的，持續(xù)輸注和延長輸注方案能提高PTA或CFR，顯著改善TZP的PD指標。目前的臨床試驗結果顯示，持續(xù)輸注方案可降低患者TZP用量和醫(yī)療費用，但臨床有效率和細菌清除率沒有顯著改善。延長輸注方案可顯著降低病死率、減少住院天數(shù)和體溫降至正常的天數(shù)，臨床效果較持續(xù)輸注好。但仍需設計良好、多中心、多受試者的臨床試驗以準確評估持續(xù)輸注或延長輸注方案的安全性、有效性和經(jīng)濟性，同時積極完善優(yōu)化方案用于臨床實踐的策略，為合理使用抗菌藥物增添新的優(yōu)選給藥方法。

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Current situation of evaluation and application w ith alternative dosing regimens for piperacillin sodium-tazobactam sodium

LIYuanyuan，YU Feng(Depamt，emt pf Clinical Pharmacy，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China)

Objective Toof ferreferencetoreasonableclinicaluseofpiperacil linsodiumsodium-tazobactamsodium.MethodsWe reviewed pharmacokinetic/pharmacodynamic studies，clinical trails and implementation of piperacillin sodium-tazobactam sodium alternative dosing regimen in recent.Results The alternative dosing regimens，prolonged and continuous infusion，could maximise the likelihood of achieving desirable pharmacodynamic targets and improve clinical effectiveness.Conclusion It’s needed to improve the strategies of alternative dosing regimens for clinical practice.

piperacil linsodium-tazobactamsodium;alternativedosingregimen;prolongrdinfusion;continuousinfusion

R9 7 8.1 1 ［文獻標志碼］A

1006-0111(2014)06-0416-0 4

10.3969/j.issn.1006-0111.2014.06.005

2013-07-21

2013-12-02［本文編輯］李睿旻

李園園，碩士研究生.E-mail:yylcpu@163.com.

于鋒.Tel:(025)83271262，E-mail:yufengcpu@sina. com.