三嵌段聚合物在藥物制劑中的應用研究進展

田野，唐麗丹，劉建平，葛亮

（中國藥科大學藥劑學教研室，江蘇 南京 210009）

[Abstract]Triblock polymers are a kind of new multifunctional amphiphilic carrier materials which are synthesized by using two or more different compounds by polymerization and offer an excellent self-assembling performance in aqueous solution. When used as drug carriers, they could exhibit a variety of properties such as temperature sensitivity, pH sensitivity and magnetic sensitivity by changing their components and structures and improve the physico-chemical properties(such as solubility), targeting, sustained, controlled release properties and bioavailability of drugs to prepare appropriate dosage forms according to requirement.So triblock polymers have a broad application prospect in the feld of pharmaceutical preparations. The various types of triblock polymers have been introduced. Especially, the recent applications of triblock polymers in different dosage forms of pharmaceutical preparations have been summarized.

[Key words]triblock polymer; self-assembly; carrier; pharmaceutical preparation

三嵌段聚合物在藥物制劑中的應用研究進展

田野，唐麗丹，劉建平*，葛亮

（中國藥科大學藥劑學教研室，江蘇 南京 210009）

三嵌段聚合物系由2種或2種以上不同化合物通過聚合反應而合成的一種新型多功能兩親性載體材料，在水溶液中呈現(xiàn)優(yōu)良的自組裝性能。其用作藥物載體時，可依據(jù)需求，通過改變其組成和結構而使其擁有溫度敏感、pH敏感、磁敏感等多種特性，將其制成適宜劑型，能達到改善藥物的溶解性等理化性質以及靶向性、緩控釋性和生物利用度的目的，其在藥物制劑領域具有廣闊的應用前景。簡介各種類型的三嵌段聚合物，著重概述近年來三嵌段聚合物在不同制劑劑型中的應用研究。

三嵌段聚合物；自組裝；載體；藥物制劑

[Abstract]Triblock polymers are a kind of new multifunctional amphiphilic carrier materials which are synthesized by using two or more different compounds by polymerization and offer an excellent self-assembling performance in aqueous solution. When used as drug carriers, they could exhibit a variety of properties such as temperature sensitivity, pH sensitivity and magnetic sensitivity by changing their components and structures and improve the physico-chemical properties(such as solubility), targeting, sustained, controlled release properties and bioavailability of drugs to prepare appropriate dosage forms according to requirement.So triblock polymers have a broad application prospect in the feld of pharmaceutical preparations. The various types of triblock polymers have been introduced. Especially, the recent applications of triblock polymers in different dosage forms of pharmaceutical preparations have been summarized.

[Key words]triblock polymer; self-assembly; carrier; pharmaceutical preparation

嵌段聚合物系由2種或2種以上具有不同性質的化合物通過合成手段所制得的一種具有特殊理化性質的聚合物，根據(jù)所含化合物種類數(shù)的不同，其可分為二嵌段、三嵌段及多嵌段聚合物[1]。制備嵌段聚合物的目的是，將多種化合物自身所具備的優(yōu)良性質結合在一起，從而得到性能優(yōu)越的功能型聚合物材料。新合成的嵌段聚合物材料往往具有較為優(yōu)良的兩親性，甚至某些化合物的引入能使其具有良好的生物相容性以及溫度敏感、pH敏感或磁敏感等性質，這些都為嵌段聚合物應用于藥劑學提供了基礎[2-4]。對嵌段聚合物的早期研究受材料及合成手段的限制，大多集中于二嵌段聚合物的合成及載藥研究，而近年來，隨著越來越多生物相容性較好的聚合物材料的發(fā)現(xiàn)以及原子轉移自由基聚合（ATRP）法等合成技術的日益成熟[5-9]，三嵌段聚合物已日漸成為藥劑學中新型載體研究的熱點，其不但具有二嵌段聚合物所擁有的多種優(yōu)良性質，用作載體時的成型性也更加穩(wěn)定可控，能進一步提高所載藥物在體內的穩(wěn)定性、靶向性和生物利用度。但多嵌段聚合物由于其組成復雜，合成工藝繁瑣，目前相關研究較少。

1 三嵌段聚合物類型

三嵌段聚合物依據(jù)結構中單體種類與排序，可大致分為ABA型和ABC型兩大類。

1.1 ABA型

ABA型三嵌段聚合物為近年來三嵌段聚合物研究的主要方向，其根據(jù)聚合物本身的結構又可分為aba型和bab型2種，即親水-疏水-親水型和疏水-親水-疏水型三嵌段聚合物。這2種聚合物在水中均可呈現(xiàn)自組裝行為，即主要依靠疏水基團對水的排斥及基團之間相互的吸引，最終形成一種疏水基團向內而親水基團向外的核-殼型分子簇，且分子簇之間還可通過親水鏈的“橋接”相互連接（見圖1）。Wang等[10]以聚乙二醇（PEG）和自制的9,10-二（1 - 萘基）-2 -乙烯基蒽（ADN）及1-乙烯基芘（Py）為原料，采用ATRP法分別合成了AND-PEG-AND及Py-PEG- Py這2種ABA型三嵌段聚合物，其最大檢測波長分別為441.5和488.5 nm，使用透射電鏡可較為直觀地觀察到其作為ABA型三嵌段聚合物在水中的自組裝行為，其自組裝后的粒徑分別為40～160和30～90 nm，前者粒徑略大于后者，進一步驗證了ABA型三嵌段聚合物分子在水中通過疏水作用形成疏水基團向內而親水基團向外的核-殼型分子簇，分子簇之間則通過親水鏈的作用形成類似珍珠項鏈形的鏈狀和網(wǎng)狀結構。研究表明，這種核-殼型分子簇的大小在分子鏈長相同時與疏水基團的疏水作用有一定的關系，究其原因，可能是由于疏水作用越強，疏水基團相互之間的吸附作用越強，使得親水鏈的彎曲程度越高，最終導致分子簇粒徑略有增大。

圖1 ABA型三嵌段聚合物的自組裝示意圖Figure 1 Self-assembly diagram of ABA triblock polymers

1.2 ABC型

與ABA型三嵌段聚合物相比，ABC型三嵌段聚合物用作藥物載體大多雖也同樣依賴于兩親性自組裝，但其自組裝行為趨于多樣化[11-12]。ABC型三嵌段聚合物自組裝形成的分子簇按形態(tài)可分為：1）核-殼-冠收縮型，其中A、B均為疏水基團，C為親水基團；2）核-殼-冠擴展型，其中A為疏水基團，B、C為親水基團；3）核-冠型，其中A、B為疏水基團，C為親水基團，且此類型分子簇根據(jù)結構的不同又分為混合冠型、聚集冠型和混合核型3類。由于ABC型三嵌段聚合物的合成較為復雜，故相對于ABA型，其研究得較少，且研究主要集中于核-殼-冠型（見圖2）。Yu等[13]以2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基甲基丙烯酸鹽（PHFBMA）、 二甲基硅氧烷（PDMS）及甲基異丁烯酸（PMMA）為原料，采用ATRP法合成了一種非兩親性自組裝的ABC型三嵌段聚合物PDMS-PMMA-PHFBMA，其在納米級金屬離子溶液中呈現(xiàn)良好的自組裝行為，形成的分子簇粒徑為30 nm左右，并對納米離子起較好的穩(wěn)定作用，打破了傳統(tǒng)嵌段聚合物在自組裝時對兩親性的依賴。此項研究成果不僅拓寬了聚合物模板的范圍，使得嵌段聚合物由兩親性向非兩親性拓展，也拓寬了ABC型三嵌段聚合物的應用范圍。

圖2 ABC型三嵌段聚合物的自組裝示意圖Figure 2 Self-assembly diagram of ABC triblock polymers

2 三嵌段聚合物在不同制劑劑型中的應用

三嵌段聚合物由于其組成具多樣性，使得人們能根據(jù)對藥物的不同需求而制備出具適宜理化特性和生物功能的聚合物載體，使其在藥劑學領域的應用更為廣泛。

2.1 微球

三嵌段聚合物具有良好的兩親性，將其制成微球，用作藥物載體，一方面其核-殼結構能較好地對藥物進行包封，有效降低突釋效應，提高藥物的穩(wěn)定性，而另一方面由于親水層的存在，其能提高微球的親水性，從而提高藥物生物利用度，同時通過調節(jié)親水段與疏水段的比例可有效控制藥物的釋放。

李亞瑜等[14]以聚乳酸（PLA，又稱聚丙交酯）及PEG為原料，通過微波法合成了PLA-PEG-PLA三嵌段聚合物，并采用乳化-溶劑揮發(fā)法制得載有阿司匹林（ASA）的PLA-PEG-PLA微球，且在此基礎上，利用單微乳法制備了ASA-Fe3O4/PLA-PEG-PLA磁性載藥微球。透射電子顯微鏡和X-射線衍射實驗顯示，這2種載藥微球的形狀規(guī)則，表面光滑，平均粒徑在20 μm左右。使用透析法進行的體外釋藥試驗顯示，磁性和非磁性載藥微球的釋藥率分別為100%和69.16%，這2種微球制劑相對于原料藥均具有較好的緩釋性，其中磁性載藥微球的釋放速率大于非磁性載藥微球。

Liu等[15]使用聚己內酯（PLC）及PEG為材料，通過油包水乳液溶劑蒸發(fā)法制備了一種生物可降解、載有喜樹堿（CPT）的注射用PLC-PEG-PLC溫敏性微球。實驗研究表明，該載藥微球具有較低的生物毒性，而給荷有結腸癌CT26細胞的小鼠腹腔注射后，其能有效抑制CT26細胞的增殖和轉移，延長荷瘤小鼠的存活時間，并能有效抑制腫瘤組織的微血管密度。

2.2 納米粒

用三嵌段聚合物制備的載藥納米粒可通過擴散、降解等機制達到對藥物的控釋效果，故其通常被用于制備緩控釋制劑。而且，通過適宜的合成手段可制備出具有某些生物特性的三嵌段聚合物，用作核糖核酸的遞送納米載體。

黃偉等[16]以PEG、PCL及枝化聚乙烯亞胺（PEI）為原料，首先通過開環(huán)聚合反應制備二嵌段共聚物mPEG-PCL-OH，并將 mPEG-PCL-OH 的羥基末端轉化為羧基 (—COOH )后，和N-羥基琥珀酰亞胺 (NHS)反應，生成 mPEG-PCL-NHS ，再將mPEG-PCL-NHS與PEI反應，生成三元共聚物 mPEG-PCL- PEI，從而制得一種可用于遞送小干擾核糖核酸（siRNA）的ABC型三嵌段聚合物，此siRNA載體聚合物能制成粒徑為50～200 nm的納米粒，且其表面帶有正電荷。在后期的實驗研究中發(fā)現(xiàn)，該納米粒的細胞毒性明顯小于PEI/ siRNA納米粒的細胞毒性，并能顯著下調螢火蟲熒光素酶基因的表達，表明其能有效遞送siRNA進入細胞并抑制靶基因的表達。

Zamani等[17]使用PEG和PCL為原料，分別制備了PEG-PCL-PEG(PECE)和PCL-PEG-PCL(PCEC)2種三嵌段聚合物，并將其外表面均包裹殼聚糖（Cs），制得Cs/PECE和Cs/PCEC 2種納米粒，然后以槲皮素為模型藥物，制得載藥納米粒，且對其粒徑、包封率和細胞毒性進行檢測。結果顯示，這2種載藥納米粒的粒徑無顯著差異，平均粒徑為（101±2.6） nm， Cs/PECE的包封率略高于Cs/PCEC，分別為89.3%和82.0%，且可能由于PEG與Cs之間的相互作用，使得這2種納米粒的殼形結構更為穩(wěn)定；2種納米粒均無明顯的細胞毒性。在體外釋藥試驗中，這2種載藥納米粒均呈現(xiàn)較好的緩釋行為，緩釋時間達15 d以上；由于外殼中Cs的存在，這2種載藥納米粒在偏酸性（pH 5.8）釋放介質中的釋放速度明顯高于在中性（pH 7.4）介質中。

2.3 膠束

膠束為兩親性三嵌段聚合物在水溶液中最常見的自組裝形式，具備核-殼結構，藥物可包裹于疏水層所形成的核中，其用作藥物載體時，能提高疏水性藥物的溶解性，且具有粒徑小、粒徑分布窄及載藥種類廣泛等優(yōu)點。

齊旭等[18]以PEG和PLA為原料，合成了三嵌段聚合物PLA-PEG-PLA，并以紫杉醇（PTX）為目標藥物，利用此聚合物，分別采用直接溶解法和溶劑揮發(fā)/薄膜水化法，制備了2種納米載藥膠束，且對其粒徑、載藥量、包封率、形態(tài)、細胞毒性及體外釋放行為進行了考察。結果表明，與直接溶解法相比，使用溶劑揮發(fā)/薄膜水化法所制備的納米載藥膠束具有較小的粒徑，最小粒徑可達50 nm，包封率及載藥量也較高；2種納米膠束均無明顯的細胞毒性，且在體外實驗中無明顯的突釋現(xiàn)象，在前24 h釋放較慢，在48 h內可實現(xiàn)較為理想的緩釋效果。

2.4 凝膠/膠束

將凝膠/膠束用于制劑領域的相關理論早在20世紀90年代便由國外學者提出，最初的研究主要針對締合聚合物水溶液中存在的一種凝膠/膠束的平衡現(xiàn)象，對其水溶液的動力學進行了初步研究，并確定了用于制劑的締合聚合物分子的締合方式以及一般的分子分布形態(tài)，至21世紀此類研究趨于成熟，主要體現(xiàn)在締合聚合物溶液的動力學研究的完善。但由于制劑所用締合聚合物對分子結構的要求很高，以致于在很長的一段時間內始終未發(fā)現(xiàn)能用于制劑的成熟的締合聚合物分子，且至今對凝膠/膠束制劑的載藥、釋藥以及緩釋機制等尚無明確的理論提出。

在20世紀90年代，Semenov等（Macromolecules, 1995年）首先對凝膠/膠束水溶液進行了比較系統(tǒng)的研究，并提出，在此類溶液中，凝膠和膠束共存，且兩者的濃度存在一種平衡狀態(tài)。在此類溶液中，聚合物分子內由于疏水基團之間相互吸附，從而減少了其與水的接觸，使單個分子呈環(huán)狀，分子間則經(jīng)疏水基團以及親水鏈本身的橋接作用形成一種花樣分子簇（見圖3）。此外，該項研究還對此類溶液的流變性、分子簇以及凝膠/膠束的平衡狀態(tài)進行了初步考察，結果表明，在凝膠/膠束溶液中，當凝膠濃度大于某一值（Φ*）時，便會形成一種可逆的凝膠，且溶液的黏度與凝膠濃度呈指數(shù)正相關，溶液的黏度會隨著凝膠濃度的降低而降低；分子簇的大小與疏水基團的數(shù)量呈正相關，與疏水基團的大小無關；在凝膠濃度不變的情況下，凝膠/膠束的平衡狀態(tài)與疏水基團的數(shù)量呈指數(shù)相關，一般來說，疏水基團越多，凝膠/膠束平衡時凝膠所占比重越大，而膠束所占比重相對越小，其理論基礎為，當疏水基團越多時，有更多的疏水基團可能暴露于分子簇外圍，使得橋接作用更強，分子間的締合作用增大，使得凝膠形態(tài)趨于穩(wěn)定；而在凝膠濃度發(fā)生變化時，凝膠/膠束平衡狀態(tài)與凝膠濃度相關，凝膠濃度越大，凝膠/膠束平衡狀態(tài)下凝膠所占比重越大，膠束所占比重越小，其理論依據(jù)為，當凝膠濃度增大時，單位空間里的分子簇數(shù)量增多，分子簇之間的距離減小，使得分子簇之間更易出現(xiàn)橋接作用，分子間的締合作用增強，凝膠形態(tài)也就更加穩(wěn)定。

圖3 凝膠/膠束水溶液中聚合物分子呈現(xiàn)的花樣分子簇示意圖Figure 3 Pattern of the polymer molecules-presented molecular cluster in aqueous solution containing gel/ micelles

在之后的研究中，有學者對凝膠/膠束在水中的形態(tài)、動力學等都作了進一步的研究。2002年Tanaka[19]對凝膠/膠束的研究報告使得此類制劑的理論基礎趨于完善，其以遙爪聚合物為研究目標，指出在締合聚合物的水溶液中，由于凝膠與膠束之間的相互轉變，使得溶液中存在5種不同形態(tài)的分子簇，而由于流動性的作用，聚合物分子間及分子內存在締合/解離的動態(tài)平衡，分子內也可能出現(xiàn)斷鍵的現(xiàn)象，最終形成了5種形態(tài)分子簇不斷相互轉化的平衡狀態(tài)（見圖4）；該研究認為，這5種締合聚合物的基本形態(tài)是使得其能實現(xiàn)凝膠和膠束自組裝以及凝膠/膠束平衡的基礎。此外，該研究還對締合聚合物分子簇的立體構象作出了合理的推斷（見圖5），并對花樣分子簇中分子內成環(huán)和分子間橋接作用進行了動力學研究。結果表明，雖然分子內成環(huán)主要是由于疏水基團的作用，但成環(huán)的難易程度主要取決于親水鏈的長度及張力，而分子間的橋接作用則主要與親水鏈張力以及溶劑自身性質有關。其后，該研究又對凝膠/膠束的平衡狀態(tài)進行了探討，詳細闡明了其與凝膠濃度的關系，明確了臨界膠束濃度前后凝膠和膠束的平衡濃度關系。該研究雖未對凝膠/膠束用于制劑領域進行驗證，但為此后凝膠/膠束在制劑領域的應用提供了理論基礎。近年來，也有不少學者從締合聚合物自組裝行為、流變性及凝膠/膠束平衡關系等方面對凝膠/膠束進行了理論研究[20-22]。

圖4 凝膠/膠束水溶液中聚合物的5種形態(tài)分子簇相互轉化示意圖Figure 4 Diagram of conversion between 5 forms of the polymer molecules-presented molecular clusters in aqueous solution containing gel/micelles

圖5 締合聚合物分子簇的立體構象Figure 5 Three-dimensional conformation of the associating polymer molecules-presented molecular cluster

近幾年來，雖然對具有良好生物相容性締合聚合物的研究較為廣泛，且其合成手段也日益豐富，然而目前能用于制備凝膠/膠束的方法和材料仍很有限，而對凝膠/膠束制劑的研究主要集中于其載藥與釋藥性能以及體內外動力學等方面。盡管此類制劑尚未能應用于臨床，但其相關研究已表明凝膠/膠束用于藥物制劑的可行性。

由于凝膠/膠束與體液不相溶，其通常被用于植入劑的制備[23-25]。de Graaf等[26]以PEG為主鏈，將其兩端的羥基改性后連接聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAM），制得締合聚合物PNIPAM-PEG-PNIPAM凝膠/膠束。PNIPAM是一種溫敏多聚物，在臨界相轉變溫度以下時呈親水性，而在臨界相轉變溫度以上時則為疏水性。該研究小組將質量分數(shù)為25%的此締合聚合物溶于水，50℃加熱10 min，制成凝膠，并對其進行流變測試，結果發(fā)現(xiàn)，其黏度較小，能用于皮下注射；此外，將此凝膠溶液緩慢加入至已預熱達40℃的磷酸鹽緩沖溶液（PBS）中時發(fā)現(xiàn)，其與PBS并不相溶，但當體系溫度保持不變，1 h后通過肉眼可觀察到自下層凝膠溶液中有白色液體釋出，并進入上層PBS溶液中，取上層清液檢測發(fā)現(xiàn)其為締合聚合物；在此基礎上，對此締合聚合物凝膠的濁點、自組裝行為以及粒徑等進行表征，結果表明，此凝膠可用于制備皮下注射的溫敏緩釋制劑；隨后，選取紫杉醇（PTX）作為模型藥物，對此凝膠進行載藥、體內外釋放試驗，結果發(fā)現(xiàn)，隨著凝膠中疏水基團的增大，凝膠轉化為膠束的速度會變慢，而凝膠的載藥量因疏水基團的大小而異，雖然其釋藥機制尚不明確，但目前可以肯定其釋藥行為主要與凝膠/膠束的轉化速率有關，之后的動物試驗也證明其載藥量不受半數(shù)致死量的限制（可能是由于其釋藥速度主要與凝膠/膠束的轉化速率有關），在優(yōu)化了處方及制備工藝之后其載藥量為最大耐受劑量的5倍左右，并且隨著載藥量的提高，其緩釋效應也有所增強，這可以認為是由于所載PTX自身為疏水藥物，載藥后相當于增大了凝膠中疏水基團，使得凝膠轉化為膠束的速度降低所致；動物腫瘤模型實驗顯示，該載藥凝膠耐受性良好，其注射后，無嚴重的全身毒性反應，而在最高劑量下，其消除半衰期長達7.4 h，有效血藥濃度可維持48 h，表明其緩釋效果明顯，且由AUC計算出的其生物利用度為100%，此外該載藥凝膠以最高劑量一次性注射后，至少在3周內，能持續(xù)安全有效地抑制腫瘤生長。

3 結語

三嵌段聚合物用作藥物載體，具有其獨特優(yōu)勢，可通過改變自身組成和結構以及制成適宜劑型，達到改善藥物的理化性質以及靶向性和緩控釋性能的目的，且能解決大多數(shù)疏水性藥物生物利用度低的問題，故其在藥劑學領域的應用十分廣泛。而隨著聚合物的合成材料和合成手段以及制劑的載藥技術不斷豐富，使得三嵌段聚合物在藥物制劑領域擁有更廣闊的應用前景。

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Research Progresses in Application of Triblock Polymers in Pharmaceutical Preparations

TIAN Ye, TANG Lidan, LIU Jianping, GE Liang
( Department of Pharmaceutics, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

TQ314.2; R943

A

1001-5094(2014)07-0515-06

接受日期：2014-05-19

*通訊作者: 劉建平, 教授；

研究方向: 微粒給藥系統(tǒng), 經(jīng)皮給藥系統(tǒng), 中藥新劑型與生物藥劑學；

Tel: 025-83271293； E-mail: liujianpingljp@hotmail.com