藥物洗脫支架植入后靶血管的病理改變

周彩鳳 徐英愷 綜述 徐澤升 審校

(1.滄州市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 滄州 061000;2.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050000)

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)已成為冠心病治療的主要方法之一，隨著藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)的問世使PCI 的有效性增高，進(jìn)一步降低了靶血管術(shù)后再狹窄和血運重建的風(fēng)險［1-2］。但目前DES 應(yīng)用也并非絕對安全，因為內(nèi)皮化延遲，所以晚期支架內(nèi)血栓形成(LST)、冠狀動脈瘤(CAA)形成、靶血管超敏反應(yīng)等一系列并發(fā)癥的出現(xiàn)，DES 應(yīng)用的安全性和可行性開始引起了人們的高度重視和關(guān)注，現(xiàn)將探討DES 植入后靶血管的病理學(xué)改變。

1 局部及系統(tǒng)炎癥反應(yīng)

Nebeker 等［3］從美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)數(shù)據(jù)庫植入DES 的5 783 份不良事件報告中，發(fā)現(xiàn)有262例為炎癥反應(yīng)的發(fā)生。在所有案例中，17例可能或者說是肯定的由支架引起，其中9例出現(xiàn)癥狀并且持續(xù)時間超過4 周。4例植入DES 死者的尸檢結(jié)果表明，胸腔內(nèi)有大量的嗜酸性粒細(xì)胞存在，提示存在炎癥反應(yīng)。Virmani 等［4］報道了1例雷帕霉素洗脫支架(Cypher 支架)置入18 個月后死亡的患者，其病理檢查顯示局部血管發(fā)生高度超敏反應(yīng)，包含多聚物涂層的血管片段T 細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。此外，通過對比西羅莫司(SES)和金屬裸支架(bare-metal stents，BMS)的豬冠狀動脈病理切片，發(fā)現(xiàn)隨著時間增加(30 d、90 d、180 d)，SES 支架周圍炎癥反應(yīng)也增加，90 d 后開始出現(xiàn)支架周圍肉芽腫反應(yīng)直至180 d 時仍存在，而BMS 支架炎癥在90 d 時達(dá)到頂峰，隨后炎癥反應(yīng)逐漸減退［5］。Otsuka 等［6］通過對DES 植入＞30 d和≤3 年的149例死亡患者的尸檢結(jié)果進(jìn)行病理學(xué)分析，得出隨著DES 植入時間的延長，炎癥反應(yīng)將逐漸被糾正。支架置入后初期的炎癥反應(yīng)將有助于支架內(nèi)膜的修復(fù)，隨著內(nèi)膜修復(fù)，單核細(xì)胞數(shù)目逐漸下降至術(shù)前水平，而持續(xù)的炎癥反應(yīng)是內(nèi)膜延遲愈合的一種代償表現(xiàn)。

2 LST

LST 是指支架植入30 d 后所發(fā)生的支架內(nèi)血栓。研究表明，與BMS 相比，DES 晚期、極晚期支架內(nèi)血栓形成的比率明顯升高，隨訪到支架植入后三年甚至更長時間，支架內(nèi)血栓形成的年發(fā)生率為0.2%～0.6%［7］。

2.1 DES 表面內(nèi)皮化不良與晚期支架內(nèi)血栓形成

大量實驗表明，DES 植入后血管的修復(fù)愈合過程與BMS 不同。在健康兔的正常髂動脈模型中，與BMS相比，DES 支架植入14 d 和28 d 再內(nèi)皮化率明顯降低，纖維蛋白沉積明顯增加，28 d 后新生內(nèi)膜明顯減少，動脈愈合明顯延遲［8］。同樣，在健康豬冠狀動脈過度擴張再狹窄模型中，BMS 植入后28 d 可見再內(nèi)皮化的完成，而DES 則表現(xiàn)為支架梁周圍過多的纖維蛋白沉積。BMS 植入后3～4 個月就可完全內(nèi)皮化，而DES 植入后的6～7 個月后表面內(nèi)膜化仍不完全［9-10］，表現(xiàn)為內(nèi)皮化不全和纖維素持續(xù)沉積，提示DES 明顯延遲了支架內(nèi)膜的修復(fù)速度。

從LST 死亡病人的尸檢結(jié)果顯示，DES 與病人的延期愈合有關(guān)，表現(xiàn)為與BMS 相比支架連接處低內(nèi)皮化及持續(xù)的纖維蛋白附著，纖維蛋白持續(xù)沉積時間超過12 個月［11］。兩年內(nèi)支架連接處新生內(nèi)皮仍覆蓋不完全是LST 的一個強有力的預(yù)測。血管修復(fù)延遲可能與DES 的抗狹窄藥物有關(guān)，DES 在抑制平滑肌內(nèi)膜增殖、遷移的同時，也抑制了內(nèi)皮增殖和再生。支架表面再生內(nèi)皮損傷、纖維蛋白持續(xù)沉積、平滑肌細(xì)胞缺失或局灶存在等影響愈合的因素構(gòu)成DES 晚期血栓形成的最根本原因［12］。

2.2 支架貼壁不良和LST

支架貼壁不良是支架并未黏附至血管壁的現(xiàn)象，貼壁不良分為急性貼壁不良和晚期貼壁不良，大部分術(shù)后即刻貼壁不良隨著術(shù)后管壁彈性回縮而消失，僅有小部分的術(shù)后即刻貼壁不良會持續(xù)存在下去。

與BMS 相比，DES 植入后更易發(fā)生貼壁不良，原因可能為DES 對其邊緣新生內(nèi)膜形成的抑制較少，這種支架內(nèi)新生內(nèi)膜的不對稱分布可能與DES 晚期貼壁不良的發(fā)生有關(guān)。文獻(xiàn)報道DES 術(shù)后晚期貼壁不良發(fā)生率為12%～25%［13-14］，且貼壁不良部位的附壁血栓發(fā)生率要明顯高于貼壁良好的部位。Hong 等［14］對植入683 處DES 的542例患者進(jìn)行平均10 個月的隨訪，除非晚期支架貼壁不良組有1例患者死亡外，晚期貼壁不良組與非貼壁不良組均未發(fā)生嚴(yán)重的心臟不良事件，提示貼壁不良組與貼壁良好的患者在預(yù)后上無差別。Feres 等［15］報告2例DES 植入后發(fā)生極晚期血栓的患者，其支架內(nèi)血栓處存在晚期支架貼壁不良。Siqueria 等［16］對195例植入DES 的患者平均隨訪24.3 個月，結(jié)果在支架植入后的12 個月內(nèi)，貼壁不良組與非貼壁不良組發(fā)生LST 率無差別，而在12 個月后，支架貼壁不良組有2例發(fā)生LST。而Kapla-Meier 統(tǒng)計顯示，2 組在臨床隨訪期間的無事件生存率并無統(tǒng)計學(xué)差異。

事實上，支架貼壁不良的發(fā)生率要明顯高于LST的發(fā)生率，所以說貼壁不良僅是LST 的一個危險因素，單獨存在不一定能夠引起LST 的發(fā)生。

2.3 內(nèi)膜過度增生和LST

Park 等［17］通過對植入DES 患者長期隨訪，在臨床和組織學(xué)兩方面均得出新生內(nèi)膜持續(xù)增加事實，被稱做“后追趕”現(xiàn)象。證實了個別研究報道發(fā)現(xiàn)由于DES 術(shù)后新生內(nèi)膜過度增殖斑塊破裂導(dǎo)致LST 產(chǎn)生，對于DES 內(nèi)膜增生晚期增加的準(zhǔn)確原因還不清楚，可能與延遲愈合反應(yīng)、DES 植入后藥物引起的持續(xù)生物反應(yīng)或?qū)酆衔锏某舴磻?yīng)有關(guān)。

3 CAA

CAA 定義為冠狀動脈局部管腔擴張，直徑大于相鄰正常血管的1.5 倍。CAA 形成是支架植入后的一種并發(fā)癥，大多數(shù)形成于介入治療1 年以后，通常為假性動脈瘤，而非真性動脈瘤。伴隨著DES 的廣泛應(yīng)用，CAA 的發(fā)生率較BMS 時代有所上升。Alfonso等［18］對連續(xù)1 197例植入DES 的患者，9 個月時進(jìn)行造影劑常規(guī)血管內(nèi)超聲檢查，發(fā)現(xiàn)植入DES 后動脈瘤的發(fā)生率為1.25%。Stone 等［19］及Dawkins 等［20］在第五代紫杉醇藥物洗脫支架(TAXUS-Ⅴ)、第六代紫杉醇藥物洗脫支架(TAXUS-Ⅵ)隨機對照實驗中發(fā)現(xiàn)紫杉醇藥物洗脫支架組動脈瘤的發(fā)生率顯著高于BMS 組。而Aoki 等［21］對粘膠纖維支架(SIRIUS)以及TAXUS Ⅱ-Ⅵ幾項隨機對照試驗進(jìn)行薈萃分析后，發(fā)現(xiàn)DES 與BMS 兩組間動脈瘤的發(fā)生率差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。Degertekin等［22］報道植入DES 術(shù)后18 個月出現(xiàn)晚期動脈瘤形成的病例。因此，隨著隨訪時間的延長，動脈瘤的發(fā)生率有可能隨之增加。

冠狀動脈介入術(shù)后CAA 形成與支架邊緣夾層、過大球囊、動脈壁深層損傷、高壓球囊擴張、粥樣斑塊切除術(shù)和激光血管成形術(shù)，以及局部超敏反應(yīng)、血管重塑與血管貼壁不良等有關(guān)。目前使用的雷帕霉素和紫杉醇支架通過抑制血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)、增殖、遷移以及新生內(nèi)膜的過度增生來預(yù)防支架再狹窄的發(fā)生，同時也影響支架內(nèi)膜的修復(fù)而延遲血管愈合，造成術(shù)后動脈血管壁變薄、內(nèi)膜和中層創(chuàng)傷部位擴大，最終導(dǎo)致CAA 的產(chǎn)生。此外，多聚物涂層導(dǎo)致的動脈壁持續(xù)炎癥反應(yīng)和過敏反應(yīng)也可能影響CAA的形成。

4 支架內(nèi)再狹窄的形成

支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)是指PCI術(shù)后冠狀動脈造影顯示血管內(nèi)徑再次狹窄達(dá)到或超過50%，伴有或不伴有臨床癥狀、主要不良心血管事件等［23］。

目前最為常用的Mehran 再狹窄分型［24］是根據(jù)造影結(jié)果將再狹窄分為4型:Ⅰ型為局限型，指再狹窄長度≤10 mm，又分為4 個亞型:ⅠA 為支架連接處或支架間隙的再狹窄，ⅠB 為位于支架邊緣，ⅠC 局限于支架體部，ⅠD 為多灶性再狹窄;Ⅱ型為彌漫型，指再狹窄長度＞10 mm 的支架內(nèi)再狹窄;Ⅲ型為彌漫增生型，指狹窄長度＞10 mm 的超出支架邊緣的再狹窄;Ⅳ型為完全閉塞型，為心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流0級的再狹窄病變。

支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生機制主要包括:(1)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷與增生;(2)血管平滑肌細(xì)胞的過度增殖與遷移;(3)血栓形成，細(xì)胞外基質(zhì)的作用;(4)炎癥反應(yīng);(5)血管彈性回縮及重塑。其中，血管平滑肌細(xì)胞的過度增殖與遷移可能在ISR 中起著比較重要的作用。

ISR 一直以來都是影響冠心病介入治療效果的主要因素。盡管DES 的應(yīng)用使ISR 發(fā)生率明顯降低，但遠(yuǎn)期血管重建率仍在10%左右［25］。DES 術(shù)后發(fā)生ISR 的原因除了抗增殖藥物(如雷帕霉素、紫杉醇)耐受外，機械性和操作原因?qū)е戮植克幬镝尫艥舛炔蛔恪⒅Ъ芪茨芡耆采w病變、支架邊緣夾層或斑塊偏移等也是造成ISR 的一個重要原因［26］。不同原因?qū)е碌腎SR 類型也略有不同，理論上說局部藥物濃度不足大多導(dǎo)致局灶型病變，而對抗增殖藥物耐受多導(dǎo)致非局灶型病變。DES 術(shù)后發(fā)生ISR 絕大多數(shù)為Ⅰ型和Ⅱ型再狹窄，多為良性病變，與局灶型病變相比，非局灶型病變需要再次植入DES 的可能性更大，這與Solinas 等［27］的研究結(jié)果相似。

5 總結(jié)

總之，盡管DES 與BMS 相比，能夠減少支架內(nèi)再狹窄形成，降低血運再重建率，但是DES 植入后所引起的晚期、晚晚期支架內(nèi)血栓形成(植入1 年以上的支架內(nèi)血栓形成)，系統(tǒng)及局部炎癥反應(yīng)，CCA，血管內(nèi)再狹窄等一系列的并發(fā)癥，給DES 的應(yīng)用帶來了后顧之憂，仍需進(jìn)一步改進(jìn)。

［1］Wang CH，F(xiàn)ang Q，Zhang SY，et al.Long-term effects of drug-eluting stents versus bare metal stents on patients with acute ST-elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention:outcomes of 3-year clinical follow-up［J］.Chin Med J(Engl)，2012，125(16):2803-2806.

［2］Ejiri K，Ishihara M，Dai K，et al.Three-year follow-up of sirolimus-eluting stents vs bare metal stents for acute myocardial infarction［J］.Circ J，2012，76:65-70.

［3］Nebeker JR，Virmani R，Bennett CL，et al.Hypersensitivity cases associated with drug-eluting coronary stents:a review of available cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR)project［J］.J Am Coll Cardiol，2006，47(1):175-181.

［4］Virmani R，Guagliumi G，F(xiàn)arb A，et al.Localized hypersensitivity and late coronary thrombosis secondary to a sirolimus-eluting stent:should we be cautious［J］.Circulation，2004，109(6):701-705.

［5］Grines CL，Bonow RO，Casey DE Jr，et al.Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents:a science advisory from the American Heart Association，American College of Cardiology，Society for Cardiovascular Angiography and Interventions，American College of Surgeons，and American Dental Association，with representation from the American College of Physicians［J］.Circulation，2007，115(6):813-818.

［6］Otsuka F，Vorpahl M，Nakano M，et al.Pathology of second-generation everolimus-eluting stents versus first-generation sirolimus and paclitaxel-eluting stents in humans［J］.Circulation，2014，129(2):211-223.

［7］Lanzer P，Sternberg K，Schmitz KP，et al.Drug-eluting coronary stent very late thrombosis revisited［J］.Herz，2008，33(5):334-342.

［8］Steigerwald K，Ballke S，Quee SC，et al.Vascular healing in drug-eluting stents:differential drug-associated response of limus-eluting stents in a preclinical model of stent implantation［J］.EuroIntervention，2012，8(6):752-759.

［9］Farb A，Burke AP，Kolodgie FD，et al.Pathological mechanisms of fatal late coronary stent thrombosis in humans［J］.Circulation，2003，108(14):1701-1706.

［10］Joner M，F(xiàn)inn AV，F(xiàn)arb A，et al.Pathology of drug-eluting stents in humans:delayed healing and late thrombotic risk［J］.J Am Coll Cardiol，2006，48(1):193-202.

［11］Vorpahl M，Virmani R，Ladich E，et al.Vascular remodeling after coronary stent implantation［J］.Minerva Cardioangiol，2009，57(5):621-628.

［12］Finn AV，Nakazawa G，Virmani R.Pathology of drug-eluting stents:implications for coronary intervention［J］.Indian Heart J，2007，59(2 Suppl B):B41-49.

［13］Tanabe K，Serruys PW，Degertekin M，et al.Incomplete stent apposition after implantation of paclitaxel-eluting stents or bare metal stents:insights from the randomized TAXUS Ⅱtrial［J］.Circulation，2005，111(7):900-905.

［14］Hong MK，Mintz GS，Lee CW，et al.Late stent malapposition after drug-eluting stent implantation:an intravascular ultrasound analysis with long-term follow-up［J］.Circulation，2006，113(3):414-419.

［15］Feres F，Costa JR Jr，Abizaid A.Very late thrombosis after drug-eluting stents［J］.Catheter Cardiovasc Interv，2006，68(1):83-88.

［16］Siqueira DA，Abizaid AA，Costa Jde R，et al.Late incomplete apposition after drug-eluting stent implantation:incidence and potential for adverse clinical outcomes［J］.Eur Heart J，2007，28(11):1304-1309.

［17］Park SJ，Kang SJ，Virmani R，et al.In-stent neoatherosclerosis:a final common pathway of late stent failure［J］.J Am Coll Cardiol，2012，59(23):2051-2057.

［18］Alfonso F，Pérez-Vizcayno MJ，Ruiz M，et al.Coronary aneurysms after drugeluting stent implantation:clinical，angiographic，and intravascular ultrasound findings［J］.J Am Coll Cardiol，2009，53(22):2053-2060.

［19］Stone GW，Ellis SG，Cannon L，et al.Comparison of a polymer-based paclitax-el-eluting stent with a bare metal stent in patients with complex coronary artery disease:a randomized controlled trial［J］.JAMA，2005，294(10):1215-1223.

［20］Dawkins KD，Grube E，Guagliumi G，et al.Clinical efficacy of polymer-based paclitaxel-eluting stents in the treatment of complex，long coronary artery lesions from a multicenter，randomized trial:support for the use of drug-eluting stents in contemporary clinical practice［J］.Circulation，2005，112(21):3306-3313.

［21］Aoki J，Kirtane A，Leon MB，et al.Coronary artery aneurysms after drug-eluting stent implantation［J］.JACC Cardiovasc Interv，2008，1(1):14-21.

［22］Degertekin M，Serruys PW，Tanabe K，et al.Long-term follow-up of incomplete stent apposition in patients who received sirolimus-eluting stent for de novo coronary lesions:an intravascular ultrasound analysis［J］.Circulation，2003，108(22):2747-2750.

［23］中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會.經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2009)［J］.中華心血管病學(xué)雜志，2009，37(1):4-25.

［24］Cutlip DE，Windecker S，Mehran R，et al.Clinical end points in coronary stent trials:a case for standardized definitions［J］.Circulation，2007，115(17):2344-2351.

［25］Colombo A，Latib A.Treatment of drug-eluting stent restenosis with another drug-eluting stent:do not fail the second time［J］.Rev Esp Cardiol，2008，61(11):1120-1122.

［26］Maluenda G，Ben-Dor I，Gaglia MA Jr，et al.Clinical outcomes and treatment after drug-eluting stent failure:the absence of traditional risk factors for in-stent restenosis［J］.Circ Cardiovasc Interv，2012，5(1):12-19.

［27］Solinas E，Dangas G，Kirtane AJ，et al.Angiographic patterns of drug-eluting stent restenosis and one-year outcomes after treatment with repeated percutaneous coronary intervention［J］.Am J Cardiol，2008，102(3):311-315.