糖尿病、糖尿病前期與心血管疾病指南

歐洲心臟病學(xué)會與歐洲糖尿病研究學(xué)會

專家共識

糖尿病、糖尿病前期與心血管疾病指南

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7.2 血運重建

7.2.2 干預(yù)方式：冠狀動脈旁路移植術(shù)與經(jīng)皮冠狀動脈介入療法

在糖尿病患者中，一系列旨在評價冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）與經(jīng)皮冠狀動脈介入療法（PCI）治療效果的隨機臨床試驗都證實了經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后顯示出較高的重復(fù)血運重建率。一個基于10項隨機對照試驗（7,812例患者）的薈萃分析對這兩種血運重建方式進行了比較，其數(shù)據(jù)分析表明，在糖尿病患者中冠狀動脈旁路移植術(shù)存在明顯的生存優(yōu)勢（圖7:1）。在糖尿病患者中，采用經(jīng)皮冠狀動脈介入療法的術(shù)后五年死亡率為20%，而冠狀動脈旁路移植術(shù)治療后的五年死亡率為12%（比值比0.7，95%CI 0.6-0.9），然而在無糖尿病史的患者中則不存在任何差異。換而言之，糖尿病的疾病狀態(tài)與血運重建方式之間存在顯著的交互作用。一項具體針對糖尿病患者應(yīng)用經(jīng)皮冠狀動脈介入療法與冠狀動脈旁路移植術(shù)等療效和安全性比較的試驗已啟動，即CARDia研究（Coronary Artery Revascularization in Diabetes）。由于該臨床試驗的招募啟動恰逢藥物洗脫支架（DES）正式進入市場期間，導(dǎo)致研究中既存在金屬裸支架（BMS，占31%）的使用，又同時存在藥物洗脫支架（占69%）的使用。隨訪一年后，經(jīng)皮冠狀動脈介入療法組在復(fù)合終點事件如死亡、心肌梗死及腦卒中的發(fā)生率更高（其中以心肌梗死發(fā)生率升高為主）但無統(tǒng)計學(xué)意義，不僅如此，經(jīng)皮冠狀動脈介入療法組還顯示出顯著增高的重復(fù)血運重建率（2%對12%，P＜0.001）。這項臨床試驗的結(jié)論主要受限于研究人群（n=510）的規(guī)模過小。

針對冠狀動脈旁路移植術(shù)與經(jīng)皮冠狀動脈介入療法兩種治療模式進行比較的現(xiàn)有文獻資料讓人迷茫困惑，主要因為研究注冊時即存在的混雜偏倚、藥物洗脫支架持續(xù)不斷的發(fā)展改進以及除了FREEDOM（Future REvascularization Evaluation in patients with Diabetes mellitus: Optimal management of Multivessel disease）試驗外缺少更多相關(guān)的前瞻性隨機臨床試驗研究等多種因素造成。實際上，目前所掌握的有效信息絕大部分是從其他一些臨床試驗中的研究人群，在其所包含的糖尿病患者基礎(chǔ)上對他們進行亞組人群分析，然而這部分人群一般而言在整項試驗中所占的比例相對而言較少或是選擇出來的。在SYNTAX研究中，選擇應(yīng)用藥物洗脫支架（使用紫杉醇洗脫支架）者顯示出更高的重復(fù)血運重建率，不僅如此，經(jīng)皮冠狀動脈介入療法組術(shù)后一年的主要不良心腦血管事件發(fā)生率高于冠狀動脈旁路移植術(shù)組2倍。在預(yù)先指定的糖尿病亞組中，治療后一年發(fā)生重復(fù)血運重建的相對危險度則更高（相對危險度3.2，95%CI 1.8-5.7，P＜0.001）。在同時患有其他復(fù)雜病變的糖尿病患者中，換而言之，也就是那些在SYNTAX（SYNergy betweenpercutaneous coronary intervention with TAXus and cardiac surgery，即應(yīng)用Taxus支架行經(jīng)皮冠狀動脈介入療法和心臟外科手術(shù)間的協(xié)同作用研究）評價中具有高分?jǐn)?shù)的患者，紫杉醇洗脫支架組的術(shù)后一年死亡率較高（14%對4%，P=0.04）。經(jīng)過五年的隨訪，在患有糖尿病的患者中，經(jīng)皮冠狀動脈介入療法組的主要不良心腦血管事件發(fā)生率顯著高于冠狀動脈旁路移植術(shù)組（經(jīng)皮冠狀動脈介入療法組46.5%對冠狀動脈旁路移植術(shù)組29.0%，P＜0.001），與此同時經(jīng)皮冠狀動脈介入療法組的重復(fù)血運重建率也明顯高于冠狀動脈旁路移植術(shù)組（經(jīng)皮冠狀動脈介入療法組35.3%對冠狀動脈旁路移植術(shù)組14.6%，P＜0.001）。在復(fù)合終點事件死亡/心肌梗死/腦卒中的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（經(jīng)皮冠狀動脈介入療法組23.9%對冠狀動脈旁路移植術(shù)組19.1%，P=0.26）。在無糖尿病史的患者中，也存在有類似的結(jié)果，但是事件的發(fā)生率更低?；谝陨涎芯拷Y(jié)果得出如下結(jié)論：對于患有少數(shù)幾種病變的患者而言，經(jīng)皮冠狀動脈介入療法是他們進行治療的潛在選擇之一，可是對于那些存在多種復(fù)雜病變的患者，尤其是合并糖尿病時，通過冠狀動脈旁路移植術(shù)進行血運重建可能是更佳的選擇。

與之相反，對AWESOME（Angina With Extremely Serious Operative Mortality Evaluation，即合并心絞痛者的極嚴(yán)重手術(shù)死亡率評價）隨機試驗研究和注冊中的糖尿病患者，也包括那些冠狀動脈旁路移植術(shù)治療的高危患者（如冠狀動脈旁路移植術(shù)史，近期發(fā)生心肌梗死，左室射血分?jǐn)?shù)＜30%或者應(yīng)用主動脈內(nèi)球囊反搏治療），進行分析后發(fā)現(xiàn)在各種血運重建技術(shù)之間的術(shù)后三年死亡率不存在顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。新近注冊的臨床研究數(shù)據(jù)表明，糖尿病患者選擇應(yīng)用冠狀動脈旁路移植術(shù)，相較于藥物洗脫支架行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療而言，可以達到更好的治療效果，即使在死亡率方面也是如此，但是其所付出的代價是有更高的中風(fēng)風(fēng)險。在另一項研究中，對2004年至2008年期間的86,244例≥65歲接受冠狀動脈旁路移植術(shù)者，以及103,549例接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療者進行研究與分析發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈旁路移植術(shù)組的術(shù)后4年生存率顯著高于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療組，而且在應(yīng)用胰島素治療的糖尿病患者中聯(lián)合手術(shù)治療在改善生存率方面取得了最顯著的優(yōu)勢。MAIN COMPARE（The Revascularizatio for unprotected left main coronary arter stenosis: comparison of percutaneous，即比較應(yīng)用經(jīng)皮法對無保護冠狀動脈左主干狹窄行血運重建的療效）研究對1,474例無保護左冠狀動脈主干狹窄患者應(yīng)用藥物洗脫支架行經(jīng)皮治療或者冠狀動脈旁路移植術(shù)后的遠(yuǎn)期結(jié)局進行了觀察。在這樣一個特定的設(shè)置中，數(shù)據(jù)分析顯示經(jīng)皮冠狀動脈介入療法與冠狀動脈旁路移植術(shù)在復(fù)合終點事件死亡Q波心肌梗死/中風(fēng)上的發(fā)生率相似，但是藥物洗脫支架行經(jīng)皮治療卻表現(xiàn)出更高的重復(fù)血運重建率。該研究還對有（n=507；占34%）或無糖尿病史的患者進行了一項亞組分析，在對協(xié)變量進行校正后發(fā)現(xiàn)治療效果與有無糖尿病史之間不存在顯著的交互作用。瑞典冠狀動脈造影和血管成形術(shù)的注冊研究對94,384例實施支架植入治療的患者進行了觀察，并發(fā)現(xiàn)應(yīng)用新型藥物洗脫支架進行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療，與應(yīng)用傳統(tǒng)的藥物洗脫支架相比較，可以降低38%再狹窄的發(fā)生率并具有臨床意義，不僅如此，還能夠降低23%的死亡率。一項薈萃分析的研究結(jié)果同樣也支持以上結(jié)論，它對49項隨機對照試驗進行了分析，包含有50,844例患者，主要比較不同藥物洗脫支架或藥物洗脫支架與金屬裸支架。FREEDOM研究隨機納入了1,900例患者，其中主要都患有三支病變，即右冠狀動脈、左冠狀動脈前降支、左冠狀動脈回旋支都發(fā)生比較嚴(yán)重的病變，治療上或選擇冠狀動脈旁路移植術(shù)或經(jīng)皮冠狀動脈介入療法，其中經(jīng)皮治療或選擇西羅莫司洗脫支架或紫杉醇洗脫支架。對于應(yīng)用新一代的支架，只要美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，便可以一直使用。研究中的所有患者都給予目前推薦的用來控制低密度脂蛋白膽固醇、收縮壓和糖化血紅蛋白的醫(yī)療處方。該研究的主要終點是由總死亡率、非致死性心肌梗死或者腦卒中等復(fù)合事件組成。在中位時間3.8年后，該主要終點在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療組中的發(fā)生率更頻繁（P=0.005），其5年發(fā)生率達到26.6%，而在冠狀動脈旁路移植術(shù)組，該數(shù)值僅為18.7%。冠狀動脈旁路移植術(shù)治療的優(yōu)勢，與經(jīng)皮冠狀動脈介入治療相比較而言，主要體現(xiàn)在其治療后患者發(fā)生心肌梗死（P＜0.001）和死亡（P=0.049，圖7:2）的風(fēng)險更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖7 :1 來自10項隨機試驗中被分入冠脈搭橋或經(jīng)皮冠脈介入治療的糖尿病和非糖尿病組死亡率

各項研究所得出的結(jié)論是，對于患有糖尿病和嚴(yán)重冠狀動脈疾病的患者來說，冠狀動脈旁路移植術(shù)的療效優(yōu)于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療?；赟YNTAX評分的研究發(fā)現(xiàn)，選擇何種治療方法與是否合并其它復(fù)雜病變的糖尿病患者之間并無顯著的交互作用，因為根據(jù)SYNTAX評分進行低分、中分和高分等亞組分析發(fā)現(xiàn)選擇經(jīng)皮冠狀動脈介入治療和冠狀動脈旁路移植術(shù)的主要終點事件發(fā)生率實際上不存在統(tǒng)計學(xué)差異。另外還需要考慮到FREEDOM研究中所招募的患者存在著很大的變異性，但是該項試驗其實也很好地反映了真實的現(xiàn)實情況。進一步的分析顯示，冠狀動脈旁路移植術(shù)相較于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療而言，是一種更具有成本效益的治療策略。總而言之，在決定應(yīng)用何種干預(yù)方法之前，醫(yī)務(wù)工作者務(wù)必與患者進行談話并解釋有關(guān)于冠狀動脈旁路移植術(shù)在降低死亡率等風(fēng)險上的優(yōu)勢，并進行術(shù)前個體化的風(fēng)險評估等。

7.2.3 在糖尿病患者中應(yīng)用經(jīng)皮介入或外科手術(shù)進行血管重建

根據(jù)DIABETES試驗的研究結(jié)果表明，在糖尿病患者中選擇應(yīng)用西羅莫司藥物洗脫支架（7%），相較于金屬裸支架（31%）而言，會降低靶血管血運重建率達到75%。這一發(fā)現(xiàn)進一步得到了另外一項薈萃分析的支持，該薈萃分析對35個臨床試驗研究中金屬裸支架和藥物洗脫支架的療效和預(yù)后進行了比較，結(jié)果顯示如果在藥物洗脫支架植入后進行＞6個月的雙聯(lián)抗血小板治療，那么西羅莫司洗脫支架和紫杉醇洗脫支架的療效相似（對西羅莫司洗脫支架而言其比值比為0.29，對紫杉醇洗脫支架而言其比值比為0.38）。然而，在另外八項臨床試驗研究中，當(dāng)藥物洗脫支架植入后只進行＜6個月的雙聯(lián)抗血小板治療，則與西羅莫司洗脫支架相關(guān)的死亡風(fēng)險是金屬裸支架的兩倍以上。與此截然相反的是，在其他27項臨床試驗中，介入療法后維持應(yīng)用＞6個月的雙聯(lián)抗血小板治療，則使用藥物洗脫支架治療的相關(guān)風(fēng)險并不會增加。一項來自于美國國家心臟、肺和血液研究所的動態(tài)注冊研究數(shù)據(jù)分析顯示，藥物洗脫支架相較于金屬裸支架而言，其重復(fù)血運重建率更低，而且在應(yīng)用胰島素治療或非胰島素治療的糖尿病患者中無明顯差異。最后，根據(jù)另外一項研究結(jié)果，即隨訪一年后對第二代依維莫司洗脫支架和紫杉醇洗脫支架進行頭對頭比較研究顯示，第二代依維莫司洗脫支架在改善靶病變治療失敗方面并未表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢，而在糖尿病患者中佐他莫司洗脫支架療效劣于西羅莫司洗脫支架。

糖尿病患者因穩(wěn)定型心絞痛或者急性冠脈綜合征而接受冠狀動脈血運重建，相關(guān)的抗栓治療與無糖尿病病史者一樣。最初的臨床試驗研究有報導(dǎo)糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑與糖尿病有交互作用，然而隨著氯吡格雷時代的到來，這在近期的ISAR-REACT 2（Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Rapid Early Action for Coronary Treatment，即冠狀動脈內(nèi)支架植入術(shù)和抗血栓治療：冠狀動脈治療的早期快速行動）試驗研究中并未得到進一步的證實。在減少心血管死亡、心肌梗死、卒中等復(fù)合終點事件方面，藥物普拉格雷的療效優(yōu)于氯吡格雷，而且不會增加大出血的風(fēng)險。與之類似的是，在PLATO研究（PLATelet inhibition and patient Outcomestrial，即抗血小板治療與患者預(yù)后的臨床試驗）中藥物替卡格雷，相較于氯吡格雷而言，無論有或無糖尿病病史，無論其血糖控制的好與壞，均可減少急性冠脈綜合征患者缺血性事件的發(fā)生率，而且不會增加嚴(yán)重出血的發(fā)生。

圖7 :2 主要終點和死亡Kaplan-Meier評估

那些需要接受冠狀動脈旁路移植術(shù)的糖尿病患者，往往都有嚴(yán)重的冠狀動脈疾病，而且一般都需要多根動脈橋。目前，對于在糖尿病患者中是使用一支或兩支胸廓內(nèi)動脈（ITA）進行冠狀動脈旁路移植術(shù)，暫無隨機化試驗的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。雖然經(jīng)過臨床觀察已提示，選擇使用雙側(cè)胸廓內(nèi)動脈行冠狀動脈搭橋術(shù)可改善患者的預(yù)后，而且不會影響胸骨的穩(wěn)定性。由于在糖尿病患者中其術(shù)后傷口感染和縱膈炎的發(fā)生率較高，使得它的應(yīng)用仍具爭議。近期的一項薈萃分析顯示，應(yīng)用骨骼化血管分離技術(shù)（該技術(shù)分離了胸廓內(nèi)動脈周圍的分支靜脈和筋膜）獲取胸廓內(nèi)動脈是相對安全的，因為可以減少胸骨傷口感染的風(fēng)險，特別是對于那些接受進行雙側(cè)胸廓內(nèi)動脈移植卻同時患有糖尿病的患者，但同樣地也缺乏對這個問題的隨機化研究。一項單中心非隨機化研究對在糖尿病患者中應(yīng)用雙側(cè)胸廓內(nèi)動脈行冠狀動脈旁路移植術(shù)和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療進行了比較，結(jié)果顯示手術(shù)組即雙側(cè)胸廓內(nèi)動脈行冠狀動脈旁路移植術(shù)中表現(xiàn)出更好的療效和預(yù)后（主要從心絞痛解除，重復(fù)介入干預(yù)，復(fù)合主要不良心臟事件等方面進行評價），但是兩者治療后的6年生存率無顯著的差異（冠狀動脈旁路移植術(shù)為86%，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療為81%）。與此同時，那些在心臟外科手術(shù)后血糖控制中等至極差水平的患者中，有超過50%的患者在手術(shù)前評估中沒有被診斷出患有糖尿病。這很可能會導(dǎo)致在圍手術(shù)期間缺乏對血糖控制的充分干預(yù)，而這恰恰是預(yù)測住院死亡率和發(fā)病率的指標(biāo)之一。

7.2.4 心肌血運重建和降糖治療

雖然降血糖治療可能會影響冠狀動脈造影的安全性，與此同時，還會影響經(jīng)皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植術(shù)后的早期和晚期預(yù)后等，然而僅有少數(shù)臨床試驗對心肌血運重建和糖尿病疾病狀態(tài)間的交互作用這一問題進行深入的研究與探討。

藥物二甲雙胍的血漿半衰期為6.2小時。目前臨床上普遍會對服用二甲雙胍藥物的患者，在進行冠狀動脈造影或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療前的24至4小時前停用二甲雙胍，這主要是因為存在乳酸性酸中毒的潛在風(fēng)險，而且往往在造影或治療后的48小時才會重新開始應(yīng)用二甲雙胍進行降糖治療。然而這樣普遍存在于臨床的“注意事項”卻沒有足夠的科學(xué)證據(jù)進行支持。最近針對此的臨床建議已經(jīng)不那么嚴(yán)格和苛刻了。現(xiàn)在不再是一味地對所有進行造影和經(jīng)皮介入治療的患者停用二甲雙胍，而是選擇一個更為合理的做法，即在手術(shù)后密切監(jiān)測患者的腎功能情況，一旦發(fā)現(xiàn)腎功能出現(xiàn)減退或者衰竭等臨床表現(xiàn)，即停用二甲雙胍48小時，直至患者的腎功能恢復(fù)至先前的水平。

臨床觀察數(shù)據(jù)已經(jīng)報道，對于發(fā)生急性心肌梗死而接受直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者同時使用磺脲類降糖藥物的情況已引起關(guān)注：雖然該結(jié)果并沒有在DIGAMI-2研究中得到事后比較分析的進一步確認(rèn)，而且在本項臨床試驗中接受直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者人數(shù)較低。心律失常和缺血性并發(fā)癥的發(fā)生率在服用格列齊特/格列美脲的患者中較低。服用噻唑烷二酮者，其應(yīng)用金屬裸支架行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后的再狹窄發(fā)生率較低，但是卻會增加腎臟源性水鈉滯留所導(dǎo)致的心力衰竭風(fēng)險（可參見6.2.6節(jié)）。

對于發(fā)生ST段抬高型心肌梗死的患者，在其發(fā)生心肌梗死后給予胰島素或葡萄糖-胰島素-鉀極化液治療可改善經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的預(yù)后結(jié)局，但是目前暫無臨床試驗證實這一點。臨床觀察數(shù)據(jù)顯示，接受冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者在使用持續(xù)靜脈輸注胰島素以達到對血糖水平的適度嚴(yán)格控制（即血糖維持在6.6-9.9毫摩爾/升或120-180毫克/分升之間），相較于更為嚴(yán)格的血糖控制水平（即血糖維持在＜6.6毫摩爾/升或＜120毫克/分升的范圍）和更為寬松的血糖控制水平（即血糖維持在＞9.9毫摩爾/升或＞180毫克/分升的范圍），表現(xiàn)出較低的死亡率和主要并發(fā)癥發(fā)生率，而且與之獨立相關(guān)。在BARI 2D研究中，在接受胰島素增敏劑或胰島素治療來控制血糖水平的患者中有類似的結(jié)果。在接受冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者中，給予胰島素治療的組，相較于給予胰島素增敏劑治療組而言，發(fā)生心血管事件的次數(shù)更為頻繁。

7.2.5 知識空白

對于接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者，應(yīng)用二甲雙胍進行治療的最佳策略仍不清楚。

進行心肌血運重建治療期間和之后這一時間段中血糖控制水平的最佳范圍和其對治療預(yù)后結(jié)局的影響等仍需要進一步深入的研究。

7.2.6 糖尿病患者接受血運重建治療建議

BMS：金屬裸支架；CABG：冠狀動脈搭橋術(shù)；CAD：冠狀動脈疾??；DES：藥物洗脫支架；DM：糖尿?。籐AD：冠狀動脈左前降支；PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入；STEMI： ST段升高心肌梗死。a 建議分級b 證據(jù)等級c 支持證據(jù)等級的參考文獻

8.心力衰竭與糖尿病

心臟衰竭和2型糖尿病往往共同存在于同一患者，而且各自對另外一方的自然病程產(chǎn)生著不利的影響。心力衰竭的相關(guān)危險因素在糖尿病患者中一般都很常見，其中以冠狀動脈疾病和高血壓最為重要。與此同時，紊亂的血糖水平本身就可以對心肌產(chǎn)生不利影響。這也使得人們認(rèn)識并命名了臨床上與糖尿病相關(guān)的一種病變，即糖尿病性心肌病，其中以心臟舒張功能受損為早期的臨床表現(xiàn)。DIG（Digitalis Investigation Group，即洋地黃藥物研究組）配套研究納入了987例發(fā)生心力衰竭且左心室射血分?jǐn)?shù)正常的患者，基于此進行分析顯示，2型糖尿病患者組發(fā)生不良心力衰竭的風(fēng)險顯著增加。臨床上對心肌病的發(fā)現(xiàn)與診斷技術(shù)包括應(yīng)用超聲心動圖對左心室舒張功能不全進行評價，當(dāng)患者進行體力運動時情況會惡化。胰島素抵抗是心力衰竭綜合征的特征之一，無論其是否與病因有關(guān)，胰島素抵抗可能是心力衰竭患者合并糖尿病風(fēng)險增高這一現(xiàn)象背后的一個重要因素。雖然心力衰竭和糖尿病兩者相關(guān)存在著各種強烈的臨床觀察性證據(jù)，對于這兩種合并癥的最佳管理方案還暫時沒有成熟的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)作支持，這主要是因為缺乏針對該類特定人群的臨床試驗研究。

8.1 2型糖尿病中心力衰竭患病率與發(fā)病率及心力衰竭中2型糖尿病患病率與發(fā)病率

糖尿病患者中心力衰竭的患病率與發(fā)病率 心力衰竭在一般人群中的患病率是1%～4%，而其中同時患有心力衰竭和2型糖尿病者占到了0.3%～0.5%。針對患有心力衰竭的人群進行研究則顯示，其中2型糖尿病的患病率占到了12%～30%，且隨著年齡的增長其患病率也增加。2型糖尿病是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的主要獨立危險因素。在Framingham研究中，2型糖尿病患者（年齡范圍45～74歲）合并心力衰竭的相對危險度在男性中高出兩倍，在女性中高出六倍。在2型糖尿病患者中心力衰竭的高發(fā)病率也得到了美國國家健康和營養(yǎng)研究調(diào)查的證實，結(jié)果顯示2型糖尿病是心力衰竭的一個獨立危險因素，與無糖尿病史者相比較，患有2型糖尿病的患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險比為1.85（95%CI 1.51-2.28）。Boonman-d Winter等人對荷蘭一組人數(shù)為581例的2型糖尿病患者（年齡＞60歲）進行了研究，結(jié)果表明其中有28%（95%CI 24%－31%）的患者存在以前未被發(fā)現(xiàn)和診斷的心力衰竭；5%的患者左心室射血分?jǐn)?shù)值降低，另外23%的患者左心室射血分?jǐn)?shù)值仍在正常范圍內(nèi)。與此同時，在2型糖尿病患者中心力衰竭的患病率隨著年齡的增長而迅速增加，而且心力衰竭且左心室射血分?jǐn)?shù)正常的現(xiàn)象在女性患者中較男性患者而言更為多見。26%的患者被診斷為左心室功能不全（95%CI 22%-29%），另外25%的患者（95%CI 22%-29%）存在著舒張功能障礙。這實際上在提示臨床醫(yī)生，當(dāng)面對2型糖尿病患者時認(rèn)真尋找心肌功能受損的相關(guān)臨床癥狀和體征是極其重要的。

幾項臨床相關(guān)的指標(biāo)是2型糖尿病患者發(fā)生發(fā)展心力衰竭的獨立危險因素，它們包括升高的糖化血紅蛋白值，增加的體重指數(shù)，年齡的增長，合并有冠狀動脈疾病，視網(wǎng)膜病變，腎臟病變和應(yīng)用胰島素等。與此同時，在最近的研究中發(fā)現(xiàn)，包括終末期腎臟疾病，腎臟病變，蛋白尿和白蛋白尿，視網(wǎng)膜病和2型糖尿病病程在內(nèi)的各項因素均與心力衰竭的發(fā)生和其疾病進展相關(guān)。

心力衰竭患者中糖尿病的患病率與發(fā)病率 在一般人群中，糖尿病的患病率是6%～8%，但根據(jù)McDonald等人所撰寫的綜述文章來看，糖尿病在患有癥狀性心力衰竭的人群中其患病率更高（達到12%～30%），而在心力衰竭住院患者中則高達40%。然而，必須指出的是，患有心力衰竭的人群比一般人群的平均年齡要大。另外，值得注意的一點是在心力衰竭臨床試驗研究中糖尿病的患病率往往較低，這表明還存在著對年齡較輕和/或病情較穩(wěn)定的糖尿病患者的一個選擇偏倚。雖然關(guān)于心力衰竭人群中糖尿病發(fā)病率的資料少之又少，但是一項基于患有心力衰竭的意大利老年人群的研究顯示，在三年的隨訪中新發(fā)糖尿病的發(fā)病率為29%，而與之對應(yīng)的無心力衰竭的對照組的發(fā)病率僅為18%。在Reykjavik研究中，造訪兩次或兩次以上的人（n=7,060）都被隨訪了長達30年之久，可是研究發(fā)現(xiàn)，實際上糖尿病和心力衰竭之間并不能獨立的對對方進行預(yù)測，即便升高的空腹血糖水平和體重指數(shù)增加均是血糖紊亂和心力衰竭意義明確的危險因素。

糖尿病心肌病 長期的血糖升高可以影響心肌組織的功能，增加發(fā)生心臟功能不全的風(fēng)險，即便不存在其他心血管危險因素，如冠狀動脈疾病，瓣膜病變或者高血壓。糖尿病心肌病的早期變化即左心室順應(yīng)性降低，而且這種變化可能在糖尿病的早期階段便能夠被檢測出來。由于高血壓和糖尿病往往同時存在于同一患者，使得糖代謝狀態(tài)對心臟出現(xiàn)舒張功能障礙的作用與影響難以獨立進行研究。致病機制主要涉及到晚期糖基化終產(chǎn)物的積累，膠原蛋白的形成以及間質(zhì)纖維化等，進而導(dǎo)致鈣平衡調(diào)節(jié)機制受損和心肌組織胰島素信號通路受影響（進一步的細(xì)節(jié)和參考文獻請詳見第4節(jié)）。這些受損的調(diào)節(jié)功能與信號通路會導(dǎo)致心肌組織僵硬，并且降低心肌組織的順應(yīng)性。根據(jù)ESC的相關(guān)建議來看，左心室舒張功能不全可以通過對左心室舒張性能的定量評估來進行篩查和診斷，即使用跨瓣膜血液流入的常規(guī)多普勒參數(shù)以及二尖瓣環(huán)的多普勒組織成像等技術(shù)。左心室舒張功能障礙的不斷惡化與左心室充盈壓的逐漸升高是密切相關(guān)的，而這反過來，又會對跨二尖瓣的血流動力學(xué)產(chǎn)生一定的影響。雖然一直如此宣稱，但是暫時還沒有在縱向研究中得到證實——即心肌功能障礙可能是在出現(xiàn)舒張功能不全后的一個時間依賴性的病變發(fā)展，進而導(dǎo)致心臟收縮功能障礙和心力衰竭的各項典型特征。如前所述，由于糖尿病、高血壓病及冠狀動脈疾病往往同時存在于同一個患者，故大家一直對心肌功能不全是否是由糖代謝紊亂本身所觸發(fā)而不是由以上各項因素的協(xié)同作用所觸發(fā)而爭論不休。站在臨床的角度來看待這個問題，即一般對糖尿病患者發(fā)生發(fā)展成為左心室收縮功能不全及隨后會出現(xiàn)的心力衰竭，對其所給予的預(yù)防性措施目前多主要集中在通過藥物治療以減少二者的同時發(fā)病率。這也可以在一定程度上解釋為什么細(xì)致的降血壓治療似乎對糖尿病患者而言特別有效。

8.2 糖尿病與心力衰竭：發(fā)病率和死亡率

根 據(jù) D I A B H Y C A R（ T h e n o ninsulin-dependent Diabetes,Hypertension, Microalbuminuria or Proteinuria,Cardiovascular Events,and Ramipril study，即2型糖尿病、高血壓、微量蛋白尿或蛋白尿、心血管事件及雷米普利臨床試驗研究）研究現(xiàn)實，患有2型糖尿病的患者，其主要的住院原因之一便是心力衰竭，該研究主要是對已經(jīng)出現(xiàn)有蛋白尿的2型糖尿病患者的住院情況進行調(diào)查。另外，在BEST（BEta blocker STroke trial，即β-受體阻滯劑與腦卒中的臨床試驗研究）研究中，結(jié)果顯示在患有心力衰竭的患者中，當(dāng)合并有2型糖尿病時會有更高的住院風(fēng)險（相對危險度為1.16，95%CI 1.02-1.32，P=0.027）。根據(jù)MERIT-HF（In Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure，即充血性心力衰竭中應(yīng)用美托洛爾CR/XL隨機化干預(yù)試驗）研究所顯示的數(shù)據(jù)，同時患有心力衰竭和2型糖尿病的患者其一年住院率達31%，而無糖尿病史的心力衰竭患者一年住院率為24%。

在前述的DIABHYCAR研究中，其研究結(jié)果顯示同時患有心力衰竭和2型糖尿病的患者，其年死亡率較單獨只患有2型糖尿病而無心力衰竭者而言，是后者的12倍（即36%對3%）。BEST研究和SOLVD（Studies Of Left Ventricular Dysfunction，即左心室功能障礙研究）都發(fā)現(xiàn)2型糖尿病是死亡率的獨立預(yù)測因子，主要是缺血性心力衰竭。與此同時，DIAMOND（Danish Investigations and Arrhythmia ON Dofetilide，即丹麥研究和藥物多非利特治療心律失常）研究和CHARM（坎地沙坦治療心力衰竭后其降低死亡率和發(fā)病率的評估研究）研究的結(jié)果均顯示，不論具體的發(fā)病機制如何，糖尿病都是死亡率的獨立預(yù)測因子。

8.3 2型糖尿病患者合并心力衰竭的藥物治療

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），β-受體阻滯劑以及鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）等，以上這三種神經(jīng)激素拮抗劑已經(jīng)大致覆蓋了對患有收縮性心力衰竭患者的重要藥物治療選擇，同時包括那些合并糖尿病者。一般而言，以上藥物通常還會結(jié)合應(yīng)用利尿劑，以緩解水鈉潴留的情況，并且也可以同時合用伊伐布雷定。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 對于2型糖尿病和心力衰竭患者，都建議應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，因為它不僅能夠改善癥狀還能夠降低死亡率。在SOLVD研究中，對合并有心力衰竭的糖尿病患者給予依那普利治療后，發(fā)現(xiàn)其死亡率顯著降低。ATLAS（Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival，即應(yīng)用賴諾普利治療的療效與存活評估研究）研究中，藥物賴諾普利設(shè)置了高劑量組與低劑量組，研究顯示對兩組的死亡率風(fēng)險進行比較后發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者中，高劑量組相比低劑量組降低14%，而在無糖尿病組中該差異僅為6%。然而，在另外一項薈萃分析中，其研究結(jié)果顯示，在2型糖尿病患者組和非糖尿病組，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑組和安慰劑對照組的死亡風(fēng)險無顯著差異。

臨床試驗的亞組分析結(jié)果表明，應(yīng)用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物可以帶來與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等同的療效和效益。因此，對于無法耐受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的患者而言，可以將血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑作為一種替代選擇。對于那些左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%且已經(jīng)出現(xiàn)心力衰竭臨床癥狀的患者而言，不應(yīng)該再聯(lián)合給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，使用一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑與一種β-受體阻滯劑是最佳的治療組合。根據(jù)2012年ESC的心力衰竭治療指南，此類患者在已經(jīng)加用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物的基礎(chǔ)上應(yīng)同時給予一種鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑藥物（詳見下文），因為可以更大程度的降低死亡率和發(fā)病率。

由于常常存在腎臟病變，在糖尿病患者中應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物，必須對患者的腎功能及血鉀進行監(jiān)控。

β-受體阻滯劑 在一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（如果患者不耐受，則是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）藥物的基礎(chǔ)上，應(yīng)該對所有左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%的患者同時應(yīng)用β-受體阻滯劑。舉例說明，MERIT-HF研究的亞組分析顯示，β-受體阻滯劑在降低死亡率和住院率及改善臨床癥狀的程度上在2型糖尿病組和非糖尿病組之間無顯著差異。另外，兩項針對心力衰竭的薈萃分析的研究結(jié)果提示，患有糖尿病的患者在接受一種β-受體阻滯劑類藥物治療后，其死亡率的相對危險度得到了顯著的改善(0.84對0.72)。與此同時，β-受體阻滯劑還可以降低糖尿病或非糖尿病人群的心力衰竭住院率。除了以上這些，患有2型糖尿病且合并有心力衰竭的患者，相較于無糖尿病史的心力衰竭患者而言，應(yīng)用一種β-受體阻滯劑類藥物而順利出院的概率更低（比值比0.72，95%CI 0.55 0.94）。建議在心力衰竭和2型糖尿病患者中應(yīng)用以下幾種β-受體阻滯劑類藥物：琥珀酸美托洛爾緩釋片（基于MERIT-HF研究），比索洛爾（基于Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study，CIBI II，即比索洛爾治療心功能不全研究）以及卡維地洛（基于Carvedilol Prospective Randomize Cumulative Survival，COPERNICUS，即關(guān)于卡維地洛的前瞻性累積生存率研究和Carvedilol O Metoprolol European Trial，即歐洲卡維地洛與美托洛爾臨床試驗研究）。

對糖尿病和心力衰竭患者而言β-受體阻滯劑的副作用：

a) 低血糖 已經(jīng)有證據(jù)表明，在糖尿病患者中應(yīng)用β-受體阻滯劑會影響機體對于低血糖的調(diào)節(jié)性反應(yīng)，如減弱震顫和心悸，但卻會增加出汗。低血糖持續(xù)時間延長主要見于應(yīng)用非心臟選擇性β受體阻滯劑（如心得安，即普萘洛爾），而選擇性β1-受體阻滯劑或卡維地洛則不會發(fā)生。對于那些使用胰島素治療而無心力衰竭的老年糖尿病患者（N=13,559）而言，應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑可以造成患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險增加（相對危險度為2.16，95%CI 1.15-4.02），而選擇性β1-受體阻滯劑則不會增加該風(fēng)險（相對危險度為0.86，95%CI 0.36-1.33）。

b)對代謝的不利影響 在無心力衰竭的高血壓患者中，不同種類的β-受體阻滯劑類藥物可以對血糖指數(shù)產(chǎn)生不同的影響，可以降低胰島素敏感性，并且可以增加患者患2型糖尿病的風(fēng)險。然而β-受體阻滯劑對糖尿病和心力衰竭患者所帶來的顯著療效和臨床益處大于它所同時帶來的低血糖、血脂異?；蛞葝u素敏感性降低等風(fēng)險。

鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑 為了能夠降低患者住院和過早死亡的風(fēng)險，所有存在持續(xù)臨床癥狀以及左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%的患者都會被給予低劑量的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（紐約心臟協(xié)會NYHA分級Ⅱ-Ⅳ級]，即便已經(jīng)對其應(yīng)用了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（或者若不能耐受則是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物）和β-受體阻滯劑在進行治療。藥物安體舒通（即螺內(nèi)酯）和依普利酮對死亡率的改善程度，在患有或無2型糖尿病和心臟衰竭的患者中不存在顯著差異。臨床應(yīng)用該藥物治療期間，必須對患者的腎功能和血鉀進行監(jiān)測，這是因為考慮到糖尿病患者發(fā)生腎臟病變的風(fēng)險增加。

利尿劑 利尿劑對于死亡率和發(fā)病率的具體影響暫時還沒有被研究過，但是這些藥物對于改善那些存在著液體超負(fù)荷的心力衰竭患者的臨床癥狀十分有幫助，如呼吸困難和水腫等，而且不論其射血分?jǐn)?shù)如何。袢利尿劑類藥物較噻嗪類而言更被建議使用，但是它也已被證明能促進血糖升高。

伊伐布雷定 一項大型、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗研究，對6,558例（3,241例患者給予伊伐布雷定，其中30%的患者合并2型糖尿病）竇性心律、心率≥70次/分的心力衰竭患者進行研究后顯示，伊伐布雷定能夠顯著減少心血管死亡的復(fù)合終點事件并降低因心力衰竭惡化而住院的風(fēng)險。伊伐布雷定在預(yù)先確定的患有或無糖尿病組的亞組分析中顯示，它對兩組所帶來的效益無顯著差異。

8.4 在糖尿病患者中應(yīng)用非藥物療法治療心力衰竭

心臟再同步化治療及埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器心臟再同步化治療是心力衰竭治療指南中所推薦的一項治療方法。因為已經(jīng)在臨床中證明，該治療方法可以降低NYHA（美國紐約心臟協(xié)會）心功能Ⅲ-Ⅳ級，盡管已給予最佳的藥物治療左心室射血分?jǐn)?shù)仍≤35%，以及竇性心律合并QRS間期延長（≥120-130毫秒）等患者的死亡率。雖然仍然缺乏對亞組的研究與分析，但是我們沒有理由去隨意揣測心臟再同步化治療的治療效果會在糖尿病患者或無糖尿病史的人群中存在著差異。此外，在同時患有2型糖尿病和心力衰竭的患者亞組中，研究表明，與無糖尿病史的其他患者進行比較，植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器并未對該亞組帶來其他更多的好處。

心臟移植 用來治療終末期心力衰竭，已被廣泛接受。糖尿病的存在并非是該治療的絕對禁忌癥，但是必須認(rèn)識到需要制定嚴(yán)格的選擇標(biāo)準(zhǔn)。在患有糖尿病的患者中，相較于無糖尿病史者而言，出現(xiàn)腦血管疾病的可能性更高，而且腎臟功能下降及感染的風(fēng)險都會不同程度地增加，而且更有可能具備心臟移植治療的禁忌癥。在對大規(guī)模人群（n=22,385）進行調(diào)查的一項臨床注冊研究中顯示，在1987與1999年間接受心臟移植治療的患者，糖尿病是其生存率減少10年的獨立危險因素之一。

8.5 心力衰竭患者的降糖治療

Gitt等學(xué)者針對各種不同種類降糖藥物對合并有心力衰竭的2型糖尿病患者的具體影響，系統(tǒng)地撰寫了一篇綜述。他們指出，對于合并有心力衰竭的2型糖尿病患者而言，他們能夠應(yīng)用的降糖藥物中，唯一經(jīng)過了隨機對照試驗研究的藥物是噻唑烷二酮類，而其他藥物的相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)大多是基于其他更大規(guī)模的收縮期心力衰竭干預(yù)研究的亞組分析，或者來源于其他的觀察性研究或注冊研究。

二甲雙胍 選擇應(yīng)用二甲雙胍本是對2型糖尿病患者所建議的一線降糖藥物，但是近期它已經(jīng)成為對合并有心力衰竭的糖尿病患者的禁忌藥物，因為考慮到該藥物可能引起乳酸性酸中毒。即便如此，根據(jù)相關(guān)研究顯示，應(yīng)用該藥物進行治療可以降低死亡率，減少全因住院率，并且較少發(fā)生其他的副作用，與此同時，在Masoudi等學(xué)者所進行的研究中，它引起乳酸積累進而導(dǎo)致酸中毒發(fā)生率增加的報導(dǎo)并沒有得到證實，他們的研究顯示使用二甲雙胍進行治療的患者發(fā)生代謝性酸中毒的概率為2.3%，而那些使用其他藥物進行治療的患者其代謝性酸中毒的發(fā)生率為2.6%。在一項巢式病例對照研究中，研究包括了新發(fā)初診的心力衰竭患者和糖尿病患者，他們之中有的患者使用過降糖藥物有的則沒有，研究結(jié)果顯示應(yīng)用二甲雙胍者（校正后的比值比為0.65，0.48-0.87）或者在使用二甲雙胍藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)用或不聯(lián)用其他降糖藥物者（比值比為0.72，0.59-0.90）能夠有較降低死亡率，而其它口服降血糖藥物或是胰島素在這方面就無明顯作用。

磺脲類 對心力衰竭患者應(yīng)用磺脲類藥物的建議是基于一些臨床觀察所得到的數(shù)據(jù)。在UKPDS（英國糖尿病前瞻性研究）研究中，并未發(fā)現(xiàn)磺脲類藥物與心力衰竭的死亡率之間存在有任何關(guān)系，但在薩斯喀徹溫省健康數(shù)據(jù)庫的大量患者（n=12,272）中進行研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過平均2.5年的隨訪后，給予磺脲類藥物進行治療的患者，其死亡率（52%對33%）和住院率（85%對77%）均高于那些使用二甲雙胍者。與之有點差異的是，另外一項關(guān)于醫(yī)療選擇受益的研究則顯示，磺脲類藥物的缺點仍未得到進一步證實，所得出的結(jié)論是磺脲類藥物（風(fēng)險比為0.99，95%CI 0.91-1.08）或者胰島素治療（風(fēng)險比為0.96，95%CI 0.88-1.05）與死亡率之間不存在任何關(guān)聯(lián)。

噻唑烷二酮類 PPARγ激動劑噻唑烷二酮類藥物可以引起患者機體水鈉潴留和血漿容量擴張等。由此所產(chǎn)生的液體潴留效應(yīng)可以引起或者加重心力衰竭，進而導(dǎo)致住院治療的人數(shù)增加。由Gitt等學(xué)者所撰寫的綜述中提到，噻唑烷二酮類藥物不應(yīng)該在2型糖尿病合并心力衰竭的患者中應(yīng)用，因為會增加各項不良事件的發(fā)生率，并且會大量增加心力衰竭的發(fā)生率。由此可知，這類降糖藥物并不推薦用于治療合并有心力衰竭的2型糖尿病患者。

胰高血糖素樣肽-1類似物或二肽基肽酶-4抑制劑 目前仍然缺乏對胰高血糖素樣肽-1類似物（GLP-1類似物）或二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4抑制劑）等藥物對于合并有心力衰竭的2型糖尿病患者有何影響的信息和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，盡管研究實驗和早期臨床觀察均表明這兩種藥物可以改善心肌功能。

胰島素 對于胰島素的使用，在一項回顧性隊列研究中，對16,417例患有糖尿病且另一主要診斷為心力衰竭的患者進行研究，在將胰島素與其他幾個種類的降糖藥物進行比較后，并未發(fā)現(xiàn)使用胰島素和死亡率之間有任何關(guān)聯(lián)（風(fēng)險比為0.96，95% CI 0.88-1.05）。在ORIGIN臨床試驗研究中，具有高心血管疾病風(fēng)險的空腹血糖受損（IFG）、糖耐量減低（IGT）或2型糖尿病患者接受甘精胰島素或標(biāo)準(zhǔn)化治療后，后者主要包括二甲雙胍和磺脲類藥物治療。在其長達6.2年之久的隨訪期后，研究發(fā)現(xiàn)兩者在因心力衰竭住院方面不存在顯著差異。

8.6 知識空白

包括二甲雙胍、GLP-1類似物或DPP-4抑制劑在內(nèi)的降糖藥物對于預(yù)防心力衰竭的療效和影響仍然有待進一步的研究和探索。

8.7 糖尿病患者心力衰竭管理建議

9. 心律失常：心房纖顫與心源性猝死

9.1 糖尿病與心房纖顫

存在心房纖顫的個體，其發(fā)生腦卒中的風(fēng)險顯著增加，并且其因心血管疾病而死亡的概率是竇性心律者的兩倍。存在心房纖顫的患者也多患有糖尿病。社區(qū)研究已經(jīng)表明，存在心房纖顫的患者中有13%的人同時患有糖尿病。糖尿病和心房纖顫，這兩種疾病狀態(tài)有著共同的“祖先”，比如高血壓、動脈粥樣硬化、肥胖等，然而糖尿病作為心房纖顫的危險因素，其所發(fā)揮的獨立作用尚未被闡述清楚。

馬尼托巴（Manitoba）隨訪研究，對3,983名男性發(fā)生心房纖顫的特定年齡段發(fā)病率進行了估測與推斷。在單因素分析中，糖尿病與心房纖顫的發(fā)生顯著相關(guān)，其相對危險度達到1.82。然而，在多變量研究模型中，心房纖顫與糖尿病的關(guān)聯(lián)卻不顯著，這表明之前所顯示出的風(fēng)險增加可能與缺血性心臟病、高血壓或心力衰竭有關(guān)。在Framingham心臟研究中，在男性與女性中，糖尿病均顯示出與心房纖顫顯著相關(guān)，甚至在校正了年齡和其他危險因素之后，其相關(guān)程度仍然十分明顯（男性中該比值比為1.4，女性中該比值比為1.6）。之后當(dāng)為心房纖顫建立一個風(fēng)險評分系統(tǒng)時，F(xiàn)ramingham心臟研究并沒有將糖尿病設(shè)定為心房纖顫的顯著預(yù)測因子之一。在另外一項近期的研究中顯示，Nicholas等學(xué)者提出，糖尿病只是在女性中是心房纖顫的獨立預(yù)測因素。

近期的一項多中心臨床試驗研究，招募了11,140例糖尿病患者，并經(jīng)研究后證實心房纖顫在2型糖尿病患者中的確比較常見，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)2型糖尿病和心房纖顫同時存在時，全因死亡率、心血管死亡率、腦卒中和心力衰竭的風(fēng)險大幅增加。這些研究結(jié)果表明，心房纖顫的存在可以識別哪些糖尿病患者更有可能通過對所有心血管危險因素的積極臨床管理獲得更大的效益。由于心房纖顫在相當(dāng)一部分的患者中（約占到30%）沒有任何典型的臨床癥狀或僅有輕微的癥狀，對于心房纖顫的篩查，推薦可以在選定的2型糖尿病患者中進行，如通過脈搏觸診發(fā)現(xiàn)有任何可疑的陣發(fā)性或永久性心房纖顫，或者通過常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖或24小時動態(tài)心電圖（Holter）發(fā)現(xiàn)有心房纖顫的客觀證據(jù)。

糖尿病及心房纖顫發(fā)生腦卒中的風(fēng)險 近期兩篇系統(tǒng)性綜述已經(jīng)對心房纖顫患者發(fā)生腦卒中的相關(guān)危險因素的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進行了闡述，并由此得出結(jié)論，既往腦卒中史/短暫性腦缺血發(fā)作史/血栓栓塞史、年齡、高血壓、糖尿病和結(jié)構(gòu)性心臟疾病都是其重要的危險因子。

對糖尿病及腦卒中進行風(fēng)險分層管理 最簡單的方案即CHADS2【心力衰竭，高血壓，年齡，糖尿病，中風(fēng)（風(fēng)險加倍）】風(fēng)險指數(shù)。2010年ESC對心房纖顫管理的指南，在2012年進行了更新，并提出了一種新的方案。之前所使用過的“低”，“中等”和“高”風(fēng)險已經(jīng)被再次強調(diào)和重申，即讓人們認(rèn)識到風(fēng)險是連續(xù)變化的。新方案同樣以一個縮寫來進行表示，即CHA2DS2-VASC【心力衰竭，高血壓，年齡≥75（風(fēng)險加倍），糖尿病，腦卒中（風(fēng)險加倍）-血管疾病，年齡范圍65-74歲以及性別分類（女）】。這項評分系統(tǒng)是基于積分制，其中腦卒中病史或者年齡≥75歲均是2分，其他變量均為1分。其中心力衰竭的定義包括臨床心力衰竭，或者是左心室收縮功能不全（即左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%）以及患有血管疾病如心肌梗死病史、復(fù)雜主動脈斑塊或外周血管疾病等。

糖尿病患者的抗血栓形成治療 一項基于16項隨機對照試驗研究的薈萃分析，對9,874例患者進行了研究，該研究的主要目的是探討抗凝藥和抗血小板藥物對于在心房纖顫患者中預(yù)防腦卒中發(fā)生的具體療效如何。包括有2,900例患者的幾項研究均顯示口服抗凝血藥物對腦卒中的一級預(yù)防和二級預(yù)防有效，總體來看，可減少腦卒中發(fā)生的相對危險度，幅度達到了62%（95%CI 48%-72%）。對于一級預(yù)防而言，其絕對風(fēng)險降低的幅度為每年2.7%；對于二級預(yù)防而言，其絕對風(fēng)險降低的幅度為每年8.4%。由于應(yīng)用抗凝藥物，患者發(fā)生顱外大出血的風(fēng)險增加，幅度為每年0.3%。應(yīng)用阿司匹林治療，其降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險的幅度僅為22%（95%CI 2%-38%），對于一級預(yù)防而言，其絕對風(fēng)險的降低幅度為每年1.5%；對于二級預(yù)防而言，其絕對風(fēng)險降低的幅度為每年2.5%。在對2,837例患者所進行的五項臨床試驗研究中，其主要比較了抗凝血藥物聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥物的療效，結(jié)果顯示華法林比阿司匹林更有效，其相對危險度減少達36%（95%CI 14%-52%）。這些研究同時在永久性心房纖顫和陣發(fā)性心房纖顫中進行了觀察。

多項臨床試驗研究的結(jié)果以及2010年和2012年更新的ESC對于心房纖顫的治療指南均支持，建議心房纖顫患者口服抗凝治療，使用維生素K拮抗劑（VKAs）或一種新型口服抗凝血藥物（NOAC，若要了解更多詳情，請參閱下文）?？寡ㄐ纬芍委煹木唧w選擇應(yīng)該要基于發(fā)生腦卒中/血栓栓塞和出血的絕對風(fēng)險，并且需要考慮該治療方法給某位患者所能帶來的凈效益。在患有糖尿病和心房纖顫的患者中，并不推薦通過單獨給予阿司匹林預(yù)防血栓栓塞性疾病的發(fā)生，但是當(dāng)在某些情況下，如患者不能夠或不愿意接受維生素K拮抗劑或新型口服抗凝血藥物時，阿司匹林和氯吡格雷的搭配方式可以納入考慮范圍內(nèi)。如果患者具備有一個或多個腦卒中的危險因素，只要患者不存在應(yīng)用的禁忌癥并加以對風(fēng)險效益比的審慎評價等，同時患者個人能夠接受并符合其經(jīng)濟能力等，都應(yīng)該推薦應(yīng)用維生素K拮抗劑或新型口服抗凝血藥物?？梢匀绱丝偨Y(jié)，除非患者存在使用的禁忌癥，只要患者個人接受并同意，應(yīng)該在所有心房纖顫且合并有糖尿病的患者中給予維生素K拮抗劑或應(yīng)用一種新型口服抗凝血藥物。當(dāng)配合使用維生素K拮抗劑時，糖尿病患者預(yù)防腦卒中和全身性栓塞的發(fā)生，其最佳國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）范圍為2.0-3.0。雖然，對于年紀(jì)更長的老年患者推薦更低的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值目標(biāo)（1.8-2.5），但是這并沒有得到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

在ACTIVEW研究中，藥物華法林的療效優(yōu)于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的搭配模式（相對危險度減少達40%，95%CI 18%-56%），而且兩者出血的發(fā)生率并無差異。針對阿司匹林的ACTIVE A研究發(fā)現(xiàn)，接受阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的患者，相較于單獨應(yīng)用阿司匹林者，可減少主要血管事件的發(fā)生率（相對危險度為0.89，95%CI 0.81-0.98，P=0.01）。因此，如果維生素K拮抗劑不適合用于治療時，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的治療模式可以作為患者的一項臨時治療措施，但不能作為存在潛在高出血風(fēng)險患者的替代治療。維生素K拮抗劑與抗血小板治療的組合模式并不能對缺血性腦卒中或血管事件添加額外的有利影響，反而會導(dǎo)致更多的出血事件，故此種藥物的組合模式應(yīng)該盡量避免。

目前已經(jīng)開發(fā)了兩種新型的抗凝血藥物：口服直接凝血酶抑制劑（比如達比加群酯）以及口服凝血Xa因子抑制劑（比如利伐沙班，阿哌沙班，edoxiban，betrixiban等）。在RE-L（Randomized Evaluation of Long-ter anticoagulant therapy，即長期抗凝血治療的隨機化評估）中對藥物達比加群酯的研究顯示，服用達比加群酯110毫克，每天兩次，在預(yù)防腦卒中和全身性栓塞疾病方面的療效并不劣于維生素K拮抗劑，而且其大出血的發(fā)生率也更低。當(dāng)服用150毫克達比加群酯，且每日兩次時，其與維生素K拮抗劑治療相比，可以降低腦卒中和全身性栓塞疾病的發(fā)生，其大出血的發(fā)生率則與后者差不多。AVERROES（The Apixaban VERsu acetylsalicylic acid to pRevent strOkES，即在預(yù)防腦卒中發(fā)生時阿哌沙班對乙酰水楊酸的療效研究）研究被提前終止，由于給予阿哌沙班5毫克，每日兩次，相較于阿司匹林81-324毫克，一日一次而言，存在著降低腦卒中和全身性栓塞疾病的明確證據(jù)。最近的一項研究顯示，即ARISTOTLE（Apixaban for Reduction i Stroke and Other Thromboembolic Events i Atrial Fibrillation，藥物阿哌沙班降低心房纖顫患者發(fā)生腦卒中和其他血栓栓塞事件的療效研究）研究，對存在心房纖顫且CHADS2評分的中位分?jǐn)?shù)為2.1的患者，進行阿哌沙班與華法林的療效比較研究后發(fā)現(xiàn)，服用阿哌沙班5mg，每天兩次在預(yù)防腦卒中或全身性栓塞疾病的療效優(yōu)于華法林，且造成的出血發(fā)生率低，進而使得死亡率也小于華法林組。同時，研究還顯示24%的患者患有糖尿病。ROCKET（The Rivaroxaban Once Dail Oral Direct Factor Xa Inhibition Compare with Vitamin K Antagonism for Prevention o Stroke and Embolism

Trial in Atrial Fibrillation，即口服直接凝血Xa因子抑制利伐沙班一日每次與維生素K拮抗劑在預(yù)防心房纖顫患者發(fā)生腦卒中及栓塞的試驗研究）研究中，將利伐沙班與華法林進行比較后發(fā)現(xiàn)，利伐沙班在預(yù)防心房纖顫且CHADS2評分較高（中位分?jǐn)?shù)為3.5）的患者發(fā)生腦卒中、全身性栓塞疾病或者是大出血等方面的療效與華法林相當(dāng)。這些新開發(fā)的藥物，可以作為替代華法林的潛在選擇之一，特別是對那些不耐受或者不適合應(yīng)用維生素K拮抗劑進行治療的患者。對ROCKET試驗研究中預(yù)先指定的亞組進行分析后發(fā)現(xiàn)，該藥物對患有糖尿病的患者所起到的保護效應(yīng)與整體研究人群的水平相似。

對于出血的風(fēng)險評估應(yīng)該在開始進行抗凝血治療前便完成。歐洲心臟調(diào)查的一項針對3,978例心房纖顫患者的隊列研究顯示，對于評估出血的一個新的簡單的評分系統(tǒng)，被稱為‘高血壓（Hypertension），腎/肝功能異常（Abnormal renal/liver function，各點1分），腦卒中（Stroke），出血病史或出血傾向（Bleeding history or predisposition），不穩(wěn)定的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（Labile INR），老年（Elderly，＞65歲），同時服用藥物/酒精（Drugs/alcohol concomitantly，各點1分）’，即簡稱HASBLED評分系統(tǒng)已經(jīng)建立起來，它包括高血壓，腎/肝功能異常，腦卒中，出血病史或出血傾向，不穩(wěn)定的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值，老人（＞65歲），藥物/酒精等內(nèi)容，以上各項因素都是出血的危險因素。當(dāng)分?jǐn)?shù)≥3分時，就表示存在出血的高危風(fēng)險，應(yīng)該對患者在進行抗血栓形成治療前給予更多的關(guān)注并定期復(fù)查。

9.2 心源性猝死

糖尿病人群中心源性猝死的臨床研究 心源性猝死約占所有心血管死亡原因的50%。其中心源性猝死，大多數(shù)是由快速性室性心律失常所引起，心律失常則往往由急性冠脈綜合征所誘發(fā)，這樣的情況可以在沒有已知心臟疾病的個體中發(fā)生，也可以與結(jié)構(gòu)性心臟病變相關(guān)聯(lián)。針對一般人群樣本的流行病學(xué)研究已經(jīng)發(fā)表，其結(jié)果表明，患有糖尿病的患者發(fā)生心源性猝死的風(fēng)險更高。在Framingham研究中，在所有年齡段，糖尿病患者發(fā)生心源性猝死的風(fēng)險均增加（幾乎達到四倍），并且該風(fēng)險始終在女性中更顯著。在護士健康研究（Nurses’Health Study）中，納入了121,701名女性，年齡范圍30-55歲，并對她們進行了長達22年的隨訪，結(jié)果顯示以心源性猝死為患心臟病的第一征象者達到了所有病例的69%。糖尿病是一個強有力的危險因素，其發(fā)生心源性猝死的風(fēng)險增加至三倍左右；而高血壓者發(fā)生心源性猝死的風(fēng)險增加至2.5倍；肥胖者發(fā)生心原性猝死的風(fēng)險增加至1.6倍。在不同種族中，糖尿病的存在，可增加發(fā)生心源性猝死的相對危險度。近期，一份來自于ARIC調(diào)查研究的報告顯示，糖尿病對心源性猝死以及非心源性猝死的其他死亡的影響無顯著差別，糖尿病在兩者中使相對危險度增加的幅度相似。在這項研究中，糖尿病的存在減弱了性別對發(fā)生心源性猝死的絕對風(fēng)險的差異。

對于心力衰竭患者以及心肌梗死幸存者而言，糖尿病的存在可以增加其心血管病的死亡率。在CHARM研究的一項分析中，結(jié)果顯示糖尿病是心力衰竭患者，無論其左心室射血分?jǐn)?shù)如何，死亡率的一個獨立的預(yù)測因子，其中同時包括心源性猝死的死亡率。對于來自于德國和芬蘭的3,276例心肌梗死后患者的一系列研究顯示，其心源性猝死的發(fā)生率在2型糖尿病患者中明顯增高，風(fēng)險比值達到3.8（95%CI 2.4-5.8，P＜0.001）。心肌梗死后的糖尿病患者且左心室射血分?jǐn)?shù)＞35%，其發(fā)生心源性猝死的發(fā)生率，與非糖尿病患者且左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%者的心源性猝死發(fā)生率相當(dāng)?；加刑悄虿∏易笮氖疑溲?jǐn)?shù)＜35%者，其心源性猝死的發(fā)生率大幅度增加，這實際上對所有有心力衰竭癥狀（NYHA Ⅱ-Ⅳ級）且左心室射血分?jǐn)?shù)＜35%的糖尿病患者進行預(yù)防性植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的概念提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，除非是患者有其他禁忌癥。存在有充血性心力衰竭或心肌梗死后的2型糖尿病患者，都應(yīng)該對其進行左心室射血分?jǐn)?shù)的測量，以確定是否需要接受預(yù)防性植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的治療。與此同時，對那些發(fā)生過心室顫動或持續(xù)性室性心動過速后進行過復(fù)蘇的糖尿病患者，通過植入式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器治療進行二級預(yù)防也是這部分患者的適應(yīng)癥，這在治療指南中已經(jīng)被提出。對所有心肌梗死后的心力衰竭患者也應(yīng)該給予β-受體阻滯劑類藥物治療，因為已經(jīng)確定這類藥物在減少心源性猝死方面的療效。

糖尿病患者發(fā)生心源性猝死的病理生理學(xué)機制糖尿病患者電傳導(dǎo)過程易受影響的具體原因和機制仍未被徹底闡明，可能是多種伴隨因素影響后的結(jié)果：（i）急性冠狀動脈閉塞及冠狀動脈疾病的存在和其病變嚴(yán)重程度；（ii）心肌纖維化所造成的左心室充盈受損（舒張功能障礙）和收縮期心力衰竭；（iii）微血管病變和糖尿病腎??；（iv）糖尿病自主神經(jīng)病變；（v）心肌電傳導(dǎo)異常在心電圖中反映成復(fù)極化和去極化過程異常（vi）阻塞性睡眠呼吸暫停。經(jīng)實驗誘導(dǎo)的低血糖也可能對心臟電生理特性產(chǎn)生影響。“睡眠死亡綜合征”（Dead in bed syndrome）是一個用來形容患有1型糖尿病的年輕個體在睡眠時意外死亡的情況，提示糖尿病患者發(fā)生低血糖可能會導(dǎo)致心源性猝死。

Jouven等學(xué)者對不同程度血糖調(diào)控紊亂的患者進行了觀察，對其發(fā)生心源性猝死的相對危險度開展了相關(guān)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血糖值較高者發(fā)生心源性猝死的風(fēng)險更高。之后，在校正了年齡、吸煙習(xí)慣、收縮壓、心臟疾病和降糖治療等因素后顯示，即使患者暫不具備診斷為糖尿病的條件，即隨機血糖值在7.7-11.1毫摩爾/升之間（140-200毫克/分升），其發(fā)生心源性猝死的風(fēng)險同樣增加了（比值比為1.24，相較于血糖正常者而言）。在所有組中，微血管病變，研究中將其定義為視網(wǎng)膜病變或蛋白尿，以及性別為女性等兩個因素的存在使得風(fēng)險增加。這項研究主要強調(diào)了葡萄糖不耐受應(yīng)該是與心源性猝死風(fēng)險直接相關(guān)的一個連續(xù)變量，而不是像之前那樣所認(rèn)為的觀點——即心源性猝死的風(fēng)險與葡萄糖不耐受的某個特定的血糖閾值相關(guān)。這符合目前的新概念，即便未達到當(dāng)前診斷為糖尿病的血糖閾值時，個體發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險就可以開始增加了，而且某些時候當(dāng)血糖水平看起來仍屬正常范圍內(nèi)時，就可能開始出現(xiàn)疾病風(fēng)險的增加。

Framingham的研究者經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，對大規(guī)模以社區(qū)為基礎(chǔ)的人群進行調(diào)查，在調(diào)整協(xié)變量后，與心率變異范圍降低的相關(guān)指標(biāo)可以受血漿葡萄糖水平的影響。血糖增高，即便是輕微的升高，都可以使得心率變異范圍降低。在ARIC研究中也存在著類似的研究發(fā)現(xiàn)，即使處于糖尿病前期的患者也存在著心臟自主神經(jīng)功能和心率變異范圍的異常。這些研究進一步證實到，血糖水平應(yīng)該被認(rèn)為是影響心臟自主神經(jīng)控制的一個連續(xù)變量。然而，遺憾的是，這些研究在前期設(shè)計時，并沒有將該問題，即糖尿病患者心率變異范圍降低是否是預(yù)測其發(fā)生心源性猝死的獨立預(yù)測因子，納入研究考慮的范圍內(nèi)。最近的一項研究顯示，某些測量自主神經(jīng)的標(biāo)志物，如通過24小時動態(tài)心電圖記錄心率增加與降低能力的波動范圍等，可以在近期發(fā)生心肌梗死的2型糖尿病患者中預(yù)測發(fā)生心臟死亡及心源性猝死的風(fēng)險。

一項基于對15個研究進行的薈萃分析結(jié)果顯示，在患有糖尿病的患者中，心血管自主神經(jīng)病變與隨后的死亡率顯著相關(guān)。關(guān)于糖尿病神經(jīng)病變的羅切斯特（Rochester）研究，對462例糖尿病患者進行了長達15年的隨訪，該研究主要是為了探討心源性猝死的相關(guān)危險因素以及糖尿病自主神經(jīng)病變在其中所發(fā)揮的作用。這些研究數(shù)據(jù)表明，腎功能不全和動脈粥樣硬化性心臟疾病等是發(fā)生心源性猝死風(fēng)險最重要的決定因素，而自主神經(jīng)病變或Q校正間期都不是獨立的預(yù)測因素。這項研究并沒有將心率變異范圍或其他風(fēng)險變量納入多變量分析之中。然而，與此相反的是，在MONICA/KORA研究中，其結(jié)果顯示校正的QT間期是心源性猝死的一個獨立預(yù)測因子，其與患有糖尿病的患者中該風(fēng)險增加至三倍及無糖尿病史者其風(fēng)險增至兩倍相關(guān)。對心率變異范圍和QT校正間期的測量十分有價值，因為可以成為糖尿病患者發(fā)生心源性猝死的預(yù)測因子，但是若要將該建議擴展到臨床上廣泛實行還缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐。

在現(xiàn)有證據(jù)的基礎(chǔ)上，各個程度的葡萄糖不耐受似乎均與各種功能異常的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，進而會對個體的生存率產(chǎn)生不良影響，還可能使得個體易于發(fā)生心源性猝死等。雖然可以在糖尿病患者中識別并確定心源性猝死的獨立危險因素，但是還沒有進展到下一個階段，即針對該危險因素制定一個用于預(yù)防的風(fēng)險分層管理方案。

結(jié)論 在糖尿病患者中，心源性猝死是患者死亡率的主要原因。由于，發(fā)生心源性猝死的危險因素中有一些是與糖尿病具體相關(guān)的，如微血管病變和自主神經(jīng)病變等，所以應(yīng)該重點關(guān)注糖尿病、動脈粥樣硬化和冠狀動脈疾病的一級預(yù)防，并且加強對這些情況下所發(fā)生的心血管事件的二級預(yù)防。（肖瀟雨 編譯中南大學(xué)糖尿病中心/中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科）

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.01.002

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2014.01.003