丹參制劑治療新生兒硬腫癥臨床應(yīng)用概況

鄧平蘭 綜述，韋 紅 審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶40004）

新生兒硬腫癥（sclerema neonatorum，SN）[1-2]也稱為新生兒寒冷損傷綜合征（neonatal cold injury syndrome）或新生兒冷傷（cold injury），是新生兒期常見臨床綜合征之一，多發(fā)生在寒冷季節(jié)或并發(fā)于重癥感染、顱內(nèi)出血、窒息缺氧、早產(chǎn)及低出生體質(zhì)量兒，主要表現(xiàn)為低體溫、皮膚硬腫及多臟器功能損害。臨床上按皮膚硬腫面積占全身百分?jǐn)?shù)分為輕、中、重度，且硬腫面積與病情及預(yù)后關(guān)系密切，各器官功能損害越大，病情越重，病死率越高。硬腫多為對稱性，包括皮脂硬化和水腫兩種變化，累及的多發(fā)部位順序是小腿、大腿外側(cè)、整個(gè)下肢、臀部、面頰、上肢乃至全身，其中以小腿和大腿外側(cè)較易發(fā)生。SN 約95%發(fā)生在產(chǎn)后48 h 內(nèi)，多發(fā)于產(chǎn)后7 d 內(nèi)的早產(chǎn)兒。嚴(yán)重低體溫、SN 可繼發(fā)肺出血、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）及多器官功能衰竭而致死，病死率可高達(dá)13.8%～37.7%[3]，是新生兒危重癥之一。

該病發(fā)病機(jī)制是多方面的。首先，新生兒體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)育不成熟，體表面積相對較大，且皮下脂肪中飽和脂肪酸含量高，易發(fā)生凝固，棕色脂肪儲存不足，導(dǎo)致失熱大于產(chǎn)熱。其次，各種致病因素致交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺（CA）增多，外周小血管收縮，皮膚血流量減少，致微循環(huán)障礙；組織缺氧，毛細(xì)血管壁受損，可釋放出凝血活酶，纖維蛋白原合成增多，紅細(xì)胞表面電荷密度降低，相互排斥減弱而易于聚集，綜合作用可引起DIC 或出血傾向（如肺出血）；同時(shí)，也導(dǎo)致大量氧自由基（OFR）、脂質(zhì)過氧化物（LPO）生成，超氧化物歧化酶（SOD）活性降低。再者，感染所致SN的機(jī)制目前尚不十分清楚，可能與感染時(shí)消耗增多、攝入不足、產(chǎn)熱不足、感染中毒、體溫改變（發(fā)熱或低溫）致能量代謝紊亂有關(guān)，致硬腫常是感染嚴(yán)重的指征，病死率高。寒冷損傷和并存的代謝紊亂、循環(huán)障礙等均可導(dǎo)致組織缺血、缺氧和代謝性酸中毒（過剩乳酸：血中乳酸、乳酸/丙酮酸比值）。近年來報(bào)道，SN 可能與神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂，水、鹽代謝失調(diào)（如心房鈉尿肽、腎素-血管緊張素Ⅱ和醛固酮系統(tǒng)）等有關(guān)。上述諸多因素可加重微循環(huán)障礙[1，4-7]。目前，治療措施雖多，但針對中、重度SN 患兒有確切療效的中藥制劑報(bào)道還較少。丹參是目前臨床常用的活血化瘀藥物之一，已被廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的治療[8]，且療效肯定；同時(shí)，在治療多種兒科疾病方面也取得了顯著療效，不良反應(yīng)少[9]。因此，丹參制劑應(yīng)用于SN 顯示了廣闊的前景。現(xiàn)將近年來相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道綜述如下。

1 丹參制劑及其藥理作用

丹參為唇形科鼠尾草屬的根莖，主產(chǎn)于安徽、河南及陜西等地。其主要活性成分為丹參酮A、丹參酮B、二羥丹參酮、3，4-二羥基苯甲醛及兒茶精等[8，10]。其主要功效為活血化瘀、涼血消癰、養(yǎng)血安神、調(diào)經(jīng)止痛等。丹參能通過擴(kuò)張外周血管，使血流增加，外周血流阻力指數(shù)降低，保護(hù)紅細(xì)胞變形能力，從而改善微循環(huán)障礙及組織缺氧；能提高血小板中環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，抑制血栓素A2（TXA2）合成，從而抑制血小板聚集及血栓形成；能減少脂質(zhì)過氧化引起的生物膜損傷；通過對還原型輔酶Ⅱ耗損的抑制以及SOD 活性的提高，減少自由基，還可有效抑制急、慢性炎性反應(yīng)。目前臨床常用的丹參制劑和以丹參為主的復(fù)方制劑包括注射劑、片劑、膠囊劑、滴丸、顆粒劑及沖劑等多種形式，一些新的劑型也在不斷出現(xiàn)，廣泛應(yīng)用于臨床。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，SN 屬“胎寒”、“血瘀”、“五硬”范疇，多見于早產(chǎn)、體弱兒，由于先天稟賦不足，陽氣虛弱，或寒邪直中臟腑至脾、腎陽氣損傷；陽氣虛衰，不能溫煦肌膚，孺潤全身，營于四末，故身冷肢厥；陽虛則內(nèi)寒，寒凝則氣滯血瘀，致肌膚僵硬，膚色紫暗；嚴(yán)重者血絡(luò)瘀滯，血不循經(jīng)而外溢；陽氣虛極，正氣不支，直致陽氣衰亡，可見氣息微弱，全身冰冷，脈微欲絕之危癥[11]。治療的關(guān)鍵在于益氣溫陽，通經(jīng)活血，這與西醫(yī)的積極復(fù)溫、改善微循環(huán)、清除OFR、抗凝的臨床治療原則是一致的。

2 臨床應(yīng)用

2.1 靜脈用藥 廖玲玲[12]用復(fù)方丹參注射液靜脈滴注治療98 例SN，結(jié)果顯示，早期、足量靜脈滴注丹參能有效改善微循環(huán)，減少肺出血、DIC 等嚴(yán)重并發(fā)癥。王文亮等[13]用復(fù)方丹參液靜脈滴注治療SN 82 例，治療組42 例治愈率（95.24%）高于對照組（80.00%），表明復(fù)方丹參注射液治療SN 效果好，對縮短病程、逆轉(zhuǎn)病情、防治并發(fā)癥、改善預(yù)后及促進(jìn)臟器功能恢復(fù)起到很好的作用。蔡曉玲[14]在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用丹參等中藥治療，觀察組總有效率90.5%（29/42），未見明顯的不良反應(yīng)，顯示了良好的安全性。李春愛[15]對60 例硬腫癥早產(chǎn)兒的療效觀察表明，復(fù)方丹參注射液有預(yù)防作用，且對出凝血功能無影響（P＞0.05）。在汪培雄[16]進(jìn)行的病例對照研究中，治療組66 例患兒中藥物不良反應(yīng)發(fā)生率僅為3.03%（2/66），丹參治療組療效也明顯優(yōu)于對照組，可有效縮短病程、降低病死率，且不良反應(yīng)輕微可控。

2.2 局部外用 由于新生兒皮膚薄嫩，滲透性好，可于硬腫處外用丹參局部按摩，使局部循環(huán)加快，藥液經(jīng)皮膚快速吸收，提高局部藥物濃度，增強(qiáng)療效。趙麗萍[17]對38 例SN 新生兒予復(fù)方丹參局部按摩治療，結(jié)果顯示，可加速按摩處血流灌注，改善組織缺氧，操作方法簡單、方便、安全。鄭雅琴[18]也進(jìn)行了類似的病例對照研究，治療組48 例患兒的有效率達(dá)97.35%，與對照組（27.50%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。且使用過程中無不良反應(yīng)。陳玉芳[19]采用配制的復(fù)方丹參注射液、654-2 注射液、維生素E 膠丸混合液外敷患兒硬腫處包扎治療，可使臨床癥狀消失時(shí)間明顯縮短，降低病死率。

2.3 聯(lián)合其他用藥 丹參不僅可以靜脈滴注及局部外用治療SN，而且聯(lián)合其他藥物治療時(shí)可有協(xié)同作用，增強(qiáng)療效。周新偉等[20]用復(fù)方丹參靜脈滴注加維生素E 外敷按摩治療硬腫癥患兒，療效觀察結(jié)果顯示，早期聯(lián)合外用維生素E，能有效改善局部微循環(huán)及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的損傷。樊紅敏等[21]報(bào)道，復(fù)方丹參注射液聯(lián)合小劑量多巴胺治療SN 可使患兒心搏出量增加，微循環(huán)改善，體溫回升，皮膚硬腫、水腫減輕，防止機(jī)體重要臟器功能衰竭及休克、DIC、肺出血的發(fā)生。馬玉香等[22]進(jìn)行的病例對照研究結(jié)果顯示，復(fù)方丹參注射液聯(lián)合維生素E 外用可使臨床癥狀消失時(shí)間明顯縮短，降低病死率。金海珍[23]也進(jìn)行了類似的病例對照研究，總有效率為97.83%，明顯高于對照組（82.50%），且未出現(xiàn)1 例不良反應(yīng)，認(rèn)為該方法比較安全，簡單易行。羅志英[24]用丹參聯(lián)合多巴胺和多巴酚丁胺治療SN 患兒102 例，治療組52 例患兒中顯效30 例，有效19 例，無效3 例，總有效率為94.2%，與對照組（74.0%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。表明聯(lián)合應(yīng)用多巴胺、多巴酚丁胺對增加心排出量、改善微循環(huán)及抗凝有顯著效果，可提高治愈率，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。劉忠興[25]采用復(fù)方丹參注射液聯(lián)合低分子右旋糖酐注射液治療90 例SN 患兒，療效觀察結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用2 種藥物可通過擴(kuò)充血容量，使已聚集的紅細(xì)胞和血小板解聚，降低血液黏稠度，療效顯著，可縮短病程。錢柯[26]報(bào)道聯(lián)合小劑量肝素治療中、重度SN，治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），臨床癥狀消失及住院時(shí)間均較對照組明顯縮短，療效滿意，方法簡便，未見明顯不良反應(yīng)，值得在基層醫(yī)院臨床推廣應(yīng)用。吳清巖[27]采用復(fù)方丹參注射液聯(lián)合小劑量多巴胺、 酚妥拉明治療50 例SN， 通過改善心腎功能，利尿消腫，阻斷或減輕多器官功能衰竭，促進(jìn)各臟器功能的恢復(fù)，提示聯(lián)合用藥有協(xié)同作用且縮短了復(fù)溫、硬腫消退時(shí)間及患兒住院時(shí)間，提高了治愈率（89.28%）。李文清[28]聯(lián)合應(yīng)用丹參及山莨菪堿治療SN 的病例對照研究結(jié)果顯示，中、重度SN 患兒病死率明顯降低，表明聯(lián)用山莨菪堿對解除血管痙攣、改善血液循環(huán)、保護(hù)生物膜及促進(jìn)組織代謝有顯著效果， 可促進(jìn)癥狀的改善，縮短病程，降低病死率，值得臨床推廣應(yīng)用。

總之，丹參制劑早期、足量靜脈用藥或局部外用均能有效改善SN 患兒的臨床癥狀，對縮短病程、防治并發(fā)癥，降低中、重度SN 患兒病死率有顯著作用；綜合治療有協(xié)同作用，可增強(qiáng)療效，且安全、可靠、經(jīng)濟(jì)，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

3 展望

近年來，隨著衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展及醫(yī)療條件和技術(shù)的提高，SN發(fā)病率較過去有所降低，同時(shí)，隨著對其發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究的不斷深入，更多的焦點(diǎn)集中在尋找更有效地治療中、重度SN 極其嚴(yán)重并發(fā)癥的措施上，從而提高了患兒存活質(zhì)量，降低了病死率。值得一提的是，SN 應(yīng)用丹參制劑治療是在積極復(fù)溫、補(bǔ)充足夠熱量、糾正器官功能紊亂及抗感染等治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，應(yīng)加強(qiáng)支持療法，提高機(jī)體的反應(yīng)狀態(tài)，積極治療原發(fā)病，只有這樣，丹參制劑才能更好地發(fā)揮作用，故應(yīng)給予重視。

為了更好地應(yīng)用丹參制劑治療SN，還應(yīng)從如下幾方面進(jìn)行研究：（1）丹參制劑治療SN 的報(bào)道僅見于小樣本、小范圍的研究，多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)研究較少，使研究的說服力降低；應(yīng)開展多中心、大樣本、隨機(jī)對照試驗(yàn)等較為成熟的研究，讓丹參制劑治療SN 擁有更有說服力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。（2）在已有的研究中鮮有相應(yīng)的動物模型研究，應(yīng)多開展動物模型研究，使丹參制劑治療SN的作用機(jī)制更加有說服力。（3）關(guān)于丹參制劑治療SN 相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥（如DIC、肺出血等）的研究甚少，還需進(jìn)一步深入研究。（4）對治療機(jī)制的研究應(yīng)更深入，在研究中應(yīng)用細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、分子影像學(xué)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等前沿指標(biāo)來闡明丹參制劑的治療機(jī)制。（5）丹參制劑在臨床應(yīng)用中也有少數(shù)患兒出現(xiàn)皮疹、心悸、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)。因此，在新生兒的使用中仍需仔細(xì)觀察有無相關(guān)不良反應(yīng)，并嚴(yán)格遵守其配伍禁忌，出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)立即停藥并給予相應(yīng)治療。

[1] 邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕. 實(shí)用新生兒學(xué)[M].4 版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：901-905.

[2] Zeb A，Rosenberg RE，Ahmed NU，et al.Risk factors for sclerema neonatorum in preterm neonates in Bangladesh[J]. Pediatr Infect Dis J，2009，28（5）：435-438.

[3] 劉玉生. 兒科學(xué)[M].3 版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，1994：56-57.[4] 曲云霞，薛辛東，張家驤. 正常及硬腫癥新生兒的能量代謝變化及其臨床意義[J]. 中華兒科雜志，1999，37（3）：155-158.

[5] 朱義芳，唐炯，羅俊，等. 微小RNA 與脂質(zhì)代謝[J]. 中華心血管病雜志，2011，39（9）：872-875.

[6] Zeb A，Darmstadt GL.Sclerema neonatorum：a review of nomenclature，clinical presentation，histological features，differential diagnoses and management[J].J Perinatol，2008，28（7）：453-460.

[7] 郭銘玉，郭杰，高麗，等. 新生兒硬腫癥出凝血功能的變化及其臨床意義[J]. 中國實(shí)用兒科學(xué)雜志，2000，15（2）：95-96.

[8] 許亞萍，伍旭明. 丹參注射液治療心血管疾病的研究進(jìn)展[J].中國藥業(yè)，2012，21（6）：90-91.

[9] 敬運(yùn)龍. 復(fù)方丹參注射液在兒科的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，18（23）：2857-2859.

[10] 高學(xué)敏. 中藥學(xué)[M]. 北京：中國中醫(yī)藥出版社，2007：321.

[11] 汪受傳. 中醫(yī)兒科學(xué)[M]. 北京：中國醫(yī)藥出版社，2002：17.

[12] 廖玲玲. 復(fù)方丹參注射液佐治新生兒硬腫癥療效觀察[J]. 中國醫(yī)藥指南，2010，8（16）：124-125.

[13] 王文亮，李紅. 復(fù)方丹參注射液治療新生兒硬腫癥82 例臨床研究[J]. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，31（6）：13-14.

[14] 蔡曉玲. 中西醫(yī)結(jié)合治療新生兒硬腫癥療效觀察[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)，2011，3（1）：79-80.

[15] 李春愛. 復(fù)方丹參注射液預(yù)防早產(chǎn)兒硬腫癥的臨床觀察[J].承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，30（2）：133-134.

[16] 汪培雄. 丹參注射液治療新生兒硬腫癥66 例[J]. 中國藥業(yè)，2013，22（4）：59-60.

[17] 趙麗萍. 復(fù)方丹參局部按摩治療新生兒硬腫癥的觀察[J]. 醫(yī)藥論壇雜志，2008，29（12）：80-81.

[18] 鄭雅琴. 復(fù)方丹參注射液局部涂抹按摩治療新生兒硬腫癥48 例的護(hù)理[J]. 解放軍護(hù)理雜志，2009，26（23）：77-78.

[19] 陳玉芳. 高寒地區(qū)復(fù)方丹參、654-2、維生素E 聯(lián)合治療新生兒寒冷損傷綜合征療效觀察[J]. 中國社區(qū)醫(yī)師：醫(yī)學(xué)專業(yè)，2012，14（1）：225-226.

[20] 周新偉，夏建新. 復(fù)方丹參與維生素E 聯(lián)合治療新生兒寒冷損傷綜合征療效觀察[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（2）：48-49.[21] 樊紅敏，余建明. 復(fù)方丹參注射液聯(lián)合小劑量多巴胺治療新生兒硬腫癥60 例效果觀察[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)：西安，2009，10（9）：89.

[22] 馬玉香，房修椢. 復(fù)方丹參注射液與維生素E 聯(lián)用方案治療新生兒硬腫癥的療效評價(jià)[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2012，7（27）：181.[23] 金海珍.丹參注射液聯(lián)合維生素E 治療新生兒硬腫癥20 例[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2013，11（1）：28.

[24] 羅志英. 復(fù)方丹參注射液聯(lián)合多巴胺和多巴酚丁胺治療新生兒硬腫癥臨床觀察[J]. 兒科藥學(xué)雜志，2006，12（5）：35-36.

[25] 劉忠興. 復(fù)方丹參注射液聯(lián)合低分子右旋糖酐注射液治療新生兒寒冷損傷綜合征療效觀察[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2008，24（6）：1072.

[26] 錢柯. 復(fù)方丹參注射液和小劑量肝素治療新生兒硬腫癥（中重度）療效分析[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥，2008，3（22）：36-37.

[27] 吳清巖. 小劑量多巴胺、酚妥拉明聯(lián)合復(fù)方丹參注射液治療新生兒硬腫癥療效觀察[J]. 中國社區(qū)醫(yī)師：醫(yī)學(xué)專業(yè)，2012，14（21）：205.

[28] 李文清. 丹參與山莨菪堿治療新生兒硬腫癥32 例療效觀察[J].中外婦兒健康：學(xué)術(shù)版，2011，19（3）：35-36.