前列腺癌治療靶點(diǎn)及相關(guān)藥物藥理藥效學(xué)評估體系

王華倩, 李想, 鄧勝城, 何華紅, 鄭希, 鄭多, 蔣晟, 王霆

（1. 廣東工業(yè)大學(xué)Allan H. Conney抗癌藥物研究實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510006；2. 廣州市口岸藥檢所藥理室，廣東 廣州 510160；3. 深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部，廣東 深圳 518052；4. 中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥和健康研究院，廣東 廣州 510530； 5. 廣州威爾曼新藥研發(fā)中心，廣東 廣州510630.）

前列腺癌治療靶點(diǎn)及相關(guān)藥物藥理藥效學(xué)評估體系

王華倩1, 李想1, 鄧勝城1, 何華紅2, 鄭希1, 鄭多3, 蔣晟4, 王霆5*

（1. 廣東工業(yè)大學(xué)Allan H. Conney抗癌藥物研究實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510006；2. 廣州市口岸藥檢所藥理室，廣東 廣州 510160；3. 深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部，廣東 深圳 518052；4. 中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥和健康研究院，廣東 廣州 510530； 5. 廣州威爾曼新藥研發(fā)中心，廣東 廣州510630.）

前列腺癌一直是歐美男性高發(fā)疾病，在我國尤其是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)城市，近年來其發(fā)病率隨著社會老年化進(jìn)程加速而呈迅猛上升之勢。據(jù)估，未來10年，我國前列腺癌的發(fā)病或?qū)⑦M(jìn)入高峰期，成為男性第1大癌癥殺手。目前前列腺癌尤其是晚期前列腺癌治療藥物的療效有限且毒副作用較大，是困擾臨床醫(yī)生和患者的難題，故開發(fā)高效低毒的抗前列腺癌藥物具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。綜述前列腺癌治療靶點(diǎn)以及包含體內(nèi)外模型和臨床療效評估指標(biāo)的抗前列腺癌藥物藥理藥效學(xué)評估體系，為前列腺癌治療藥物的研究與開發(fā)提供參考。

前列腺癌；治療靶點(diǎn)；體內(nèi)外模型；臨床療效評估指標(biāo)

前列腺癌是發(fā)生在男性前列腺的上皮性惡性腫瘤，內(nèi)分泌治療是其首選治療方法。早期雄激素依賴性前列腺癌使用去勢治療有效，但平均治療時(shí)間需2年左右，其間大多會轉(zhuǎn)變?yōu)樾奂に胤且蕾囆郧傲邢侔╝ndrogen-independent prostate cancer, AIPC） 和 激素難治性前列腺癌（hormone refractory prostate cancer, HRPC）[又稱去勢抵抗型前列腺癌（castration resistant prostate cancer, CRPC）]，預(yù)后極差。隨著前列腺癌發(fā)病率的逐年上升，開發(fā)前列腺癌尤其是晚期前列腺癌的新型治療藥物，已成為醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本文就前列腺癌治療靶點(diǎn)以及包含體內(nèi)外模型和臨床療效評估指標(biāo)的抗前列腺癌藥物藥理藥效學(xué)評估體系作一綜述，為前列腺癌治療藥物的研究與開發(fā)提供參考。

1 前列腺癌治療靶點(diǎn)

1.1 前列腺癌相關(guān)抗原

腫瘤抗原是指在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中新出現(xiàn)或過度表達(dá)的抗原物質(zhì)，前列腺癌相關(guān)抗原有前列腺特異性抗原(prostate specific antigen, PSA)、前列腺干細(xì)胞抗原（prostate stem cell antigen, PSCA)、前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen, PSMA）、前列腺酸性磷酸酶(prostatic acid phosphatase, PAP)以及癌睪丸抗原（cancer testis antigen, CTA）等，這些抗原或者是分泌型糖蛋白，如大量存在于患者血清中的PSA[1]和PAP[2]，或者是細(xì)胞膜抗原，如在前列腺癌及轉(zhuǎn)移灶中高表達(dá)的PSCA和PSMA[3]（又見：Wright 等, Urol Oncol, 1995年）。

目前，以前列腺癌相關(guān)抗原為靶點(diǎn)的藥物研究大多涉及免疫制劑，如以PSA為靶點(diǎn)的疫苗，包括人類白細(xì)胞抗原（PLA）限制性PSA多肽疫苗（H?rig等, Expert Opin Biol Ther, 2002年）、編碼PSA的DNA疫苗[4]以及PSA共培養(yǎng)或轉(zhuǎn)基因的樹突狀細(xì)胞（dendritic cell, DC）疫苗[5]；以PSCA為靶點(diǎn)開發(fā)的抗PSCA單克隆抗體（Saffran等, Proc Natl Acad Sci USA, 2001年）、抗體偶聯(lián)細(xì)胞毒藥物（Ross等, Cancer Res, 2002年）、基因工程T細(xì)胞疫苗[6]、PSCA的DNA疫苗[7]和負(fù)載PSCA及其多肽的DC疫苗[8-9]等。其中的研究熱點(diǎn)是DC疫苗和核酸疫苗，美國FDA于2010年批準(zhǔn)的用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的藥物Provenge即是以PAP為靶抗原的免疫治療劑。此外，還可以這些抗原作為靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)與開發(fā)前列腺癌分子靶向藥物或前體藥物[10]，或?qū)⑦@些抗原的特異性抗體作為抗癌藥物載體，增強(qiáng)藥物靶向性[11]。

除前列腺癌相關(guān)抗原以外，一些泛腫瘤抗原也常被用作前列腺癌治療靶標(biāo)。CTA是20世紀(jì)90年代以來新發(fā)現(xiàn)的一類腫瘤抗原，能在多種腫瘤中表達(dá)，而NY-ESO-1則是近年新發(fā)現(xiàn)的一種前列腺癌相關(guān)CTA，其PLA限制性多肽疫苗目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，有望進(jìn)一步開發(fā)成為治療轉(zhuǎn)移性CRPC（mCRPC）的候選藥物[12]。此外，XAGE-1b（Egland等, Mol Cancer Ther, 2002年）、SSX-2[13]、PAGE4[14]等CTA家族成員在前列腺癌組織中的表達(dá)及其靶向治療藥物的開發(fā)亦引起廣泛關(guān)注。

1.2 雄激素生物合成途徑中關(guān)鍵酶

早在1941年，美國Huggins和Hodges等人即發(fā)現(xiàn)切除雙側(cè)睪丸（手術(shù)去勢）和雌激素可延緩轉(zhuǎn)移性前列腺癌的發(fā)展，且首次證實(shí)前列腺癌對雄激素去除的反應(yīng)性，并因此獲得諾貝爾獎。內(nèi)分泌治療目前依然是臨床上早期前列腺癌的一線療法，雖然前列腺癌細(xì)胞到后期表現(xiàn)為激素非依賴性，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，CRPC細(xì)胞生長仍然部分依賴雄激素，外源性雄激素阻斷后，前列腺癌細(xì)胞內(nèi)雄激素生物合成酶逐漸出現(xiàn)過表達(dá)，導(dǎo)致癌細(xì)胞微環(huán)境中高濃度雄激素。因此，以雄激素生物合成途徑中關(guān)鍵酶作為靶點(diǎn)，可產(chǎn)生治療效果，而目前研究較多的此類酶有類固醇17α-羥化酶/17、20-裂解酶(17α-hydroxylase/17,20-lyase, CYP17)[15]、醛酮降解酶1C3(aldo-keto reductase 1C3, AKR1C3)[16]、17β-羥基類固醇脫氫酶(17β-hydroxysteroid dehydrogenase, HSD17B)[17]和 5α-還 原 酶 (steroidal 5α-reductase, SRD5A)[18]等。目前研究與開發(fā)的以CPY17為靶點(diǎn)的抑制劑可分為甾體類和非甾體類，其中甾體類如阿比特龍、galeterone等，非甾體類如非甾體咪唑藥物TAK-700，而醋酸阿比特龍已于2011年8月獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療多西他賽耐藥性mCRPC[19]。已有研究表明AKR1C3的表達(dá)和活性與CRPC的發(fā)展密切相關(guān)[20]，目前發(fā)現(xiàn)的AKR1C3抑制劑有非甾體抗炎藥（NSAIDs）、類固醇[如安宮黃體酮（MPA)和雌內(nèi)酯]、類黃酮、環(huán)戊烷衍生物和苯二氮等。

1.3 雄激素受體下游靶基因

雄激素需與胞液中的雄激素受體（AR）結(jié)合方能發(fā)揮作用，AR是一種相對分子質(zhì)量為120 000的胞內(nèi)蛋白質(zhì)，其活化后可通過下游靶基因，調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞增殖。雄激素拮抗療法是臨床治療早期前列腺癌的有效手段，近20年來已有多個雄激素拮抗劑上市，如氟他胺、羥基氟他胺和比卡魯胺等，但傳統(tǒng)的雄激素拮抗劑對CRPC的治療存在局限性。目前，有很多研究者嘗試通過AR下游靶基因的調(diào)控來阻斷雄激素通路對癌細(xì)胞的影響，已有研究證明AR下游靶點(diǎn)包括組蛋白去甲基化酶LSD1[21]、JmjC[22]、UBE2C[23]和c-FLIP[24]等的基因。最近發(fā)現(xiàn)的前列腺癌分子靶標(biāo)MED1其過表達(dá)可預(yù)示前列腺癌惡化，作為關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，其促進(jìn)AR表達(dá)的可能機(jī)制是，其磷酸化導(dǎo)致UBE2C基因表達(dá)增加，從而導(dǎo)致CRPC細(xì)胞的生長[25-26]。

1.4 血管生成相關(guān)信號分子

血管生成在實(shí)體瘤生成及侵襲和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用，是腫瘤生長中的限速步驟，而血管生成相關(guān)信號分子是目前正在開發(fā)的抗前列腺癌療法的重要靶點(diǎn)之一[27]。促血管生成因子如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factors, VEGF）不僅可輔助前列腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，還可促進(jìn)癌細(xì)胞在骨骼中擴(kuò)散[28]，目前已有多個VEGF抑制劑（如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼、貝伐單抗等）上市用于前列腺癌治療[29]。此外，還有其他促血管生成因子，如異常表達(dá)的成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factors, FGF）配體及其受體可組成性活化多個下游途徑，參與前列腺癌的發(fā)展，而抑制FGF及相關(guān)通路可有效治療雄激素抵抗性前列腺癌[30]；血小板源生長因子（platelet derived growth factor,PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor,TGF）、表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)等被阻斷后，均能對腫瘤生長起抑制作用，但它們的抑制劑對CRPC的臨床療效并不理想，如ET-1受體抑制劑阿曲生坦和ZD4054的Ⅲ期臨床試驗(yàn)均未獲滿意結(jié)果[31-32]。

1.5 其他

隨著對腫瘤發(fā)病機(jī)制研究的愈加深入，越來越多的其他腫瘤靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，其中有許多靶點(diǎn)已用于抗前列腺癌藥物的開發(fā)。前列腺癌與前列腺炎癥密切相關(guān)，以環(huán)氧合酶- 2(cyclooxygenase- 2,COX-2)和脂肪氧化酶(lipoxygenase, LOX)為靶分子的抗炎藥已成為新的前列腺癌治療手段[33]。抗人類表皮生長因子受體2（HER2）的單克隆抗體曲妥珠單抗已獲準(zhǔn)用于治療乳腺癌，而以HER2作為前列腺癌治療靶點(diǎn)的研究也在進(jìn)行中[34]。此外，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)高膽固醇易誘發(fā)前列腺癌，因此膽固醇生物合成途徑的相關(guān)靶點(diǎn)在前列腺癌藥物研發(fā)中也逐漸成為熱點(diǎn)[35]，一些降血脂藥已用于前列腺癌的治療[36]。筆者所在課題組嘗試將消炎藥塞來昔布和降血脂藥立普妥聯(lián)合用于AIPC的治療，并在前列腺癌LNCap、PC-3、CWR22和DU-145等細(xì)胞以及SCID小鼠移植瘤模型中進(jìn)行了抗前列腺癌藥物機(jī)制研究[37-39]，相關(guān)研究成果正在陸續(xù)發(fā)表中。

2 抗前列腺癌藥物藥理藥效學(xué)評估體系

2.1 體外細(xì)胞模型

建立前列腺癌體外細(xì)胞模型，對研究前列腺癌的發(fā)展與轉(zhuǎn)移以及相關(guān)靶向藥物的藥理藥效學(xué)評估具有重要意義。目前使用較多的前列腺癌體外細(xì)胞模型有如下幾種。

2.1.1 LNCaP細(xì)胞系及亞系 人前列腺癌LNCaP 細(xì)胞系保留了人前列腺癌早期雄激素依賴性分子生物學(xué)及腫瘤細(xì)胞學(xué)特征，能分泌PSA、 PSMA及表達(dá)AR，并能在具有雄激素樣活性的甾體激素刺激下生長，其最初發(fā)現(xiàn)于一位50歲白人男性的左鎖骨淋巴結(jié)穿刺活檢。LNCaP細(xì)胞體外培養(yǎng)時(shí)的生長速率、胞內(nèi)AR表達(dá)水平及在裸鼠體內(nèi)形成腫瘤的能力皆與雄激素水平呈正相關(guān)，在前列腺癌的病理學(xué)、遺傳穩(wěn)定性、激素調(diào)節(jié)和診斷及治療等方面的研究中起重要作用，已成為目前藥物研究中應(yīng)用最為廣泛的前列腺癌細(xì)胞系。通過改變LNCaP細(xì)胞系的培養(yǎng)條件，如長期在去雄激素的血清環(huán)境下培養(yǎng)，可以得到雄激素非依賴型前列腺癌細(xì)胞，用作模擬臨床前列腺癌由雄激素依賴型轉(zhuǎn)變?yōu)榉且蕾囆偷募?xì)胞模型[40]。Lin等[41]將建立的前列腺癌雄激素非依賴型亞細(xì)胞模型用于耐藥性分析，即將抗癌藥依托泊苷(etoposide)和米托蒽醌(mitoxantrone)分別與LNCaP104-S和LNCaP104-R1細(xì)胞共培養(yǎng)，結(jié)果顯示，與skp2蛋白限制性表達(dá)的細(xì)胞株相比，skp2過表達(dá)的細(xì)胞株出現(xiàn)顯著的耐藥性，表明skp2蛋白的過表達(dá)可能是LNCaP細(xì)胞對化學(xué)治療藥物產(chǎn)生抵抗性的機(jī)制之一。合成的非甾體抗雄激素藥物ONC1-13B為AR拮抗劑，使用LNCaP作為細(xì)胞模型進(jìn)行的臨床前體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其抗腫瘤活性高于已上市的AR拮抗劑類抗癌藥enzalutamide（商品名：Xtandi）和正處Ⅱ期臨床抗前列腺癌研究階段的AR拮抗劑ARN-509，且作用機(jī)制分析表明，其可完全抑制雄激素基因的表達(dá)，并能抑制AR依賴的PSA表達(dá)[42]。

2.1.2 PC-3細(xì)胞系及亞系 PC-3細(xì)胞是一種AIPC細(xì)胞，不分泌 PSA，屬人類骨轉(zhuǎn)移型前列腺癌細(xì)胞系，最初發(fā)現(xiàn)于一位62歲白人男性Ⅳ級前列腺癌患者的骨轉(zhuǎn)移灶，表現(xiàn)出雄激素非依賴性，對雄激素、糖皮質(zhì)激素、EGF和FGF無反應(yīng)（Kaighn等, Invest Urol, 1979年）。PC-3細(xì)胞系的惡性程度明顯高于LNCaP細(xì)胞，其酸性磷酸酶和5α-睪丸激素還原酶的活性均較低。Wu等[43]在用PC-3細(xì)胞株進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)中，通過轉(zhuǎn)染小干擾RNA（siRNA）來抑制細(xì)胞中多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1），將siRNA和多西他賽與細(xì)胞共培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與僅用多西他賽作用于細(xì)胞相比，siRNA的轉(zhuǎn)染可增強(qiáng)多西他賽的活性，抑制EGTR/Akt/FOXO1信號通路，降低細(xì)胞的增殖和生存能力。PC-3 細(xì)胞系經(jīng)無血清培養(yǎng)基（SFM）培養(yǎng)可形成懸浮細(xì)胞球，其具有腫瘤干細(xì)胞特性，而采用這種無血清懸浮細(xì)胞聚球培養(yǎng)法可從PC-3 細(xì)胞系中簡便、高效地富集前列腺癌干細(xì)胞[44]。有人利用小鼠前列腺癌異種移植模型得到PC-3細(xì)胞衍生出的雄激素依賴型或非依賴型細(xì)胞系（Ellis等, Clin Cancer Res,1996年）。

2.1.3 DU145細(xì)胞系 DU145細(xì)胞是比較經(jīng)典的AIPC細(xì)胞，最初是從一位有3年淋巴細(xì)胞白血病史的前列腺癌患者腦部轉(zhuǎn)移灶中建株（Stone等, Int J Cancer, 1978年），其不表達(dá)PSA，不具有可檢測的激素敏感性，酸性磷酸酶呈弱陽性。DU145細(xì)胞也是新藥研發(fā)中常用于評估藥物細(xì)胞毒作用的細(xì)胞。在一種新型甲苯胺磺胺藥物EL102的臨床前研究中，Toner等[45]使用PC-3、DU145、22Rv1 和CWR22等4種前列腺癌細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，證明了EL102的抗前列腺癌活性。

2.1.4 CWR22細(xì)胞系及亞系 CWR22細(xì)胞為雄激素依賴型前列腺癌細(xì)胞系，最初取自于Gleason評分為9的前列腺腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者（Wainstein等, Cancer Res, 1994年）。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，使用該細(xì)胞系建立的異種移植瘤裸鼠模型其外周血中存在高濃度PSA。目前用于實(shí)驗(yàn)的CWR22細(xì)胞來自前列腺上皮細(xì)胞腫瘤，表達(dá)蛋氨酸和PSA，但不表達(dá)肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor, HGF)。以此細(xì)胞系為基礎(chǔ)，可得到一系列亞系，如雄激素非依賴型但對雄激素仍有反應(yīng)的CWR22R細(xì)胞（Amler等, Cancer Res, 2000年） 、因CWR22細(xì)胞中AR突變而形成的雄激素非依賴型CWR22Rv1細(xì)胞（Sramkoski等, Dev Biol Anim, 1999年）和CWR22細(xì)胞中雄激素被剝奪而轉(zhuǎn)變成雄激素非依賴型的CWR22Pc細(xì)胞[46]。Su等[47]給CWR22、CWR22Rv1和CWR22Pc等3種腫瘤細(xì)胞移植動物模型使用Src抑制劑dasatinib 或 KXO1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Src抑制劑可減少CWR22腫瘤的復(fù)發(fā)。

2.1.5 MatLyLu細(xì)胞系及亞系 MatLyLu細(xì)胞最初來源于22月齡的成年Copenhagen鼠前列腺腫瘤，為一種HRPC細(xì)胞系。MatLyLu腫瘤生長很快，其具有高血管密度、高滲透性脈管系統(tǒng)、高水平VEGF和低腫瘤乏氧比例[48]。MatLyLu細(xì)胞靜脈注射模型是入侵性強(qiáng)的腫瘤模型，其溶骨性骨骼轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，可用于建立前列腺癌轉(zhuǎn)移模型（Blomme等, The Prostate, 1999年）。MLLB-1和MLLB-2細(xì)胞是從MatLyLu細(xì)胞系衍生而來，具有多藥耐藥表型，可耐受阿霉素、長春堿等抗癌藥物，故常用于前列腺癌化療耐藥性的研究（Replogle-Schwab等, Anticancer Res, 1997年）。

2.1.6 TSU-Prl細(xì)胞系 TSU-Prl細(xì)胞最初來源于人上皮腫瘤，屬于轉(zhuǎn)移性前列腺腫瘤細(xì)胞株，為雄激素非依賴型，表達(dá)PAP，不表達(dá)PSA（Garde等, Cancer Lett, 1993年）。Shimizu等（Anticancer Res, 2001年）在TSU-Prl細(xì)胞中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，使用十字孢堿，可使TSU-Prl細(xì)胞周期停滯于G1期，并抑制周期蛋白依賴性激酶CDK2的活性。不過，該細(xì)胞系目前已較少使用。

2.2 動物體內(nèi)模型

使用動物體內(nèi)模型可進(jìn)一步研究前列腺癌的發(fā)病機(jī)制、腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的過程以及藥物治療的有效性。按照建立方法的不同，前列腺癌體內(nèi)模型可分為以下幾種。

2.2.1 自發(fā)模型 家犬是第1個也是唯一被證實(shí)能自發(fā)形成前列腺癌的哺乳動物（Waters等, The Prostate, 1997年），其上皮內(nèi)瘤發(fā)展到前列腺癌是一個連續(xù)進(jìn)程，與人類前列腺上皮內(nèi)瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢侔┑倪^程非常相似，可用于前列腺癌發(fā)病機(jī)制、組織異質(zhì)性和骨轉(zhuǎn)移以及睪丸激素對癌細(xì)胞的影響等研究[49]（又見：Cornell等, The Prostate, 2000年）。Huang等[50]考察了血管靶向光敏劑Tookad（Pd-bacteriopheophorbide，WST09）介導(dǎo)的光動力療法（PDT）對犬科前列腺癌自發(fā)模型的療效，結(jié)果表明，Tookad-PDT可通過破壞腫瘤血管而極為有效地發(fā)揮抗腫瘤作用。由于前列腺癌自發(fā)模型形成腫瘤的潛伏期長，腫瘤發(fā)生率低且不穩(wěn)定，現(xiàn)在已很少使用。

2.2.2 移植模型 腫瘤移植模型是指采用各種方法將人或動物腫瘤細(xì)胞或組織接種到動物體內(nèi)而建立的腫瘤模型，目前使用的腫瘤異種移植模型大多是用嚙齒類動物造模，其造模成功率高，可控性好且實(shí)驗(yàn)周期短，也常用于前列腺癌移植模型的制作。Loddick等[51]在大鼠體內(nèi)建立人雄激素依賴性前列腺癌移植模型，并給其使用2011年獲美國FDA批準(zhǔn)上市的抗前列腺癌藥物醋酸阿比特龍(albiraterone acetate,商品名： Zytiga)，給藥后7 d將其處死，觀察模型鼠體內(nèi)腫瘤生長情況。結(jié)果顯示，給藥組模型鼠體內(nèi)腫瘤生長得到抑制，且作用機(jī)制研究表明，該藥能減少模型鼠體內(nèi)細(xì)胞色素P450的合成，從而降低體內(nèi)睪酮水平，對CRPC也有很好的治療作用。此外，有研究者使用CRPC異種移植小鼠模型考察了2012年獲美國FDA批準(zhǔn)上市的抗前列腺癌藥物恩雜魯胺（enzalutamide, 商品名：Xtandi）的體內(nèi)活性[52]。

有研究者于1977年在裸鼠中建立了第1個可移植人前列腺癌PC 82系腫瘤模型（Hoehn等, The Prostate, 1980年），隨后CWR系、LAPC系、LuCaP系及MDA系腫瘤模型的建立被陸續(xù)報(bào)道。目前常用于藥物研究的建模方法是將人前列腺癌細(xì)胞皮下接種于裸鼠或SCID鼠，然后給藥后處死，再進(jìn)行解剖分析。近年來，應(yīng)用熒光標(biāo)記法等手段在腫瘤移植小鼠體內(nèi)實(shí)時(shí)觀測腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移，已在藥物體內(nèi)研究中越來越普遍[53]（又見：Kalikin等, Cancer Biol Ther, 2003年）。此外，還有研究者將前列腺癌RM-1細(xì)胞移植于C57BL6小鼠，建立了免疫系統(tǒng)完整的荷瘤小鼠模型，用于考察免疫反應(yīng)。

癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移尤其是骨轉(zhuǎn)移，是對臨床上前列腺癌治療的重大挑戰(zhàn)之一。采用腫瘤移植技術(shù)建立的前列腺癌轉(zhuǎn)移模型可用于癌癥發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究，但目前建立的此類模型為數(shù)不多，如Power等[54]在具有免疫力的小鼠中建立的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移模型、Fradet等[55]采用直接脛骨注射方法在SCID小鼠中建立的骨混合損傷模型、Yamamichi等[56]建立的肺部異種轉(zhuǎn)移模型和Sarabia-Estrada等[57]通過注射熒光素酶陽性的人前列腺癌PC3-Luc細(xì)胞建立的大鼠脊椎異種轉(zhuǎn)移模型。Landowski等[58]通過雄性SCID小鼠心臟內(nèi)注射方法建立人前列腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移模型，證明特異性靶向整合素α6（ITGA6/CD49f）的功能阻斷性抗體J8H可抑制前列腺癌細(xì)胞的骨轉(zhuǎn)移。Klezovitch等[59]通過誘導(dǎo)移植瘤小鼠過表達(dá)細(xì)胞表面絲氨酸蛋白酶hespin建立起前列腺癌轉(zhuǎn)移模型，Tang等[60]則利用這種前列腺癌的肺、骨、肝轉(zhuǎn)移模型驗(yàn)證了hepsin的小分子抑制劑HepIn-13可減緩癌細(xì)胞在模型小鼠體內(nèi)的發(fā)展與轉(zhuǎn)移。

2.2.3 轉(zhuǎn)基因模型/基因敲除模型 將由前列腺特異性大鼠probasin啟動子驅(qū)動表達(dá)猿病毒40(simian virus 40, SV40)大腫瘤抗原編碼區(qū)的基因轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)，可構(gòu)建轉(zhuǎn)基因前列腺癌小鼠(transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate,TRAMP )模 型（Greenberg等, Proc Natl Acad Sci USA, 1995年）。Mazzoleni等[61]則對TRAMP模型進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其病理進(jìn)展與人前列腺癌相似，隨時(shí)間推移，表現(xiàn)出從早期前列腺上皮內(nèi)瘤到晚期腺癌及轉(zhuǎn)移癌的各級演變特點(diǎn)。因此，該模型成為目前最常見的用于藥物篩選和作用機(jī)制研究的前列腺癌轉(zhuǎn)基因模型。Ajibade等[62]使用TRAMP模型進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究表明，維生素D能抑制雄激素依賴性前列腺癌細(xì)胞的生長，但其長期治療會增加癌細(xì)胞向其他器官擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)。Josson等[63]使用TRAMP模型考察了β2-微球蛋白（β2-microglobulin）/血色素沉著對輻射敏感和化學(xué)治療敏感的前列腺癌的影響。有研究者采用構(gòu)建TRAMP模型的思路，使用不同的啟動子，又構(gòu)建了SP94-TGMAP、PSP-KIMAP、LADY和T121等前列腺癌轉(zhuǎn)基因模型。且研究表明，其他癌基因，如c-Myc（Wang等, Cancer Cell, 2003年）、ERG[64]、Akt（Majumder等, Proc Natl Acad Sci USA, 2003年）、Arv567es[65]等的基因異常表達(dá)，也可用于構(gòu)建前列腺癌轉(zhuǎn)基因動物模型。此外，運(yùn)用Cre-LoxP系統(tǒng)、基因同源重組等方法實(shí)現(xiàn)目的基因的敲除，可獲得前列腺癌基因敲除動物模型，而敲除的目的基因既可以是抑癌基因，也可以是信號通路中的關(guān)鍵蛋白表達(dá)基因。PTEN是常見的抑制人類腫瘤突變的基因，Mirantes等[66]研究發(fā)現(xiàn)，通過雞的actin啟動子控制，用三苯氧胺誘導(dǎo)去除PTEN，可導(dǎo)致前列腺上皮內(nèi)腫瘤快速形成。由于轉(zhuǎn)基因模型的技術(shù)難度和成本較高，目前該類模型主要用于疾病機(jī)制的研究，而在藥物篩選方面的應(yīng)用則少于移植模型。

2.3 藥物臨床療效評估指標(biāo)

在癌癥治療領(lǐng)域，總生存期(overall survival, OS)或中位生存期是藥物療效評估的金標(biāo)準(zhǔn)，而對于抗前列腺癌藥物，OS是其最主要的有效性終點(diǎn)指標(biāo)[67]；此外，無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）也是最為常見的主要臨床療效終點(diǎn)指標(biāo)，為可能預(yù)測OS臨床獲益的替代指標(biāo)[68]，其優(yōu)點(diǎn)是比OS觀察所需時(shí)間短且樣本量少，其缺點(diǎn)是不如OS精確。

幾乎所有前列腺癌患者在死亡時(shí)均發(fā)生了骨轉(zhuǎn)移，因此骨轉(zhuǎn)移事件（skeletal-related events，SRE）成為抗前列腺癌藥物臨床試驗(yàn)中較為特別的臨床評估指標(biāo)，是否能遏制骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生是評判藥物臨床收益的直接依據(jù)之一。2012年美國麻省總醫(yī)院癌癥中心在CRPC患者中進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，地諾單抗組和安慰劑組受試者的OS無顯著差異（43.9個月vs 44.8個月），但地諾單抗組受試者的無骨轉(zhuǎn)移生存期較安慰劑組顯著延長（29.5個月vs 25.2個月）；而且，地諾單抗組受試者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的時(shí)間也較對照組顯著延長（33.2個月vs 29.5個月）[69]。地諾單抗已于2013年獲美國FDA批準(zhǔn)用于降低前列腺癌患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。

除以上主要終點(diǎn)指標(biāo)以外，PSA水平、實(shí)體瘤治療反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）、至PSA進(jìn)展時(shí)間等均成為抗前列腺癌藥物臨床收益評價(jià)的次要終點(diǎn)指標(biāo)；一些探索性終點(diǎn)指標(biāo)，如疼痛緩解，也在藥物獲批時(shí)作為重要的支撐數(shù)據(jù)；而一些新的評估指標(biāo)，如PSA倍增時(shí)間（PSADT），尚在研究中[70]。

3 結(jié)語與展望

綜上所述，前列腺癌治療靶點(diǎn)的研究已較為成熟，其中PSA等前列腺癌特異性抗原作為藥物靶點(diǎn)的研究與應(yīng)用較為廣泛。隨著前列腺癌治療靶點(diǎn)研究的深入，除傳統(tǒng)的P13K/Akt和MAPK信號通路以外，越來越多與前列腺癌相關(guān)的信號通路被發(fā)掘并用作藥物靶點(diǎn)，如與前列腺癌轉(zhuǎn)移和侵襲相關(guān)的Wnt/β-catenin通路以及與腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)的RhoA/ROCK信號通路和在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用的Hedgehog通路信號分子——膜受體蛋白SMO的拮抗劑在前列腺癌治療中的應(yīng)用。目前，前列腺癌的體外研究使用模型主要為LNCaP細(xì)胞模型，因?yàn)樵摷?xì)胞能較好地模擬臨床前列腺癌細(xì)胞從依賴型向非依賴型的轉(zhuǎn)變過程。然而，用于藥物藥理藥效學(xué)評估的免疫系統(tǒng)完善的前列腺癌動物模型較為缺乏。隨著腫瘤免疫療法在前列腺癌治療上的突破，預(yù)計(jì)今后前列腺癌疫苗評估所用動物模型以及與藥物臨床研究終點(diǎn)相關(guān)生物標(biāo)志物的研究將成為關(guān)注焦點(diǎn)。

目前僅有醋酸阿比特龍和恩雜魯胺等極少數(shù)獲美國FDA批準(zhǔn)上市的抗癌藥物可對抗mCRPC這一致命性疾病，延長患者生存期。面對日益增長的前列腺癌發(fā)病率和死亡率，晚期前列腺癌治療藥物的開發(fā)還有很大空間，該類藥物的研發(fā)將逐漸從單一的內(nèi)分泌療法相關(guān)藥物向多靶點(diǎn)和免疫治療劑方向發(fā)展。

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Therapeutic Targets for Prostate Cancer and Evaluation System for Pharmacology and Pharmacodynamics of Related Drugs

WANG Huaqian1, LI Xiang1, DENG Shengcheng1, HE Huahong2, ZHENG Xi1, ZHENG Duo3, JIANG Sheng4, WANG Ting5
(1. Allan H. Conney Antitumor Laboratory, Guangdong University of Technology, Guangzhou 510006, China; 2. Pharmacology Laboratory, Guangzhou Institute for Drug Control, Guangzhou 510160, China; 3. School of Medicine, Shenzhen University, Shenzhen 518052, China; 4. Guangzhou Institute of Biomedicine and Health, Chinese Academy of Sciences, Guangzhou 510530, China; 5. Guangzhou Weierman New Medicine Development Centre, Guangzhou 510630, China)

High incidence of prostate cancer (PCa) always exists in men in Europe and America. In China, the incidence has trended towards rapid rising with the acceleration of the social aging process especially in the developed cities in recent years. It is estimated that the peak incidence will occur and PCa will become the largest cancer killer in men in the next 10 years. Now the lack of effcacy and much toxic side effects of the drugs for the treatment of PCa, especially for advanced PCa, are the most disturbing problem for doctors and patients. So the development of anti-prostate cancer drugs with high effcacy and low toxicity has important practical signifcance. The therapeutic targets for prostate cancer and the evaluation system for pharmacology and pharmacodynamics of related drugs, including in vivo and in vitro model and clinical effcacy evaluation criteria, have been summarized here so as to provide reference for the research and development of anti-prostate cancer drugs.

prostate cancer; therapeutic target; in vitro and in vivo model; clinical trial evaluation criterion

R737.25; R96

A

1001-5094（2014）07-0507-08

接受日期：2014-06-29

*通訊作者: 王霆, 高級工程師;

研究方向: 新藥研發(fā);

Tel: 020-38868707; E-mail: wt1965@qq.com