替羅非班在急性冠狀動(dòng)脈綜合征介入治療中的應(yīng)用研究

曹洪壘　任長(zhǎng)杰

（1、山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，山東　濟(jì)南　250200；

2、濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東　濟(jì)南　250200；

3、山東省濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東濟(jì)寧，272000）

替羅非班在急性冠狀動(dòng)脈綜合征介入治療中的應(yīng)用研究

曹洪壘1、2任長(zhǎng)杰3

（1、山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，山東濟(jì)南250200；

2、濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東濟(jì)南250200；

3、山東省濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東濟(jì)寧，272000）

【摘要】本文對(duì)替羅非班在急性冠狀動(dòng)脈綜合征介入治療中的應(yīng)用進(jìn)行分析，首先對(duì)替羅非班的藥理特征進(jìn)行闡述，然后提出了其在臨床中不同情況下的應(yīng)用、與其他抗凝劑聯(lián)用的劑量以及應(yīng)用指南概況和缺陷，為臨床應(yīng)用提供一定參考。

【關(guān)鍵詞】替羅非班；急性冠狀動(dòng)脈綜合征；介入治療

急性冠脈綜合征（ACS）是指冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣斑塊破裂或糜爛引起血栓形成所導(dǎo)致的心臟急性缺血綜合征。換句話說，是指急性缺血引起的一組臨床癥狀，包括ST段抬高心肌梗塞、非ST段抬高心肌梗塞和不穩(wěn)定心絞痛。ACS發(fā)生嚴(yán)重會(huì)導(dǎo)致心肌壞死、心力衰竭、猝死。而目前臨床醫(yī)學(xué)上的治療主要是進(jìn)行血運(yùn)重建，恢復(fù)冠狀動(dòng)脈的血流，增加心肌的灌注。近年來，ACS發(fā)病率上升，已經(jīng)成為一種常見的疾病，醫(yī)學(xué)界加大了ACS病理的研究。

1　替羅非班藥理特征概述

鹽酸替羅非班氯化鈉注射液是國(guó)內(nèi)唯一的小分子GPTTb/IIIa受體拮抗劑，屬于國(guó)家二類新藥，自2004年8月批準(zhǔn)上市，具有特異性、可逆性、藥物不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。GPTTb/IIIa受體拮抗劑是治療心血管疾病的重要藥物，通過競(jìng)爭(zhēng)性的占據(jù)GPTTb/ IIIa受體，組織纖維蛋白與受體的結(jié)合，從而抑制血小板聚集。

大量臨床實(shí)踐證明，GPTTb/IIIa受體拮抗劑可以降低ACS患者的死亡率和心血管不良事件發(fā)生率。同時(shí)，替羅非班使用中容易出現(xiàn)出血、惡心、頭痛、發(fā)熱、過敏等不良反應(yīng)。出血是最常見的不良反應(yīng)，通常是滲出和輕度滲出，嚴(yán)重出血比較少，主要有：顱內(nèi)出血、腹膜后出血、心包積血、肺出血等。因此，替羅非班與其他影響止血藥物的聯(lián)合使用時(shí)要相當(dāng)謹(jǐn)慎，而與溶栓藥物聯(lián)合使用的安全性還沒有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。在治療期間必須實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者有無潛在出血，當(dāng)出血需要治療時(shí)，要考慮是否停用替羅非班，也要考慮是否需要輸血。一般來說，患者的腎功能和基礎(chǔ)狀態(tài)下的血小板計(jì)數(shù)正常，只需要停用替羅非班4-8小時(shí)，血小板功能就可恢復(fù)正常。當(dāng)出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)出血狀況時(shí)，除了輸血小板還應(yīng)補(bǔ)充含纖維蛋白原的血漿。當(dāng)輸血有不利影響時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制輸血的適應(yīng)癥，即出血導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)異?；蚴秦氀．?dāng)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、紅細(xì)胞壓積＞25%時(shí)，可以暫不輸血。

在替羅非班治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征上，國(guó)內(nèi)外多是小規(guī)模臨床研究或是回顧性的分析結(jié)果，因此，替羅非班的臨床療效研究還有待進(jìn)一步考證，尤其是在劑量、聯(lián)合用藥上還有待進(jìn)一步研究。在安全性研究上，雖然說應(yīng)用替羅非班治療30天后聯(lián)合事件的發(fā)生率有所降低，但是出血現(xiàn)象增加了，所以說，其安全性還有待研究。而且，應(yīng)用指南上也未明確提出替羅非班的應(yīng)用價(jià)值，劑量、時(shí)機(jī)和途徑都還需要進(jìn)一步研究。

2　ACS中替羅非班的臨床應(yīng)用分析

2.1替羅非班的早期應(yīng)用

ELISA研究曾經(jīng)進(jìn)行了這樣一個(gè)試驗(yàn)：將220例UPA患者隨機(jī)分成兩組，一組是不應(yīng)用替羅非班進(jìn)行的早期（6小時(shí)以內(nèi)）介入治療，一組是應(yīng)用替羅非班進(jìn)行的晚期（24-48小時(shí)）介入治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：晚期治療組患者的梗死相關(guān)血管前向血流更好，心肌酶升高濃度更低。后來，ELISA又將328例非ST段抬高的ACS患者隨機(jī)分成兩組：ASA+氯吡格雷、ASA+氯吡格雷+替羅非班。兩組患者均進(jìn)行冠脈造影，并給部分患者進(jìn)行PCI干預(yù)。研究結(jié)果表明：1、在酶學(xué)梗死面積上兩組沒有顯著差異，但是三聯(lián)用藥組呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，這可能是因?yàn)閷?shí)驗(yàn)例數(shù)不具有代表性或是例數(shù)太少。2、三聯(lián)用藥患者更容易出現(xiàn)TIMI血流3級(jí)，治療30天時(shí)，三聯(lián)用藥患者中有46%出現(xiàn)了心肌梗死，而兩聯(lián)用藥患者出現(xiàn)心肌梗死的概率是56%，該結(jié)果具有顯著意義（P＜0.05）。3、三聯(lián)用藥患者的出血癥狀沒有明顯提高。

TIGER-PA研究將100例接受急診PCI治療的STEMI患者隨機(jī)分成兩組，早期使用組50例，在急診開始就使用替羅非班治療，注射替羅非班到行PCI治療的時(shí)間在19-45min之間，平均時(shí)間為33min；晚期使用組50例，在導(dǎo)管時(shí)應(yīng)用替羅非班。急診造影結(jié)果表明：1、早期使用組的干預(yù)前血流TIMI3級(jí)比率、TMPG3級(jí)比率和CTFC數(shù)都優(yōu)于晚期使用組，結(jié)果具有顯著性（P＜0.05）。手術(shù)后，兩組的TIMI3級(jí)比率均達(dá)到了92%，雖然說晚期使用組花費(fèi)了更長(zhǎng)的治療時(shí)間，但是也取得了同樣的治療效果。2、治療30天后，兩組發(fā)生的心血管事件對(duì)比不具有顯著意義（P＞0.05）。

ON-TIME研究將507例STEMI患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分成兩組：早期治療組和晚期治療組。早期治療組251例，在入院前就使用替羅非班；晚期治療組256例，在導(dǎo)管室使用替羅非班。研究結(jié)果如下：1、早期治療組術(shù)前TIMI3級(jí)血流獲得率為19%，晚期治療組為15%，P＞0.05，不具有顯著性。2、早期治療組術(shù)前的TIMI2-3級(jí)比率為43%，而晚期治療組為34%，P＜0.05，具有顯著差異。3、早期治療組的血栓比率為60%，晚期治療組為73%，P＜0.05，具有顯著差異。4、早期治療組術(shù)后的TIMI3級(jí)比率和BMG3級(jí)比率分別為90%、51%，而晚期治療組術(shù)后的TIMI3級(jí)比率和BMG3級(jí)比率分別為91%、53%，P均＞0.05，二者不具有差異性。5、治療30天后，早期治療組聯(lián)合事件發(fā)生率為8.6%，而晚期治療組為4.4%，治療1年后的聯(lián)合事件發(fā)生率均為7%，P＞0.05，二者也不具有顯著差異。

2.2替羅非班的大劑量應(yīng)用

最早進(jìn)行替羅非班在冠心病介入治療的大規(guī)模臨床研究的是RESTORE，后來進(jìn)行的PCI臨床治療和實(shí)驗(yàn)研究中也多借用RESTORE研究的劑量標(biāo)準(zhǔn)：在3min內(nèi)靜推替羅非班10μg/kg，然后在持續(xù)靜滴36個(gè)小時(shí)，速度為0.15μg/min。

COMPARE研究將70例ACS患者分成三組：替羅非班組、阿昔單抗組和依替巴肽組，替羅非班組患者使用RESTORE劑量。研究結(jié)果表明：使用藥物后的15-30min之間，替羅非班組患者的ADP誘導(dǎo)血小板聚集的抑制率明顯低于阿昔單抗組。TARGET研究則表明，高危ACS患者使用阿昔單抗的療效要優(yōu)于替羅非班，但是治療一年后，兩組療效就不具有顯著差異了。以上兩個(gè)研究都表明：RESTORE的替羅非班用藥劑量還存在一些問題，有人認(rèn)為用量過低，應(yīng)在原基礎(chǔ)上增加1-1.5倍劑量。ADVANCE研究表明：大劑量替羅非班用藥是安全的，它能有效緩解高危PCI患者的再發(fā)缺血癥狀。

后來，TENACITY進(jìn)行了替羅非班大劑量臨床研究：將383例高危PCI患者隨機(jī)分成兩組：阿昔單抗組和高劑量替羅非班組。結(jié)果表明：治療30天后，阿昔單抗組聯(lián)合事件發(fā)生率為9.2%，而高劑量替羅非班組為7.5%，P＞0.05，不具有顯著差異，但是很明顯，使用高劑量替羅非班的療效不低于阿昔單抗。

2.3在溶栓治療中的應(yīng)用

墨西哥臨床中心將144例急性心肌梗死患者作為研究對(duì)象，分析了阿替普酶與替羅非班聯(lián)合阿替普酶的療效。研究結(jié)果顯示：治療30天后，聯(lián)合組的事件發(fā)生率明顯低于阿替普酶組，在出血現(xiàn)象上，兩組沒有明顯差異。FAST研究也曾做過類似的研究，進(jìn)行的是替奈普酶與替羅非班聯(lián)合小劑量替奈普酶的療效研究，研究結(jié)果與上述臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果基本一致。

國(guó)內(nèi)外臨床研究表明，血小板GPTTb/IIIa受體拮抗劑能降低治療后期聯(lián)合事件的發(fā)生率，但是在出血以及并發(fā)癥的治療上，各家研究結(jié)果不一致，還有待進(jìn)一步研究。而劑量-療效、替羅非班與不同藥物的聯(lián)合使用等還存在很大爭(zhēng)議，還需要進(jìn)一步研究。

2.4STEMI急診PCI中的應(yīng)用

STRATEGY將175例STEMI急診患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)將其分成兩組，一組采用替羅非班+雷帕霉素洗脫支架，例數(shù)為87；另一組進(jìn)行阿昔單抗+裸金屬支架，例數(shù)為88。術(shù)后30天，兩組聯(lián)合事件發(fā)生率不具有顯著差異，術(shù)后8個(gè)月的聯(lián)合事件發(fā)生率也不具有顯著差異。在靶病變和靶血管重建率上，替羅非班組低于阿昔單抗組，這表示，在STEMI急診治療中，應(yīng)用替羅非班可以獲得與阿昔單抗類似的效果。

2.5在NSTEACS中的應(yīng)用

PRISM-PLUS在高危NSTEACS患者研究上表明，應(yīng)用阿司匹林+肝素+替羅非班靜滴能取得良好療效，可以大大降低聯(lián)合事件發(fā)生率，但是嚴(yán)重出血現(xiàn)象也增加了。RESTORE進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn)表明，手術(shù)后的2天和7天，替羅非班組發(fā)生的聯(lián)合事件比安慰劑組少38%和27%，P＜0.05，具有顯著差異。

3　替羅非班與抗凝藥物聯(lián)用時(shí)的劑量

替羅非班與抗凝藥物聯(lián)用上，ACCP2007年抗栓指南指出：在PCI手術(shù)中聯(lián)用替羅非班時(shí)的UFH劑量為50-70IU/kg，ACT值＞200s；不聯(lián)用替羅非班時(shí)，UFH的ACT值在250-300s之間。

替羅非班治療最常見的不良反應(yīng)時(shí)出血，一般在用藥早期出現(xiàn)，研究表明，替羅非班組血小板減少癥的發(fā)生率明顯低于阿昔單抗組。PRISM實(shí)驗(yàn)表明，替羅非班組顱內(nèi)出血和心包填塞的概率為4.4%，而肝素組基本一致。RESTORE實(shí)驗(yàn)表明：替羅非班組和肝素組引發(fā)的出血癥狀不具有顯著差異。

4　應(yīng)用指南概況及存在的缺陷

4.1應(yīng)用指南概況

目前使用的應(yīng)用指南主要有三個(gè)：ACC/ AHA2007年的UA/NSTEMI指南、ESC2007年的UA/NSTEMI指南、ESC2005年的PCI指南。三個(gè)指南各有千秋，從不同方面闡述了治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的介入治療。PCI指南提出，應(yīng)盡早應(yīng)用阿昔單抗，考慮應(yīng)用替羅非班替代埃替巴肽。ESC2007年的UA/NSTEMI指南明確提出中高危患者治療上，應(yīng)在初期治療中使用替羅非班。

4.2存在的缺陷

發(fā)病超過12小時(shí)候沒有胸痛等癥狀的ATEMI患者以及發(fā)病不超過12小時(shí)且未進(jìn)行再灌注治療的患者藥物治療上，指南還沒有提出最佳藥物治療方案。而NSTEMI患者治療上，如果沒有進(jìn)行早期侵入治療，指南也未提出發(fā)病后的藥物治療方案。

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