甲狀旁腺素和甲狀旁腺素相關(guān)肽在皮膚病中的研究進(jìn)展

卜曉琳，畢新嶺，徐曉光，高志祥，李慧，顧軍>(1.上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院皮膚科，上海 00135;.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院皮膚科，上海 00433)

·綜述·

甲狀旁腺素和甲狀旁腺素相關(guān)肽在皮膚病中的研究進(jìn)展

卜曉琳1，2，畢新嶺2，徐曉光2，高志祥2，李慧2，顧軍2>(1.上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院皮膚科，上海 200135;2.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院皮膚科，上海 200433)

甲狀旁腺素(PTH)和甲狀旁腺素相關(guān)肽(PTH r P)是一類多肽類激素，它們具有相似的基因結(jié)構(gòu)、相同的膜受體，在人體鈣、磷代謝過(guò)程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。PTH和PTHrP及其受體除表達(dá)于腫瘤組織外，在皮膚、毛囊等正常組織也有表達(dá)。它們對(duì)表皮增殖分化、毛發(fā)生長(zhǎng)的生理作用等方面，有望成為銀屑病等常見皮膚病的治療新靶點(diǎn)。

甲狀旁腺素;甲狀旁腺素相關(guān)肽;皮膚病

銀屑病是皮膚科常見的、易復(fù)發(fā)的慢性炎癥性疾病。尋常型銀屑病以外用藥治療為主。糖皮質(zhì)激素是銀屑病治療中最常用的外用藥物之一，其短期療效肯定，但長(zhǎng)期外用有可能導(dǎo)致皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、痤瘡、多毛及色素沉著等并發(fā)癥，有時(shí)甚至可使病情加劇或產(chǎn)生反跳作用。維生素D3衍生物對(duì)尋常型穩(wěn)定期或斑塊狀銀屑病的治療有效，且無(wú)糖皮質(zhì)激素的副作用［1，2］。但是隨著其廣泛應(yīng)用，耐藥性也逐漸顯現(xiàn)出來(lái)［3］，因此有必要尋找一種新藥作為維生素D3衍生物的替代品。甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)和甲狀旁腺素相關(guān)肽(parathyroid hormone-related peptide，PTHrP)對(duì)人表皮的增殖分化、毛囊發(fā)育及毛發(fā)生長(zhǎng)均有重要作用。因此，有望成為治療銀屑病等皮膚病的新型藥物治療靶點(diǎn)。

1 PTH的結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能

PTH是由84個(gè)氨基酸組成的，通過(guò)刺激其靶組織發(fā)揮正常生理作用，作用機(jī)制非常復(fù)雜，主要通過(guò)自分泌和旁分泌的形式對(duì)靶細(xì)胞起到調(diào)控作用。有研究顯示，PTH的活化是通過(guò)由腺苷酸環(huán)化酶(cAMP)［4］和蛋白激酶A(PKA)組成的途徑以及由磷脂酶C、二酰甘油和蛋白激酶C［5］(PKC)組成的途徑發(fā)揮作用。具體表現(xiàn)為PTH激活cAMP，刺激腎源性cAMP形成，調(diào)節(jié)骨和腎的鈣、磷代謝，促進(jìn)骨基質(zhì)再吸收釋放出鈣鹽，抑制骨合成，使鈣由骨進(jìn)入血液。PTH通常有升高血鈣、降低血磷和酸化血液等方面的作用。機(jī)體通過(guò)腎排出過(guò)多的鈣，血鈣濃度降低時(shí)可引起甲狀旁腺合成和釋放PTH，PTH作用于其受體，又使血鈣濃度恢復(fù)正常。所以在正常人體內(nèi)，PTH對(duì)維持血鈣平衡起重要作用。PTH除調(diào)節(jié)鈣、磷代謝外，還起到刺激骨質(zhì)吸收、調(diào)節(jié)腎小管鈣的重吸收、促進(jìn)骨化三醇的合成以及磷酸鹽從尿液中的排泄作用。

PTH最早是由Sliye于1923年發(fā)現(xiàn)的。直到1987年，人們才開始認(rèn)識(shí)到PTHrP是一種由腫瘤產(chǎn)生的可激活PTH受體并導(dǎo)致高血鈣綜合征的多肽［6］。PTHrP是導(dǎo)致腫瘤患者伴發(fā)高血鈣綜合征的主要因素，它可通過(guò)促進(jìn)骨和腎小管對(duì)鈣的再吸收，引起高血鈣綜合征［7，8］。在實(shí)體性腫瘤伴高血鈣綜合征的患者中，至少80%的患者伴隨有PTHrP的升高。給予移植了人類腫瘤的動(dòng)物模型注射抗PTHrP抗體，結(jié)果使高血鈣現(xiàn)象得到逆轉(zhuǎn)。這些現(xiàn)象均提示PTHrP就是引起高血鈣綜合征的主要因素［9］。PTHrP是由141個(gè)氨基酸組成的多肽。PTHrP與PTH在遺傳序列和基因結(jié)構(gòu)方面很相似，PTHrP N-端的13個(gè)氨基酸中有8個(gè)與PTH一致，它與PTH有相同的受體。PTH的生物活性主要集中在N端，其N端的1～34個(gè)氨基酸肽鏈在體外保存有完整的、幾乎全部的PTH生物學(xué)活性。也就是說(shuō)，PTH發(fā)揮生物學(xué)活性不需要完整的分子，其N端的1～34個(gè)氨基酸就可完成。重組人甲狀旁腺素(1～34)［recombinanthuman parathyroid hormone(1～34)，hPTH(1～34)］是人工合成的多肽，分子結(jié)構(gòu)是PTH N端的1～34個(gè)氨基酸，其在體內(nèi)、外保持有完整的、幾乎全部的PTH生物活性。1988年，Margin等證實(shí)，人PTHrP基因是位于12號(hào)染色體短臂12p12.1-11.2的單拷貝基因，與位于11號(hào)染色體的PTH基因位置相同。由于11號(hào)和12號(hào)染色體短臂來(lái)源于進(jìn)化過(guò)程中的基因重組，所以PTH和PTHrP的N端具有同源性。因此可以說(shuō)，PTHrP是甲狀旁腺素家族的另一個(gè)成員。

雖然PTH與PTHrP有許多相似之處，但也存在不同點(diǎn):141個(gè)氨基酸的PTHrP和PTH的前13個(gè)氨基酸有70%的同源性，但后面的主要結(jié)構(gòu)完全不同。雖然它們?cè)谏矫婧芟嘟?，但兩者的臨床表現(xiàn)不同。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的臨床表現(xiàn)較輕、病程慢。與腫瘤伴發(fā)的高血鈣綜合征臨床表現(xiàn)重、預(yù)后差，患者平均生存時(shí)間只有6周。PTH只有甲狀旁腺分泌;而PTHrP在很多組織，如上皮細(xì)胞、間質(zhì)組織、內(nèi)分泌腺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等都有表達(dá)。

2 PTH和PTHrP的表達(dá)及其與受體結(jié)合

自從1992年人們開始克隆出PTH和PTHrP受體，此后的研究逐步證實(shí)人體的眾多正常組織、腫瘤細(xì)胞都能表達(dá)PTHrP［10-13］。Urena等［14］發(fā)現(xiàn)，PTH和PTHrP受體的mRNA廣泛表達(dá)于很多組織中，而不僅僅是那些經(jīng)典的PTH靶器官。除了由與惡性高血鈣相關(guān)的腫瘤產(chǎn)生PTHrP外，它們也表達(dá)在各種正常組織和腫瘤組織中，包括皮膚和毛囊組織。

表皮是產(chǎn)生PTHrP的重要器官，表皮基底層的干細(xì)胞沒有PTH和PTHrP受體，但過(guò)度增殖的細(xì)胞開始表達(dá)PTH和PTHrP受體［15］。正常的角質(zhì)形成細(xì)胞在它們離開基底層上升后產(chǎn)生PTH，并停止細(xì)胞分裂周期。與一般的甲狀旁腺素受體1(parathyroid hormone receptor 1，PTHR1)不同的是，過(guò)度增殖細(xì)胞上的PTH和PTHrP受體不能活化cAMP。對(duì)cAMP的刺激作用是PTHrP主要控制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化的關(guān)鍵。雖然角質(zhì)形成細(xì)胞的PTH和PTHrP受體不能激活cAMP，但是真皮成纖維細(xì)胞的PTHR1可以激活cAMP。

當(dāng)PTHrP從上層角質(zhì)形成細(xì)胞生成后，會(huì)到達(dá)真皮成纖維細(xì)胞，它進(jìn)一步刺激cAMP，在此過(guò)程中產(chǎn)生Jagged-1(皮膚大多數(shù)表達(dá)Notch配體)［16，17］。如果這個(gè)Jagged-1與新生兒產(chǎn)生的可溶解的Jagged-1相同的話，那么它就可能是驅(qū)動(dòng)角質(zhì)形成細(xì)胞分化的Notch受體的一種旁分泌刺激物［18］。最后，刺激真皮成纖維細(xì)胞的PTHrP可能產(chǎn)生另一種旁分泌因子，它誘導(dǎo)基底層的角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生角質(zhì)，形成細(xì)胞特異性Jagged-1。Jagged-1反過(guò)來(lái)誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞的分化。因此，根據(jù)經(jīng)表皮Ca2+梯度形成了正常的表皮結(jié)構(gòu)。正常表皮的更新是由基底層角質(zhì)形成細(xì)胞的不斷增殖、細(xì)胞脫離基底膜并最終形成角質(zhì)層來(lái)完成的。

3 PTH和PTHrP對(duì)皮膚細(xì)胞的作用機(jī)制

PTHrP的生物學(xué)活性是在人角質(zhì)形成細(xì)胞的培養(yǎng)基中第一次被證實(shí)的。研究證明，PTH(1～34)和PTHrP(1～34)是表皮細(xì)胞增殖的有效抑制物［19］，而PTH(7～34)是PTH和PTHrP受體的拮抗劑，其可逆轉(zhuǎn)PTH(1～34)的抑制增殖作用，同時(shí)刺激培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞增殖［20］。皮膚成纖維細(xì)胞存在經(jīng)典的PTH和PTHrP受體以及PTH和PTHrP的靶細(xì)胞，但角質(zhì)形成細(xì)胞沒有PTH和PTHrP受體。銀屑病患者的角質(zhì)形成細(xì)胞不產(chǎn)生PTHrP，只有一個(gè)毀壞的、增殖-限制終末分化操縱Notch-Notch結(jié)構(gòu)。鑒于PTH的上述特性，可以將刺激cAMP的PTH用于治療那些喪失PTHrP的疾病，它可以通過(guò)刺激真皮成纖維細(xì)胞，恢復(fù)角質(zhì)形成細(xì)胞的活性，建立表皮的正常結(jié)構(gòu)。真皮成纖維細(xì)胞擁有常規(guī)的與cAMP連接的PTHR1，直接或間接地恢復(fù)覆蓋在其上的基底層角質(zhì)形成細(xì)胞的Notch-Notch配體終末操縱結(jié)構(gòu)，最終恢復(fù)表皮的正常結(jié)構(gòu)［21］。

Kaiser等研究PTHrP拮抗劑對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的影響，將PTHrP拮抗劑作用于表皮細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞角蛋白產(chǎn)生減少，細(xì)胞的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶和外皮蛋白表達(dá)減少。這些數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)PTHrP的產(chǎn)生被封閉后，細(xì)胞增殖加快［22］。在正常細(xì)胞和基因敲除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上，PTHrP對(duì)皮膚、軟骨、乳腺等細(xì)胞生長(zhǎng)和分化發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。研究表明，PTHrP在正常人黑色素細(xì)胞中亦有低水平表達(dá)，當(dāng)細(xì)胞由正常轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒詴r(shí)，PTHrP表達(dá)也隨之逐漸增高。

1992年，Juhlin等［23］利用免疫組化法研究人皮膚中PTHrP的表達(dá)。結(jié)果顯示，正常人和一些皮膚病患者表皮顆粒層有PTH(34～68)表達(dá)，而銀屑病患者皮損中則不表達(dá)PTHrP。在經(jīng)倍他米松或維生素D3衍生物治療1～2周后，銀屑病患者皮損表皮顆粒層的上部開始恢復(fù)有PTHrP的表達(dá)。此實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PTHrP有抑制表皮角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的作用。這一研究為日后利用PTH治療銀屑病的可能性打開了思路。Whitfield等［24］研究顯示，hPTH(1～84)和hPTH(1～34)可以活化角質(zhì)形成細(xì)胞的膜相關(guān)PKC，但并不能激活cAMP。由此表明，皮膚存在特殊的PTH受體，它與PKC的激活裝置配對(duì)，而不是cAMP。提示正常皮膚和皮膚腫瘤的角質(zhì)形成細(xì)胞對(duì)它們產(chǎn)生和分泌的PTHrP存在應(yīng)答。

4 PTH和PTHrP的相關(guān)產(chǎn)品及臨床應(yīng)用

現(xiàn)已能體外合成PTHrP，PTHrP除了可以用于治療甲狀旁腺功能減退癥之外，國(guó)外還將其應(yīng)用于骨科領(lǐng)域，主要治療骨質(zhì)疏松癥。PTH在外科領(lǐng)域的臨床應(yīng)用正處于新興階段，它的臨床實(shí)驗(yàn)與應(yīng)用雖然只有幾年的時(shí)間，但已迅速發(fā)展并得到重視。

目前有4種已經(jīng)上市或者正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的PTH相關(guān)產(chǎn)品。一種是全長(zhǎng)由84個(gè)氨基酸組成的PTH，名為Preos，由NPS制藥公司生產(chǎn)(UT，USA)，已經(jīng)完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)。另一種是由Lilly公司生產(chǎn)的rhPTH(1～34)，已上市并命名為Forteo(特立帕肽)。2002年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療男性和絕經(jīng)后婦女的具有高度骨折風(fēng)險(xiǎn)的骨質(zhì)疏松癥。另外，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可增加患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)此類情況用特立帕肽同樣可起到預(yù)防性治療的作用，它可增加骨密度，并減少椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)［25］。另外兩種是潛在的雌激素Ostabolin家族肽:Ostabolin［hPTH-(1～34)NH2］和Ostabolin-C］(Leu27)環(huán)丙烷Glu-Lys26hPTH(1～31)NH2］。目前Ostabolin-C已經(jīng)由Zelo公司(Ottawa，Canada)研發(fā)，這是一種可以刺激骨形成的皮下注射和口服藥物，主要用于治療骨質(zhì)疏松癥。還有一種PTH類似物已經(jīng)由Unigene實(shí)驗(yàn)室(NJ，USA)利用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)并制成膠囊用于口服。此藥物比hPTH(1～34)Unigene膠囊入血的能力高出10倍左右。體內(nèi)自身合成的PTH主要通過(guò)其靶器官調(diào)節(jié)鈣、磷的代謝。作為新興藥物，其主要用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥和促進(jìn)骨折愈合等方面。Horwitz等［26］選取了105例絕經(jīng)后骨密度降低及患骨質(zhì)疏松癥的婦女，對(duì)她們進(jìn)行了3個(gè)月的隨機(jī)、前瞻性研究。這些患者被隨機(jī)分為3組，每組35例，分別皮下注射PTHrP(1～36) 400μg/d、PTHrP(136)600μg/d和PTH(1～34)20 μg/d。結(jié)果顯示，注射PTH(1～34)后骨質(zhì)吸收能力增強(qiáng)了92%(P＜0.005)，PTHrP(1～36)增強(qiáng)30% (P＜0.05)。注射PTH(1～34)后，骨形成能力增強(qiáng)了171%(P＜0.000 5)，PTHrP(1～36)分別增強(qiáng)了46%和87%。實(shí)驗(yàn)證明，PTHrP(1～36)和PTH(1～34)都可以增強(qiáng)腰椎的骨密度，PTH(1～34)比PTHrP(1～36)引起的骨轉(zhuǎn)化效果更顯著。雖然PTH目前已知的只是治療骨質(zhì)疏松的藥物，但人們慢慢開始認(rèn)識(shí)到它在其他方面的作用。鑒于PTH有抑制表皮角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的作用，因此可將其應(yīng)用于全新的領(lǐng)域，即皮膚科疾病的治療。

5 PTH和PTHrP在皮膚科的應(yīng)用前景

PTHrP既往的給藥途徑總是經(jīng)靜脈或經(jīng)鼻給藥。不同于身體其他器官，皮膚結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)是可以在體外直接給予有針對(duì)性治療的藥物。由于PTHrP是一種活性肽，阻礙了其作為外用藥治療銀屑病的發(fā)展。2003年，Holick等［27］率先將hPTH(1～34)加入到經(jīng)表皮可吸收的藥膏Novasome A中。選擇那些至少一次正規(guī)治療無(wú)效的慢性斑塊型銀屑病患者，將藥膏外用于患者皮損處，每天2次，持續(xù)治療2個(gè)月。病理結(jié)果顯示，以PTH(1～34)治療后患者表皮結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常。臨床觀察亦證實(shí)PTH(1～34)可顯著改善頑固性銀屑病患者的皮損狀況。

PTH(7～34)是PTH(1～34)的拮抗劑，它可以完全抑制PTHrP的生物學(xué)作用。PTH(7～34)除了可抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞分化外，還有一種特殊的生理作用，那就是促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。Holick等將PTH(7～34)加入脂質(zhì)體介質(zhì)中，外涂于裸鼠背部皮膚上。結(jié)果顯示，PTH(7～34)治療組鼠的毛發(fā)長(zhǎng)度增長(zhǎng)了216%，可見毛的數(shù)量增加了40%。另外觀察到，每天局部外用10μg PTH(7～34)持續(xù)1周，表皮顯著增殖。治療組的3H結(jié)合到表皮的量增加37%(P＜0.05)，表皮角質(zhì)形成細(xì)胞核被BrdU染色的量增加107%(P＜0.01)，表皮厚度增加了25%。實(shí)驗(yàn)證明，這種局部外用的肽制劑可有效刺激毛發(fā)的生長(zhǎng)。因此，國(guó)外有人嘗試?yán)肞TH(7～34)治療化療引起的脫發(fā)［28］。

綜上所述，目前所知的PTH在皮膚方面的應(yīng)用前景主要集中在治療以角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖為特征的皮膚病和脫發(fā)等。期望有關(guān)研究可以繼續(xù)深入，讓這些新興藥物可以更好地為人類服務(wù)。

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The research progress of parathyroid hormone and parathyroid hormone-related peptide in skin disease

BU Xiaolin1，2，BIXinling2，XU Xiaoguang2，GAO Zhixiang2，LIHui2，GU Jun2(1.Department of Dermatology，Shanghai Pudong New AreaGongliHospital，Shanghai 200135，China;2.DepartmentofDermatology，ChanghaiHospitalaf filiatedtoSecendMilitaryMedicalU-niversity，Shanghai 200433，China)

Parathyroidhormone/parathyroidhormone-relatedpeptidesarepolypeptidehormones.Theyhavesimilargenestructure and samemembrane receptor.They play great roles in regulating the calcium and phosphorusmetabolism in vivo.PTH/PTHrP and their receptors are expressed in tissues of tumor，skin，hair follicle and other normal tissues.Because of their physiological action on the proliferation and differentiation of epidermis and hair growth，theymay be a potential therapeutic target for some skin diseases including psoriasis.

parathyroidhormone;parathyroidhormone-relatedpeptide;skindisease

R9 7 7.1 4 ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

1006-0111(2 0 1 4)0 6-0 4 0 5-0 4

10.3969/j.issn.1006-0111.2014.06.002

2013-06-13

2013-12-02

［本文編輯］李睿旻

浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀青年醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)計(jì)劃(PWRq2013-02).

卜曉琳，博士研究生.E-mail:xiaolinbu@yeah.net.

顧軍.Tel:(021)31162482，E-mail:gujun79@163. com.