事件相關(guān)電位-P300

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院 史欣 劉青蕊 韓穎 付艷霞

人類神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能單位是神經(jīng)元，神經(jīng)元通過電活動(dòng)執(zhí)行功能。自從發(fā)現(xiàn)腦電活動(dòng)后，探究大腦的工作原理成為研究者追求的目標(biāo)。但腦電圖觀察到的只是多重疊加的電信號，并不能反應(yīng)大腦的分析決策過程。誘發(fā)電位在探索中應(yīng)運(yùn)而生。本世紀(jì)初有人發(fā)現(xiàn)刺激坐骨神經(jīng)，可以在大腦皮層表面記錄到皮層的誘發(fā)電位。真正開誘發(fā)電位先河的乃是Dawson。1947年他用一種照相疊加技術(shù)首次用特異的體感刺激從顱外記錄到大腦的誘發(fā)電位。誘發(fā)電位是按研究的目的或檢查需要，設(shè)計(jì)和安排刺激作用與神經(jīng)系統(tǒng)，經(jīng)平均和疊加獲得的與刺激有鎖時(shí)（locked time）關(guān)系的電位。事件相關(guān)電位即為誘發(fā)電位的一種。

事件相關(guān)電位（event-related potential,ERP）是一種特殊的誘發(fā)電位，屬近場電位的一種。ERP是指當(dāng)人對某客體進(jìn)行認(rèn)知加工（如注意、記憶、思維）時(shí)，通過平均疊加可從頭顱表面記錄到的大腦電位。1965年Sutton發(fā)現(xiàn)，當(dāng)受試者在注意和識(shí)別靶刺激時(shí)在腦表面可記錄到大腦的電位。因其反映了認(rèn)知過程中大腦的神經(jīng)電生理改變，有人將其稱作是“認(rèn)知電位”（cognitive potential）。P300為事件相關(guān)電位的第三個(gè)正相波，故又稱為P3，P300一般是在給刺激后的300ms左右出現(xiàn)，故稱P300。無論使用視、聽、體感、任何一種刺激都可得到類似的P300波形，以頂區(qū)最明顯，未發(fā)現(xiàn)有明顯的半球不對稱性。狹義講，經(jīng)典的事件相關(guān)電位（ERP）成分應(yīng)只指P1、N1、P2、N2、P3（P300）。廣義來說N400、CNV、MMN、PN等均可歸入這個(gè)大的“家族”中，P300只是ERP中最受關(guān)注性能最好，應(yīng)用最廣的并得到廣泛研究的內(nèi)源性成分。

普通誘發(fā)電位是記錄神經(jīng)系統(tǒng)對刺激本身直接產(chǎn)生的反應(yīng)，ERP則是記錄了大腦對刺激所帶信息做出的反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)中我們“要求”受試者對靶刺激音做按鍵或計(jì)數(shù)作出反應(yīng)，而不對非靶刺激音作反應(yīng)，這是實(shí)驗(yàn)“要求”賦予某一刺激以某種信息或意義。如果將“刺激脫失”作為靶刺激是賦予“無刺激”以信息，此信息即使令受試者注意有規(guī)律刺激隨機(jī)消失的信息，是在沒有刺激情況下相應(yīng)的信息引出了P300。ERP圖形從刺激發(fā)出后依次引發(fā)各個(gè)成分，反映了大腦對外來信息的初步認(rèn)知加工過程。P300一般在300～350 ms左右引出，1000ms后消失。說明它和普通誘發(fā)電位的不同，它絕不是“純生理反應(yīng)”過程，而是含有豐富的“心理意義”的過程，盡管它并未反映到意識(shí)中來。

ERP的收集方法較多，與儀器有關(guān)，但都是在以下基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)：受試者接受刺激并作出反應(yīng)的同時(shí)收集并記錄腦電活動(dòng)，靶刺激以20%概率隨機(jī)出現(xiàn)，非靶刺激占80%，受試者在接受刺激時(shí)，默記靶刺激數(shù)量并對靶刺激音做按鍵，同時(shí)在腦表面收集并記錄事件相關(guān)電位。我院使用的是丹麥丹迪公司生產(chǎn)的Keypoint-4肌電誘發(fā)電位儀，其具體操作方法為： 首先按照國際腦電圖學(xué)會(huì)10/20系統(tǒng)放置記錄電極，通常置于Fz、Cz、Pz，參考電極為雙耳，F(xiàn)Pz接地。帶寬0.01～30Hz，電極皮膚阻抗在5kΩ以下。檢查時(shí)患者清醒、放松、閉目并集中注意，采用聽覺“靶-非靶序列”刺激受試者雙耳，靶頻率2kHz，隨機(jī)出現(xiàn)占20%，要求受試者聽到此聲音后迅速按下手柄上的紅色按鈕，非靶刺激1kHz，占80%。聲音強(qiáng)度為主觀聽閾基礎(chǔ)上加60分貝。數(shù)據(jù)測量采用峰潛伏期測量方法測量P300潛伏期及波幅。正常值與年齡有關(guān)，差異較大。

ERP是怎樣形成的目前沒有定論。1981年Donchin提出了“場合修正模式”理論，認(rèn)為和場合修正有關(guān)的認(rèn)知加工過程產(chǎn)生了P300，其波幅的大小代表了場合修正的量。Paller等認(rèn)為刺激引出P3的波幅愈大，內(nèi)容被記住的可能性也愈大。P300是出現(xiàn)在刺激后300ms左右的電位，是大腦對信息初步認(rèn)知加工過程，這個(gè)過程未反映到意識(shí)中來，這是從信息加工的角度對P300作出的說明，而非生理學(xué)的解釋。1980年Desmedt提出了一個(gè)“決策后關(guān)閉機(jī)制”的假說。他認(rèn)為大腦接受新刺激時(shí)，在認(rèn)知加工停止后，非特異投射系統(tǒng)暫時(shí)性抑制使大腦皮層的張力下降所致，因之形成了P300。這是從神經(jīng)電生理過程來解釋P300，實(shí)際情形還待證明。對于P300形成的機(jī)制還有另外的看法，多數(shù)對P300產(chǎn)生機(jī)制的闡明是解釋性的，以上兩種也是如此。兩種看法都有一定理由，但Donchin的場合修正模式理論更易于被人們理解和用以解釋P300的產(chǎn)生。

P300的波幅（Amp）和潛伏期（PL）被用來評價(jià)大腦對信息的初步認(rèn)知加工能力。但P300不是一個(gè)單一的波形，而是一個(gè)復(fù)合的波形，可分為P3a、P3b和隨后的一個(gè)慢波（SW）。最初人們認(rèn)為P300的潛伏期反映了從刺激到反應(yīng)的耗時(shí)，即等同于心理學(xué)所說的反應(yīng)時(shí)間（Reaction time ,RT），認(rèn)為ERP和RT有相似的過程，但事實(shí)上兩者是不同的。RT反映了從刺激→認(rèn)知加工→反應(yīng)選擇和執(zhí)行的整個(gè)過程，ERP則只涉及刺激→認(rèn)知加工過程，不包括反應(yīng)選擇和執(zhí)行。RT與P300潛伏期可以不同，兩者并不相等，RT或長于或亦可短于P300PL。原因可能與兩者認(rèn)知加工過程（內(nèi)容和難度？）不相同有關(guān)，又與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的要求有關(guān)。要求受試者對靶刺激的反應(yīng)以“速度”為主，抑或以“準(zhǔn)確為主”，前者RT可短于P300PL，后者則長于P300PL；當(dāng)然也不排除RT時(shí)選擇和執(zhí)行的影響。P300波幅的大小與刺激方式有關(guān)，當(dāng)受試者接受出現(xiàn)頻率較少的靶刺激時(shí)，靶刺激變化越大，或其難度越大，P300波幅就越大，也有人認(rèn)為P300波幅與注意的程度密切相關(guān)。

影響P300的因素很多，主要有以下幾種。一、任務(wù)難度相關(guān)：P300與靶刺激有關(guān)的現(xiàn)象稱為任務(wù)相關(guān)，是普通誘發(fā)電位所沒有的。文獻(xiàn)報(bào)告靶刺激引出 P300的PL比非靶引出P300的PL要長，Amp要高。靶刺激的任務(wù)難度對P300有影響，難度大者P300明顯，反之則不明顯。刺激的鼓勵(lì)價(jià)值也會(huì)影響到P300。由此可看到心理活動(dòng)的內(nèi)容或信息對P300的影響；二、刺激概率：一般說來靶刺激應(yīng)是低概率（0.30以下），概率增大則P300Amp變小，PL延遲。三、年齡和性別：年齡對P300的Amp和PL有明確的影響。從幼年起隨年齡的增長，P300PL逐年縮短，Amp漸增。至20歲左右PL最短，Amp最高。此后隨著年齡增長，P300的Amp又漸減低，PL也漸延長，其速度大約是每年1～2ms。四、記錄部位：P300在頭頂中線部位波形最明顯，最高。

ERP目前的應(yīng)用主要是在認(rèn)知功能的評價(jià)中。ERP中的某些成分如：P300、MMN等，能反映人的初步認(rèn)知加工、注意程度等，特別是其PL是認(rèn)知加工時(shí)間的指標(biāo)，它與智能及年齡有關(guān)。ERP檢測可以客觀地評價(jià)大腦認(rèn)知功能障礙的程度，尤其個(gè)體的隨診記錄對疾病進(jìn)展的描述、療效觀察、預(yù)測病情發(fā)展或預(yù)后，均可從P300的改變得到有價(jià)值的信息。P300不受物理特性的影響，是聯(lián)合皮層活動(dòng)的結(jié)果，與復(fù)雜的多層次心理活動(dòng)（認(rèn)知過程）有關(guān)，是目前研究認(rèn)知功能最有效途徑之一。1978年有學(xué)者首次將ERP用于癡呆的診斷，隨后許多學(xué)者大量研究證實(shí)ERP對于認(rèn)知障礙的早期發(fā)現(xiàn)及早期診斷等具有重要的實(shí)用價(jià)值，是客觀評價(jià)認(rèn)知障礙的敏感指標(biāo)。而隨著社會(huì)的發(fā)展，人類壽命延長，與衰老相關(guān)的腦血管病成為研究熱點(diǎn)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，使用限時(shí)的執(zhí)行功能判斷檢查對血管性認(rèn)知障礙（VCI）的早期診斷尤其敏感。輕度VCI的特點(diǎn)為記憶力保留而注意力和執(zhí)行功能出現(xiàn)障礙，可有行動(dòng)和信息處理遲鈍。P300檢查注重患者注意力和執(zhí)行功能的測試，故尤為適合VCI患者的認(rèn)知評價(jià)。P300的潛伏期反映了大腦對外部刺激進(jìn)行分類、編碼、識(shí)別的速度（即從接受刺激到作出反應(yīng)的過程），涵蓋注意、抽象概括、思維轉(zhuǎn)移能力以及執(zhí)行功能，可在一定程度上反映了大腦功能狀態(tài)的總體水平；波幅反映的是大腦信息加工時(shí)有效資源動(dòng)員的程度，與注意、記憶、認(rèn)知加工的強(qiáng)度有關(guān)。理論上，潛伏期反映了神經(jīng)細(xì)胞功能的完整性，即神經(jīng)細(xì)胞對刺激的反應(yīng)能力和神經(jīng)傳導(dǎo)速度。大腦局部關(guān)鍵區(qū)域灰質(zhì)的病變可影響了神經(jīng)元對刺激的反應(yīng)能力，腦白質(zhì)脫髓鞘病變則減慢了神經(jīng)傳導(dǎo)的速度。P300波幅反映的是大腦進(jìn)行工作時(shí)參與的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量，即腦容量及腦萎縮的程度，波幅降低，說明參與對刺激識(shí)別的注意力數(shù)量減少。但腦容量的改變只能作為認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，并不能和認(rèn)知功能障礙的程度相平行。腦白質(zhì)側(cè)支循環(huán)較灰質(zhì)少，對缺血的敏感性高于灰質(zhì)，故VCI患者腦部長期慢性的缺血對白質(zhì)的損害較大，表現(xiàn)在影像學(xué)上則稱為腦白質(zhì)脫髓鞘或腦白質(zhì)疏松癥，而急性腦血管病的病變部位也多損害白質(zhì)區(qū)域，這也是從病理上VCI區(qū)別于其他癡呆的特點(diǎn)。而且，P300作為一種被量化的電生理學(xué)指標(biāo)，不受文化程度限制，患者易合作、客觀性強(qiáng)，尤其適用于有神經(jīng)功能障礙的腦血管病患者。有研究表明P300成分可有效地評價(jià)腦梗塞病人大腦功能損傷程度，可用于治療效果的觀察以及對預(yù)后的分析。另外，還可以通過測試不同難度記憶比較作業(yè)的ERP，可觀察P300變化情況，用以評價(jià)不同程度腦血管病引起認(rèn)知功能的細(xì)微障礙程度。有研究結(jié)果表明選用不同難度的作業(yè)，才能進(jìn)一步揭示大腦認(rèn)知功能障礙的程度。研究認(rèn)為P300可作為臨床上判斷認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)。在P300對認(rèn)知障礙的個(gè)體診斷研究中，一般以檢查對象的PL超過年齡相匹配的對照組的2倍標(biāo)準(zhǔn)差（2s）時(shí)，作為認(rèn)知功能損害的異常指標(biāo)。大多數(shù)作者認(rèn)為癡呆者P300-PL明顯延長。同理，P300還用于弱智兒童、腦癱患兒、精神病以及CNS系統(tǒng)疾病等患者的腦功能評價(jià)中。另外，近年來ERP技術(shù)已用于特殊作業(yè)者的選拔、工效學(xué)研究及智力開發(fā)等方面。

事件相關(guān)電位和P300為通過電生理研究腦功能開辟了一條途徑。ERP是怎樣形成的？神經(jīng)元怎樣通過ERP應(yīng)對外界刺激？還有其他誘發(fā)電位能夠評價(jià)認(rèn)知功能嗎？怎樣應(yīng)用ERP為疾病的診治做出貢獻(xiàn)？大腦如何執(zhí)行功能始終是研究人員探索的目標(biāo)，腦電生理仍有許多未知的領(lǐng)域需要不懈的努力研究。