白三烯在嬰幼兒喘息性疾病中的作用研究進(jìn)展

夏明月，孫 莉，李明麗 綜述 劉 靈 審校

（秦皇島市第一醫(yī)院兒科，河北 秦皇島 066000）

嬰幼兒喘息性疾病是一種異質(zhì)性疾?。?］，喘息的癥狀和體征類似，病因卻不盡相同：其中有一部分是哮喘的早期表現(xiàn)，其主要病因是各種過敏原引起氣道慢性過敏性炎癥，浸潤的炎性細(xì)胞以嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞為主；另一個(gè)主要部分是毛細(xì)支氣管炎（Bronchiolitis，以下簡(jiǎn)稱毛支），是各種病原體尤其是呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）引起的細(xì)支氣管炎癥，浸潤的炎性細(xì)胞以淋巴細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞為主；此外支氣管肺發(fā)育不良、胃食管返流、氣道內(nèi)異物、支氣管淋巴結(jié)結(jié)核等也可以引發(fā)喘息。此類疾病發(fā)展的過程中有一個(gè)共同的通路，那就是氣道的特異性或非特異性炎癥。白三烯（Leukotrienes，LTs）是花生四烯酸（Arachidonic acid，AA）經(jīng)5－脂氧合酶（5－lipoxygenase，5－LO）代謝生成的一組脂類介質(zhì)，在氣道炎癥反應(yīng)中發(fā)揮了關(guān)鍵性作用。本文就白三烯在嬰幼兒喘息性疾病中的作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 LTs在氣道炎癥中的作用

白三烯（“白”來自白細(xì)胞一詞，“三烯”表示三個(gè)共軛雙鍵）是AA經(jīng)5－LO途徑代謝的產(chǎn)物家族，包括白三烯A4（LTA4）、白三烯B4（LTB4）、白三烯 C4（LTC4）、白三烯 D4（LTD4）、白三烯E4（LTE4），由于LTC4、LTD4和LTE4均含有半胱氨酰殘基，故統(tǒng)稱為半胱氨酰白三烯（Cysteinyl leukotrienes，Cys－LTs）。CysLTs是發(fā)揮生物學(xué)活性的主要物質(zhì)，其在氣道炎癥中的作用有。

1.1 支氣管收縮作用 研究證實(shí)，LTC4和LTD4均可引起支氣管平滑肌收縮，且作用強(qiáng)度為組胺的6000倍［2］。LTE4與LTC4、LTD4的作用類似，但作用時(shí)間長，強(qiáng)度弱 。CysLTs可使人類的大小氣道均收縮，但哮喘患者吸入CysLTs后氣道收縮強(qiáng)烈的多。

1.2 增加血管的通透性 LTC4、LTD4和LTE4均能誘導(dǎo)氣道的漿液滲出。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CysLTs可收縮豚鼠呼吸道血管并使其滲出增加，作用強(qiáng)度是組胺的100～1000倍［3］。

1.3 促進(jìn)氣道粘液分泌 CysLTs能引起氣道粘液的高分泌，從而加重氣道梗阻甚至導(dǎo)致粘液栓形成，能緩和而持久地減慢氣道纖毛的擺動(dòng)頻率。一項(xiàng)研究證實(shí)，促進(jìn)氣道粘液分泌的諸多因素中，CysLTs占有非常重要的地位［4］。

1.4 趨化炎性細(xì)胞浸潤 CysLTs是嗜酸性粒細(xì)胞的強(qiáng)有力的特異性趨化因子，有研究發(fā)現(xiàn)豚鼠吸入LTC4或LTD4后，肺部嗜酸性粒細(xì)的數(shù)量明顯增多。LTB4主要聚集中性粒細(xì)胞，白細(xì)胞可在LTB4的趨化下粘附在血管內(nèi)皮細(xì)胞并脫顆粒，導(dǎo)致上皮細(xì)胞壞死。

1.5 引起氣道重塑 氣道重塑是指呼吸道的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，它包括氣道杯狀細(xì)胞和平滑肌群數(shù)量的增多以及上皮下膠原的沉積。多項(xiàng)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，LTS有促進(jìn)呼吸道上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、呼吸道平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等增值的作用。并且LTC4能上調(diào)氣道上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮素－1（Endothelin－1，ET－1）mRNA的表達(dá)并刺激 ET－1釋放［5］，后者是氣道收縮與重建的重要介質(zhì)。

2 LTs的受體

LTs通過結(jié)合視紫紅質(zhì)的特異性七螺旋區(qū)受體起作用，這些受體定位于結(jié)構(gòu)細(xì)胞和炎性細(xì)胞的質(zhì)膜外側(cè)，一旦與LTs聯(lián)結(jié)，就可與胞質(zhì)內(nèi)G蛋白相互作用，從而引起細(xì)胞內(nèi)鈣增加和細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）減少，這些上游信號(hào)激活下游激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而改變各種細(xì)胞活動(dòng)。半胱氨酰白三烯受體（CysLT）包括：半胱氨酰白三烯1型受體（CysLT1）介導(dǎo)持續(xù)性支氣管收縮、黏液分泌和氣道水腫；半胱氨酰白三烯2型受體（CysLT2）并不介導(dǎo)氣道收縮，但可引起炎癥、血管通透性增加和組織纖維化。近年陸續(xù)發(fā)現(xiàn)新的CysLT亞類，CysLTs在多種受體介導(dǎo)下發(fā)揮其生物活性作用［6］。B白三烯受體（BLT）包括：B白三烯受體1（BLT1）是LTB4的高親和受體，介導(dǎo)LTB4幾乎所有的趨化活動(dòng)和促炎反應(yīng)；B白三烯受體2（BLT2）對(duì)LTB4的親和力較弱，目前對(duì)其生理功能還了解甚少。

3 LTs的其它作用

LTs還在心血管疾病、肝臟疾病、皮膚病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、癌癥等多種疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，LTs在宿主對(duì)抗治病微生物的防御過程中起著積極的作用［7］。各類感染因子所導(dǎo)致的LTs合成可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞攝取和殺滅微生物，以及生成抗微生物介質(zhì)的能力。在這方面LTB4－BLT1信號(hào)傳導(dǎo)的作用廣度和強(qiáng)度大于CysLT－Cys－LT1信號(hào)傳導(dǎo)。例如，在5－LO缺失小鼠肺內(nèi)接種肺炎克雷伯桿菌48小時(shí)后，其肺內(nèi)細(xì)菌量幾乎是同樣接種的野生型小鼠的100倍。Chen等［8］發(fā)現(xiàn)LTs可以抑制皰疹性口炎病毒在宿主中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)制。

4 LTs與哮喘

哮喘患者體內(nèi)存在高水平的LTs，已被諸多實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。Lam等［9］對(duì)哮喘患者的支氣管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage fluid，BALF）進(jìn)行研究，他們發(fā)現(xiàn)哮喘患者無論在抗原激發(fā)后或基礎(chǔ)狀態(tài)下BALF中CysLTs均有不同程度升高。Hanazawa等［10］發(fā)現(xiàn)哮喘患者呼出氣冷凝液中LTB4及Cys－LTs水平顯著增高。Shindo［11］、Oosaki R［12］則分別證實(shí)了哮喘患者血漿、尿液中LTE4水平明顯升高，且與病情明顯相關(guān)。LTs及其受體通過如前所述在氣道炎癥中的作用，參與哮喘發(fā)病過程的多個(gè)環(huán)節(jié)。同時(shí)哮喘的免疫學(xué)基礎(chǔ)是2型輔助性T細(xì)胞（Th2）類細(xì)胞因子為主導(dǎo)的免疫反應(yīng)，LTs與Th2可相互調(diào)節(jié)，如白介素13可上調(diào)白細(xì)胞對(duì)LTD4的生物合成以及CysLT1的表達(dá)，而LTD4又可上調(diào)白介素13的生成及其受體的表達(dá)。這種信號(hào)交流的結(jié)果是：炎癥和平滑肌細(xì)胞收縮形成一種相互促進(jìn)的自我延續(xù)回路，不斷促進(jìn)哮喘的發(fā)生和發(fā)展。

白三烯受體拮抗劑在哮喘中的療效也證實(shí)了LTs及其受體在本病中的重要作用。目前研究最多的孟魯司特鈉具有高度選擇性，能競(jìng)爭(zhēng)拮抗LTD4與CysLT1的結(jié)合，目前已廣泛應(yīng)用于各種哮喘患者。研究表明兒童比成人更能從抗白三烯治療中獲益，年幼兒童比年長兒童更可能獲益，最新修訂的GINA方案已將白三烯受體拮抗劑列為輕度持續(xù)以上哮喘患兒的防治藥物之一。

5 LTs與毛細(xì)支氣管炎

RSV是毛支中最常見的病原。研究顯示，LTs參與了RSV感染的致病機(jī)制。Jae－Won等［13］和 Dimova－Yaneva等［14］分別發(fā)現(xiàn)，RSV感染嬰幼兒尿LTE4水平和鼻粘膜分泌物中LTC4的水平分別高于正常對(duì)照組，且均與嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白水平呈顯著正相關(guān)，提示CysLTs參與了RSV感染時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞的聚集活化。RSV感染后LTs產(chǎn)生增多可能與CCL5產(chǎn)生增加、γ－干擾素增多、5－LO和ET－1水平上調(diào)有關(guān)。CysLTs是病毒感染相關(guān)喘息發(fā)病過程中的重要炎性介質(zhì)。但病毒的種類對(duì)CysLTs的產(chǎn)生影響不大。李蘭等［15，16］研究毛支患兒發(fā)病時(shí)血清中CysLTs水平較正常對(duì)照組明顯升高，但是不同病毒感染的毛支患兒比較無差別。

鑒于白三烯受體拮抗劑在哮喘中的療效、毛支與哮喘的相關(guān)性以及LTs在嬰幼兒病毒性喘鳴發(fā)病機(jī)制中的重要作用，越來越多的學(xué)者嘗試將白三烯受體拮抗劑用于毛支急性感染期的治療以及之后喘息反復(fù)發(fā)作的預(yù)防。在國內(nèi)辛淑君等［17，18］的研究表明，孟魯司特可降低RSV毛細(xì)支氣管炎血嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)和CysLTs水平并縮短病程。國外Bisgaard［19］將130例RSV毛細(xì)支氣管炎住院患兒隨機(jī)分為兩組，分別在發(fā)病的7天內(nèi)應(yīng)用5毫克孟魯司特或安慰劑，總療程28天。結(jié)果是孟魯司特組的患兒無癥狀天數(shù)占到總天數(shù)的22%明顯多于安慰劑組的4%。此項(xiàng)研究表明孟魯司特的治療可以增加毛支患兒無癥狀的天數(shù)，減輕氣短、活動(dòng)受限等癥狀，延長喘息發(fā)作的間隔時(shí)間，減少發(fā)作次數(shù)。對(duì)反復(fù)喘息的患兒，白三烯調(diào)節(jié)劑還可作為長期應(yīng)用的預(yù)防藥物，趙明才等［20］對(duì)100例毛細(xì)支氣管炎患兒進(jìn)行的研究表明，孟魯司特對(duì)毛支愈后再喘息及呼吸道感染有預(yù)防作用。

6 小結(jié)

白三烯作為一種重要的炎性介質(zhì)，在哮喘及毛細(xì)支氣管炎引起的氣道炎癥中均起到了不容忽視的作用，但作用機(jī)制卻不盡相同。對(duì)于這些機(jī)制的深入研究，可能為揭示嬰幼兒喘息性疾病的內(nèi)在聯(lián)系提供幫助，并為抗白三烯藥物在嬰幼兒喘息性疾病中的應(yīng)用提供理論依據(jù)。

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