心力衰竭并發(fā)肺動(dòng)脈栓塞研究進(jìn)展

陳遠(yuǎn)剛

充血性心力衰竭（CHF）是心內(nèi)科臨床常見疾病，CHF患者易并發(fā)肺動(dòng)脈栓塞（PE），PE或深靜脈血栓（VTE）發(fā)生率在住院CHF為4% ～14%，而 LVEF ＜30% 及 左 室 舒 張 末 內(nèi) 徑（LVEDD） ＞50 mm有5～5.5倍栓塞發(fā)生率[1］。CHF患者即使使用了抗栓治療，其PE發(fā)生率仍達(dá)到9.1%?，F(xiàn)將CHF并發(fā)PE的研究進(jìn)展綜述如下。

一、CHF易并發(fā)PE的原因

CHF易并發(fā)PE原因很多，CHF患者普遍存在Virchow's三聯(lián)征即血流淤滯、內(nèi)皮損傷、高凝血狀態(tài)。低心輸出量、擴(kuò)張心腔內(nèi)相對(duì)血流淤滯及室壁運(yùn)動(dòng)異常（不運(yùn)動(dòng)及反常運(yùn)動(dòng)）能觸發(fā)凝血系統(tǒng)活性并導(dǎo)致纖維蛋白形成[2］。CHF導(dǎo)致靜脈淤滯及增高的靜脈壓力增高也參與了血栓形成[3］。另外，VTE一般危險(xiǎn)因素如高齡、中心靜脈植管、肥胖、運(yùn)動(dòng)量較少也協(xié)同參與了PE發(fā)生。

二、CHF易并發(fā)PE的危險(xiǎn)因素

CHF易并發(fā)PE危險(xiǎn)因素很多，傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素包括長(zhǎng)期臥床、慢性心肺疾病等。Aispuru等[1］對(duì)2009年10月至2011年11月140例心力衰竭患者住院期間使用依諾肝素40 mg/d，共有14例診斷了VTE，其中7例診斷有PE，發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原＞500 mg/dl、D-二聚體＞600 ng/dl、組織型纖溶酶原激活劑＞10 ng/dl、纖溶酶原激活抑制物-1活性＞30 ng/dl、LVEDD＞50 mm、LVEF＜30%是血栓及栓塞的高危因素，該研究提示CHF本身即是PE的高危因素，但有些指標(biāo)是PE的伴隨指標(biāo)而不是其危險(xiǎn)因素。下肢靜脈血栓是PE主要危險(xiǎn)因素。然而，即使經(jīng)過仔細(xì)的靜脈檢查，大約有40% PE患者不是繼發(fā)或合并存在外周血管栓塞。S?rensen等[4］通過對(duì)丹麥1980年至2007年存在基礎(chǔ)心臟病患者的研究發(fā)現(xiàn)，CHF患者3個(gè)月內(nèi)存在PE 3 299例，VTE 1 318例，合并存在198例，3個(gè)月以上分別為3 559例、2 282例、167例。這支持PE患者不一定提示合并存在外周靜脈栓塞。其原因可能系最初產(chǎn)生于外周血管的血栓，脫落至肺動(dòng)脈后殘余的血栓即使使用靈敏的方法也不能檢測(cè)出[5］。還有就是右心產(chǎn)生的血栓，特別是在存在基礎(chǔ)左心心臟疾患的患者，尸體檢查提示右側(cè)心室內(nèi)血栓也與左側(cè)心室一樣普遍，超聲檢查也提示存在PE患者有高的右心血栓患病率。

三、CHF并發(fā)PE的臨床表現(xiàn)

PE臨床表現(xiàn)從無(wú)癥狀到猝死多樣，急性呼吸困難、胸痛、暈厥、心悸均既可見于PE也可見于CHF患者。只有不到20%的老年P(guān)E患者具備呼吸困難、胸痛、咯血三聯(lián)征。因癥狀非典型導(dǎo)致判斷困難，臨床工作中遇到單純無(wú)法用CHF解釋的心律失常、氣短、哮喘、低血壓休克及暈厥時(shí)均要考慮到并發(fā)PE可能。

四、CHF并發(fā)PE的診斷與預(yù)后

Piazza等[6］通過對(duì)319例伴隨CHF和1 503名不合并CHF靜脈血栓栓塞患者分析發(fā)現(xiàn)，前者有更高的住院期間死亡率（9.7% vs 3.3%）和30天死亡率（15.6% vs 6.4%）。Perrier等[7］研究提示合并急性PE的CHF患者3個(gè)月死亡率較不合并急性PE組顯著增高。Weberová等[8］通過對(duì)老年科2005年至2010年6 323例住院患者研究發(fā)現(xiàn)260例出現(xiàn)PE，將其分為死亡和存活兩組，死亡組（89例）分析其危險(xiǎn)因素為不活動(dòng)、心力衰竭、腦卒中，但存活組 （171例）危險(xiǎn)因素為肥胖、VTE、腫瘤。這些研究提示CHF一旦并發(fā)急性PE則提示其預(yù)后更差。

PE的診斷依據(jù)患者的危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)及心電圖、肺部CT血管成像、肺動(dòng)脈造影等，而CHF患者并發(fā)PE有其特殊性。Smith等[9］研究發(fā)現(xiàn)年齡大于65歲、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。?、CHF從到達(dá)急診科到CT診斷PE有更長(zhǎng)的時(shí)間，反之近期缺乏運(yùn)動(dòng)則需較少時(shí)間，這提示心力衰竭患者的呼吸困難可能掩蓋PE的臨床表現(xiàn)。Wells和Geneva評(píng)分源自于懷疑PE患者，但這些評(píng)分對(duì)CHF人群從未得到驗(yàn)證。Correia等[10］通過對(duì)51例CHF患者研究發(fā)現(xiàn)，6例經(jīng)肺掃描發(fā)現(xiàn)存在PE，Wells及Geneva評(píng)分ROC曲線下面積分別為0.53（95%CI=0.27～0.80）和0.43（95%CI=0.13～0.73），提示兩項(xiàng)評(píng)分均缺乏對(duì)心力衰竭患者PE診斷的準(zhǔn)確性。

心臟彩色多普勒超聲（彩超）在診斷CHF并發(fā)PE有一定價(jià)值。Gromadziński等[11］發(fā)現(xiàn)三尖瓣環(huán)收縮期位移（TAPSE）在存在PE組較不存在PE組有顯著差異；二尖瓣環(huán)收縮期位移（MAPSE）組在存在PE組較不存在PE組也有顯著差異。TAPSE/MAPSE在存在PE組較不存在PE組也有顯著差異，并推斷MAPSE＞1 cm及TAPSE/MAPSE≤1.3為CHF并發(fā)PE診斷的有用指標(biāo)。推測(cè)與PE導(dǎo)致的肺動(dòng)脈壓增高導(dǎo)致三尖瓣反流增加，并導(dǎo)致右心室擴(kuò)張及右心室收縮功能受損有關(guān)。心臟彩超雖有便宜、非創(chuàng)傷、又可直接評(píng)價(jià)心功能的優(yōu)點(diǎn)，但它不能直接確診PE。聯(lián)合心臟CT與其它指標(biāo)可提高PE的檢出率。Henzler等[12］通過對(duì)連續(xù)557名CT肺血管成像患者篩選出77例PE患者進(jìn)行右心室/左心室容積比（1.97±0.53比1.07±0.52），提示聯(lián)合右心室/左心室容積比與腦利尿鈉肽或肌鈣蛋白I均顯著提高了診斷PE的準(zhǔn)確性（曲線下面積分別為0.95、0.93）。這也為心臟彩超聯(lián)合其它指標(biāo)提高其診斷準(zhǔn)確性提供了參考。

五、CHF并發(fā)PE的預(yù)防

CHF患者是否常規(guī)采取預(yù)防性抗栓治療存在爭(zhēng)議?？顾ㄖ委熡糜谧≡篊HF伴隨不活動(dòng)或有栓塞事件史、心房顫動(dòng)、人工瓣膜患者。兩項(xiàng)大型試驗(yàn)薈萃分析（HELAS、WASH）提示CHF伴竇性心律患者口服抗凝藥物未能改善其死亡率及心血管事件發(fā)生率（腦卒中、PE、外周動(dòng)脈栓塞）[13］。因此沒有相關(guān)組織推薦對(duì)CHF患者常規(guī)抗凝治療，但普遍認(rèn)為對(duì)于LVEF＜20%的CHF患者應(yīng)接受抗凝治療[14］。最新指南建議對(duì)雖然還未證實(shí)存在PE但高度懷疑PE，特別是存在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者開始即應(yīng)該抗凝治療[15］。Aispuru等[16］的研究提示應(yīng)結(jié)合CHF患者臨床及生化嚴(yán)重程度、潛在疾患、活化的凝血前狀態(tài)綜合判斷采取抗凝治療。

傳統(tǒng)的抗栓藥物包括華法林、阿司匹林、肝素。PRINCE研究提示對(duì)于嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾患及CHF患者VTE的預(yù)防，依諾肝素40 mg/d至少與普通肝素等效。CERTIFY亞組[17］在心力衰竭患者中，對(duì)277名接受舍托肝素及265名接受普通肝素預(yù)防患者，聯(lián)合研究終點(diǎn)（遠(yuǎn)端VTE、癥狀性非致死性PE、VTE相關(guān)死亡）發(fā)生率分別為3.78%和4.74%，而出血的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異，分別為0.72%和0.38%，提示前者更有效。這些研究提示低分子肝素較普通肝素在預(yù)防CHF患者并發(fā)PE有其優(yōu)勢(shì)。

華法林是非住院期間常用的預(yù)防血栓及栓塞藥物。在WATCH和WARCEF研究中，華法林僅較阿司匹林有輕微的優(yōu)勢(shì)，但卻付出了出血增加的風(fēng)險(xiǎn)[18-19］。新型的抗凝藥物（達(dá)比加群、利伐沙班、阿替沙班）是有前途的藥物。阿哌沙班（Apixaban）通過可逆性與Xa因子結(jié)合發(fā)揮其生物活性，其在AVERROES研究[20中較阿司匹林能顯著降低腦卒中及系統(tǒng)性栓塞事件。相對(duì)比于華法林，它也能多降低21%腦卒中及系統(tǒng)性栓塞事件，降低11%全因死亡。達(dá)比加群通過直接抑制凝血酶發(fā)揮其生物活性，RELY研究[21］提示對(duì)于心房顫動(dòng)CHF患者，達(dá)比加群150 mg 2次/天口服較華法林能顯著降低栓塞事件，有相似的出血事件。ROCKET-AF亞組[22］分析發(fā)現(xiàn)，CHF患者利伐沙班組較華法林組顯著降低了栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)。這些藥物不需要常規(guī)抽血監(jiān)測(cè)凝血像，為其臨床應(yīng)用提供了廣闊的前景。

六、CHF并發(fā)PE的治療

CHF并發(fā)PE的治療越早越好。Smith等[23］報(bào)道在入急診科24 h采取抗凝治療降低了死亡率。Kline等[24］報(bào)道入急診科48 h內(nèi)做出正確診斷改善了患者預(yù)后。傳統(tǒng)的治療包括吸氧、抗凝、溶栓等。Wolf等[25］通過對(duì)2010年1月至2013年10月10例大面積PE因存在溶栓禁忌證的患者行導(dǎo)管抽吸血栓，平均肺動(dòng)脈壓下降明顯，雖然30 d 9例（1例失訪）中有6例死亡（2例因PE相關(guān)的循環(huán)衰竭、1例腦卒中、1例膿毒血癥、2例腫瘤），但即刻及住院期間均未出現(xiàn)死亡及其它并發(fā)癥。這為CHF伴隨PE患者的治療提供了一個(gè)新的思路。

總之，CHF患者并發(fā)PE并非罕見，臨床工作中要有此警惕性，做到早診斷、早治療，降低患者的病死率。

[1]Aispuru GR，Clavier MM，Cardone AJ，et al.Thrombotic biomarkers and left ventricle characteristics as short-term predictors of thrombotic events in patients hospitalized for acute decompensated heart failure.Eur J Intern Med，2012，23：545-551.

[2]Mongirdiene A，Kursvietiene L，Kasauskas A.The coagulation system changes in patients with chronic heart failure.Medicina（Kaunas），2010，46：642-647.

[3]Freudenberger RS，Schumaecker MM，Homma S.What is the appropriate approach to prevention of thromboembolism in heart failure？Thromb Haemost，2010，103：489-495.

[4]S?rensen HT，Horvath-Puho E，Lash TL，et al.Heart disease may be a risk factor for pulmonary embolism without peripheral deep venous thrombosis.Circulation，2011，124：1435-1441.

[5]Prandoni P，Pesavento R，S？rensen HT，et al.Prevalence of heart diseases in patients with pulmonary embolism with and without peripheral venous thrombosis：findings from a cross-sectional survey.Eur J Intern Med，2009，20：470-473.

[6]Piazza G，Goldhaber SZ，Lessard DM，et al.Venous thromboembolism in heart failure：preventable deaths during and after hospitalization.Am J Med，2011，124：252-259.

[7]Perrier A，Bounameaux H.Ultrasonography of leg veins in patients suspected of having pulmonary embolism.Ann Intern Med，1998，128：243-245.

[8]WeberováD，Weber P，KubesováH，et al.Occurrence of pulmonary embolism among 260 in-patients of acute geriatric department aged 65+years in 2005-2010.Adv Gerontol，2012，25：506-512.

[9]Smith SB，Geske JB，Morgenthaler TI.Risk factors associated with delayed diagnosis of acute pulmonary embolism.J Emerg Med，2012，42：1-6.

[10]Correia LC，Góes C，Ribeiro H，et al.Prevalence and predictors of pulmonary embolism in patients with acutely decompensated heart failure.Arq Bras Cardiol，2012，98：120-125.

[11]Gromadziński L，Ciurzyński M，Januszko-Giergielewicz B，et al.Diagnostic value of mitral and tricuspid annular excursion in the diagnostics of acute pulmonary embolism patients with chronic heart failure.Int J Cardiol，2011，149：118-119.

[12]Henzler T，Roeger S，Meyer M，et al.Pulmonary embolism：CT signs and cardiac biomarkers for predicting right ventricular dysfunction.Eur Respir J，2012，39：919-926.

[13]Lip GY，Wrigley BJ，Pisters R.Anticoagulation versus placebo for heart failure in sinus rhythm.The Cochrane Library，Cochrane Database Syst Rev，2012，13：6.

[14]Freudenberger RS，Schumaecker MM，Homma S.What is the appropriate approach to prevention of thromboembolism in heart failure？Thromb Haemost，2010，103：489-495.

[15]Ozsu S，Oztuna F，Bulbul Y，et al.The role of risk factors in delayed diagnosis of pulmonary embolism.Am J Emerg Med，2011，29：26-32.

[16]Aispuru GR，Clavier MM，Cardone AJ，et al.Thrombotic biomarkers and left ventricle characteristics as short-term predictors of thrombotic events in patients hospitalized for acute decompensated heart failure.Eur J Intern Med，2012，23：545-551.

[17]Tebbe U，Schellong SM，Haas S，et al.Certoparin versus unfractionated heparin to prevent venous thromboembolic events in patients hospitalized because of heart failure：A subgroup analysis of the randomized，controlled CERTIFY study.Am Heart J，2011，161：322-328.

[18]Massie BM，Collins JF，Ammon SE，et al.Randomized trial of warfarin，aspirin，and clopidogrel in patients with chronic heart failure：the Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure（WATCH）trial.Circulation，2009，119：1616-1624.

[19]Homma S，Thompson JL，Pullicino PM，et al.Warfarin and aspirin in patients with heart failure and sinus rhythm.N Engl JMed，2012，366：1859-1869.

[20]Connolly SJ，Eikelboom J，Joyner C，et al.Apixaban in patients with atrial fibrillation.N Engl J Med，2011，364：806-817.

[21]Connolly SJ，Ezekowitz MD，Yusuf S，et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.N Engl J Med，2009，361：1139-1151.

[22]Patel MR，Mahaffey KW，Garg J，et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation.N Engl J Med，2011，365：883-891.

[23]Smith SB，Geske JB，Maguire JM，et al.Early anticoagulation is associated with reduced mortality for acute pulmonary embolism.Chest，2010，137：1382-1390.

[24]Kline JA，Hernandez-Nino J，Jones AE，et al.Prospective study of the clinical features and outcomes of emergency department patients with delayed diagnosis of pulmonary embolism.Acad Emerg Med，2007，14：592-598.

[25]Heberlein WE，Meek ME，Saleh O，et al.New generation aspiration catheter：Feasibility in the treatment of pulmonary embolism.World J Radiol，2013，5：430-435.