椎間盤退變相關(guān)影響因素研究進展

陳平綜述 云文科，李志軍審校

綜 述

椎間盤退變相關(guān)影響因素研究進展

陳平綜述 云文科，李志軍審校

椎間盤退變；發(fā)病機制；治療

椎間盤退變(intervertebral disc degeneration，IDD)為多種因素綜合影響所致，患者長期過高或過低壓力負荷都可作為IDD病因之一[1]。有報道表明，軟骨終板發(fā)生鈣化所引發(fā)椎間盤營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)下降可能為啟動IDD的關(guān)鍵性因素。而椎間盤在老化或營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)異常時，由椎間盤細胞所合成的部分細胞因子對細胞活性及細胞之間的信息交流產(chǎn)生一定影響[2]，最終促使細胞凋亡。內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化之后能夠激活處于潛伏態(tài)的降解酶，促使椎間盤基質(zhì)發(fā)生分解，形成IDD。本文對IDD影響因素作一綜述如下。

1 正常椎間盤工作機制

從分子水平而言[3]，軟骨型細胞所合成II型膠原、蛋白多糖和非膠原蛋白等共同形成髓核基質(zhì)和脊柱軟骨終板。I、II型膠原纖維通常經(jīng)成纖維型細胞而合成，兩者共同構(gòu)成纖維環(huán)。椎間盤中的大量蛋白多糖經(jīng)透明質(zhì)酸鏈形成聚合物，多糖基質(zhì)吸水性促使髓核有流體靜力學(xué)性質(zhì)，促使其于纖維環(huán)中可承受一定壓力負荷。同時，多糖基質(zhì)亦會不斷被酶降解，形成舊基質(zhì)降解、新基質(zhì)合成和更新狀態(tài)。

2 椎間盤退變發(fā)生機制

若基質(zhì)狀態(tài)產(chǎn)生變化，則椎間盤較易發(fā)生退變。無論從宏觀水平還是微觀水平研究，椎間盤發(fā)生結(jié)構(gòu)改變及缺陷均為IDD主要形式，然而此類情況往往是因基質(zhì)成分發(fā)生改變或椎間盤發(fā)生功能性損害造成。那么IDD主要影響因素究竟有哪些，國內(nèi)外學(xué)者均有所研究，綜合起來大致有下面幾種因素。

2.1 生物力學(xué)因素 椎間盤在生物力學(xué)上主要功能為維持人體椎間隙高度，將相鄰椎體活動限于很小無痛范圍。而異常性機械負荷則可引發(fā)IDD，特別是和工作有關(guān)力學(xué)因素和外傷均為導(dǎo)致IDD的致病性因素。壓力負荷直接影響椎間盤基質(zhì)形成以及細胞活性。缺乏負荷以及靜止性壓力負荷都可減少椎間盤中軟骨終板蛋白聚糖(PG)，從而影響椎間盤整體性代謝，因此不適當壓力將促進椎間盤加速老化，對細胞代謝及表達產(chǎn)生影響，最終破壞椎間盤結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[4]。有研究亦證實IDD發(fā)病和生物力學(xué)有一定聯(lián)系[5，6]。生物力學(xué)因素主要包含震動、扭轉(zhuǎn)和壓縮等作用，其中震動對人體椎間盤營養(yǎng)供應(yīng)和新陳代謝等方面形成不利影響，尤其是震動頻率和腰椎共振頻率(即4～6 Hz)相等時，此種影響非常明顯[7]。這就支持了流行病學(xué)表明的卡車、公交車以及拖拉機等司機椎間盤病變率較高這一結(jié)論。扭轉(zhuǎn)活動可讓纖維環(huán)1/2膠原纖維處在緊張狀態(tài)，另1/2則為松弛狀態(tài)，若膠原纖維拉伸長度大于靜止長度4%時，有關(guān)膠原纖維才可能發(fā)生損傷，這在脊椎發(fā)生軸向旋轉(zhuǎn)大于3°時才可能發(fā)生，因關(guān)節(jié)面不能限制保護旋轉(zhuǎn)力，導(dǎo)致纖維環(huán)破裂[8]。適當壓縮力對椎間盤而言有益，負荷是一種促使椎間盤內(nèi)基質(zhì)運轉(zhuǎn)的刺激物，其可誘導(dǎo)形成金屬蛋白酶以及一氧化氮。然而過度負荷則會傷害椎間盤，從而形成IDD。

2.2 營養(yǎng)供應(yīng)因素 營養(yǎng)供應(yīng)下降造成營養(yǎng)成分減少是IDD一個基本性因素。由于椎間盤為人體中最大無血管組織，正常成人的腰椎間盤正中細胞離最近處血供部位約8 mm，而纖維環(huán)外層處細胞自其四周軟組織血管和穿入纖維環(huán)外緣稀疏的毛細血管內(nèi)汲取營養(yǎng)[9]。髓核及纖維環(huán)內(nèi)層處細胞養(yǎng)分供應(yīng)則依賴更為復(fù)雜的通路，即營養(yǎng)物質(zhì)由穿入人體軟骨板毛細血管內(nèi)彌散開來，并且跨越軟骨終板，之后穿越致密性椎間盤基質(zhì)，到達髓核及纖維環(huán)內(nèi)層處細胞。IDD發(fā)生退變的原因與缺乏營養(yǎng)供應(yīng)有關(guān)[10]，而其營養(yǎng)主要經(jīng)終板途徑以及纖維環(huán)途徑在被動擴散作用下得到。伴隨機體老化，可對其供應(yīng)營養(yǎng)的血管數(shù)量慢慢變少，此外，軟骨終板鈣化情況亦會阻礙有關(guān)營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)，造成營養(yǎng)不足，乳酸堆積，進一步使pH值下降，細胞代謝產(chǎn)生障礙，促進細胞死亡而引發(fā)IDD。

2.3 細胞過度凋亡 椎間盤細胞發(fā)生過度凋亡可直接導(dǎo)致椎間盤活力減弱，有報道表明，IDD標本中，椎間盤細胞有60%以上的凋亡率[11]。椎間盤細胞在退變之前呈規(guī)律排列，且髓核大小無明顯變化，但伴隨IDD進展，特別是細胞數(shù)量不斷減少，進一步加速細胞凋亡，引起終板和軟骨骨髓血管分布減少，導(dǎo)致管腔變細，使營養(yǎng)減少，代謝物質(zhì)淤積，氧分壓以及滲透壓等因子發(fā)生顯著變化。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，凋亡有關(guān)因子(Fas)在特定情況下會向細胞發(fā)出凋亡信號，以促使細胞凋亡，破壞椎間盤中細胞外基質(zhì)完整性，最終產(chǎn)生IDD[12]。Fan等[13]亦報道細胞凋亡不僅在多類組織以及器官發(fā)育時發(fā)揮組織穩(wěn)態(tài)的維持性作用，還和腫瘤及退行性病癥等發(fā)生和發(fā)展有著密切聯(lián)系。

2.4 酶活性變化 椎間盤基質(zhì)內(nèi)一般存在基質(zhì)代謝酶系統(tǒng)，可于中性pH條件下對基質(zhì)成分實施降解，對其有拮抗作用的為降解酶類抑制劑，此二者可維持基質(zhì)代謝平衡。以往認為基質(zhì)酶為IDD中間環(huán)節(jié)，而中性蛋白酶是最為重要的基質(zhì)降解酶。有報道表明，基質(zhì)成分發(fā)生改變可促使椎間盤在力學(xué)特征上喪失，造成基質(zhì)酶和其抑制劑在數(shù)量和活性上平衡打破[14，15]。例如I型膠原對II型膠原進行取代，產(chǎn)生III型膠原。此外，髓核PG型聚合體下降以及PG含量下降，造成水合作用明顯下降等，均可促使IDD發(fā)生生化改變。

2.5 細胞因子 有研究證實，細胞因子可通過對椎間盤中膠原及PG含量產(chǎn)生影響而參與到IDD過程，與IDD最為相關(guān)的一些細胞因子主要含白細胞介素IL-1、IL-6、轉(zhuǎn)化生長型因子(TGF-β)、骨形態(tài)發(fā)生型蛋白(BMP)及一氧化氮等[16～19]。其中IL-1可通過巨噬細胞和軟骨細胞，以及成纖維細胞和破骨細胞形成， IL-1是一種炎性介質(zhì)，具有細胞破壞性能力，通過改變基質(zhì)內(nèi)PG合成對IDD產(chǎn)生作用。IL-6源自骨髓基質(zhì)型細胞、單核細胞、巨噬細胞、骨髓瘤細胞以及成骨細胞，其亦為重要炎性介質(zhì)，能夠?qū)ρ仔约毎a(chǎn)生刺激而激活和促進其他類炎性介質(zhì)產(chǎn)生釋放，對IDD炎性過程有促進作用。有報道亦表明IL-6在突出椎間盤內(nèi)表達水平顯著高于正常者[20]。TGF-β則可促使椎間盤的間充質(zhì)產(chǎn)生細胞增殖及分化，對于脊柱發(fā)育以及分化產(chǎn)生重要作用。有研究表明IDD早期，TGF-β能夠促使細胞外基質(zhì)合成，減輕退行性變化的程度。而到IDD晚期，因成纖維細胞在數(shù)目上增加，受其刺激形成I、III型膠原，加重變性程度。在對兔椎間盤模型有關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，BMP2和BMP7于損傷之后3～6周降低，在12～14周則逐漸增加，之后停留于損傷前近似水平，表明BMP可能為IDD的調(diào)節(jié)因子。一氧化氮作為生物信使分子，能夠迅速穿透生物膜進行擴散，在心腦血管的調(diào)節(jié)和神經(jīng)、免疫調(diào)節(jié)方面可以發(fā)揮重要生物學(xué)作用。其參與IDD過程，一是對椎間盤炎性反應(yīng)有關(guān)進程造成影響，二是對椎間盤細胞外基質(zhì)正常代謝形成影響。其可在原位促使細胞凋亡，導(dǎo)致椎間盤基質(zhì)成分改變，加速退變過程。

2.6 年齡因素 隨著年齡的增長椎間盤會出現(xiàn)組織衰老的改變，但不是所有的椎間盤會發(fā)生退變；組織的衰老是隨著年齡增長出現(xiàn)改變的積累，椎間盤衰老通常僅表現(xiàn)為形態(tài)解剖學(xué)的變化。而椎間盤的退變，是隨著細胞和組織大分子物質(zhì)退行性的病理改變而出現(xiàn)的整個或部分椎間盤組織物理和化學(xué)特性的進行性變化。過去人們基于對人類和動物實驗觀察認為椎間盤退變的高危因素主要與年齡有關(guān)，而現(xiàn)在認為退變的發(fā)生既不依賴于年齡，又不完全依賴于環(huán)境因素，最終表現(xiàn)為功能的破壞和受限，引起一系列臨床癥狀。通過對人流行病學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)：(1)從青春期到中年后期，椎間盤退變的發(fā)生率與年齡之間呈直線關(guān)系；(2)老年退行性變化幾乎到達“飽和”狀態(tài)，特別是癥狀性椎間盤退變的發(fā)生率與年齡的關(guān)系呈現(xiàn)一個倒“U”形分布，即癥狀性椎間盤退變的高發(fā)生率在中年；(3)不同脊柱節(jié)段癥狀性椎間盤退變發(fā)生率不同。

2.7 遺傳因素 遺傳因素在椎間盤退變的發(fā)病中具有很重要的作用[21，22]，有學(xué)者觀察到某些狗的物種很早即可自發(fā)地發(fā)生椎間盤退變和突出，而其他物種椎間盤退變出現(xiàn)很晚。研究發(fā)現(xiàn)，人類雙胞胎中脊柱僵硬和退變的發(fā)生部位及病變程度有很大的相似性，顯示這些相似性是由遺傳因素所決定的。有學(xué)者應(yīng)用MR技術(shù)對20對雙胞胎椎間盤的變化進行觀察發(fā)現(xiàn)，在信號強度、椎間盤狹窄程度、椎間盤突出，以及終板的變化方面，腰椎間盤退變在20對雙胞胎之間表現(xiàn)出高度的一致性，這種高度的一致性難以單純用年齡因素來解釋。遺傳因素在椎間盤退變中究竟會發(fā)揮多大的作用以及作用的確切機制目前仍不清楚，但可以確定的是椎間盤退變在病因?qū)W上很少是由單純的遺傳因素或環(huán)境因素引起的，而是受到遺傳因素影響的脊柱結(jié)構(gòu)和形態(tài)最終影響了脊柱的生物力學(xué)特性，使得椎間盤更易于受到環(huán)境因素的作用。

3 椎間盤退變的治療方案

臨床上IDD治療方案已經(jīng)不僅限于椎間盤摘除、人工椎間盤以及人工髓核等手段。由于此3種治療方案臨床已運用多年，在此不再贅述，目前IDD還有生物學(xué)治療手段，已在重組蛋白和基因治療，以及組織工程等方面均取得進展。但IDD程度不同，則生物學(xué)治法亦不盡相同。研究表明，在IDD發(fā)病機制仍不十分明確的情況下，以生物學(xué)治法更加微創(chuàng)、安全、有效。

3.1 早期生物學(xué)療法 在IDD早期，病變椎間盤細胞發(fā)生輕度受損，其基質(zhì)的分泌功能僅輕度降低，將生長因子(TGF-β1、IGF-1、EGF等)注入椎間盤中，促進其分泌有關(guān)蛋白多糖亦或是注射有關(guān)蛋白酶類抑制劑，抑制對蛋白基質(zhì)分解，從而維持椎間盤形態(tài)和功能，緩解IDD癥狀細胞因子[23]。

3.2 中期生物學(xué)療法 在IDD中期，由于椎間盤細胞發(fā)生進一步損害，基質(zhì)分泌水平進一步降低，降解過程加速，此時細胞仍有分泌功能，因此對此階段治療，可導(dǎo)入基因以達到促使基質(zhì)形成，緩解基質(zhì)降解等目的。1997年,以lacZ基因或人IL-1 Ra型基因逆病毒載體型轉(zhuǎn)染至體外培養(yǎng)牛軟骨終板型細胞，取得成功，由此揭開IDD以基因治療序幕。值得一提的是，IDD治療時，腺病毒載體是常用載體，可發(fā)揮重要作用。

3.3 晚期生物學(xué)療法 在IDD晚期，椎間盤細胞損害急速加劇，基質(zhì)分泌能力基本喪失，有關(guān)基質(zhì)降解繼續(xù)加速，但病變依舊限于髓核內(nèi)。此階段在治療時，細胞移植以及組織工程等是比較理想的方案，抑制及減緩IDD產(chǎn)生。國外有報道表明，同時培養(yǎng)纖維環(huán)及髓核細胞，雖無法排除脊索細胞有關(guān)作用可能性，但仍促使髓核細胞的基質(zhì)合成，緩解IDD病變速度?？傮w而言，IDD醫(yī)學(xué)和生物學(xué)治療已取得良好勢頭，并逐漸發(fā)展下去。雖然生物學(xué)療法廣泛應(yīng)用于臨床還仍需廣大醫(yī)務(wù)人員努力，但不可否認，其將對IDD的治療產(chǎn)生深遠影響。

4 展 望

脊柱退變正常情況下會伴隨人類自然衰老進程，但與之相比，IDD退變程度迅速加快加重，對于人類身體健康產(chǎn)生重要影響和威脅。IDD形成原因長期以來被廣大學(xué)者深入研究，所達成一致的觀點是IDD為多因素共同參與和影響的綜合性病癥，通常由多類機制進行共同作用而引發(fā)。

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內(nèi)蒙古自然科學(xué)基金項目(No.2012MS1149)

010059 呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院2011級臨床外科專業(yè)研究生(陳平)；武警內(nèi)蒙總隊醫(yī)院骨外科(云文科)； 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)解剖教研室(李志軍)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.04.038

2013-10-15)