抗凝藥物在肺栓塞治療中的應(yīng)用進(jìn)展

劉曉鵬 綜述 王在義審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸二科，新疆 烏魯木齊 830011)

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是以各種栓子堵塞肺動(dòng)脈系統(tǒng)為發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱。通常所說(shuō)的肺栓塞即指肺血栓栓塞癥。肺栓塞的栓子主要來(lái)源于下肢深靜脈血栓。它和深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)形成作為靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的組成部分，是一種疾病的不同臨床表現(xiàn)，兩者緊密連接。據(jù)統(tǒng)計(jì)，肺栓塞年發(fā)病率為1‰～1.5‰［1］。由急性肺栓塞初發(fā)癥狀及后續(xù)再發(fā)梗死以及由肺栓塞引起的嚴(yán)重并發(fā)癥導(dǎo)致急性肺栓塞具有較高病死率，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，其全因死亡率為5%～15%［2］在心血管源性病死率中，肺栓塞位于繼急性冠狀動(dòng)脈綜合征和腦卒中后的第三位［3］，因此，對(duì)肺栓塞患者的積極有效治療顯得尤為重要，抗凝治療作為肺栓塞治療的基石療法，貫穿于疾病治療的每一階段，凡確診肺栓塞的病人，如無(wú)絕對(duì)禁忌證，均應(yīng)立即進(jìn)行抗凝治療，傳統(tǒng)抗凝藥物以華法林和肝素類藥物為主。近年來(lái)，出現(xiàn)多種新型的口服抗凝藥物，對(duì)靜脈血栓及肺栓塞的治療提供更多方便的選擇?，F(xiàn)將對(duì)各種抗凝藥物在肺栓塞治療中的應(yīng)用與進(jìn)展做一綜述。

1 華法林

華法林作為一個(gè)最早進(jìn)入臨床應(yīng)用的經(jīng)典抗凝藥物，主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制肝內(nèi)維生素K 的羧化酶，使維生素K 依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活化受阻，從而發(fā)揮抗凝作用。華法林僅能抑制維生素K 依賴性凝血因子的生成，對(duì)血液中存在的凝血因子無(wú)抑制作用，所以其抗凝效果須待體內(nèi)殘留凝血因子消耗后才能起效。此藥理作用特點(diǎn)決定了其不宜在急性肺栓塞的初始抗凝治療中單獨(dú)使用。Brandjes 等［4］對(duì)單用華法林和華法林聯(lián)合低分子肝素在肺栓塞初始抗凝階段的療效和安全性進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示單用華法林，相比聯(lián)合低分子肝素，使肺栓塞疾病進(jìn)展及再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加3 倍，而聯(lián)合應(yīng)用并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。此研究表明在肺栓塞的初始抗凝治療中，華法林聯(lián)合低分子肝素相比單獨(dú)華法林療法，在不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)能降低疾病進(jìn)展和再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，目前在肺栓塞抗凝的初始治療中，華法林須聯(lián)合普通肝素/低分子肝素應(yīng)用5 d 以上，待國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)降低至2～3 后方可作為肺栓塞的長(zhǎng)期抗凝治療藥物單獨(dú)使用。

關(guān)于華法林用于肺栓塞初始抗凝治療的恰當(dāng)劑量，一項(xiàng)研究比較了分別接受華法林口服劑量10 mg/d 和5 mg/d 的門(mén)診患者，結(jié)果顯示，10 mg 組患者相比5 mg 組患者，INR 達(dá)標(biāo)時(shí)間顯著縮短，用藥5 d 后INR達(dá)標(biāo)比例顯著提高，同時(shí)高劑量組并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。證明初始華法林10 mg 治療劑量能更快使INR達(dá)標(biāo)［5］，但需要注意的是此劑量并不適用于中國(guó)肺栓塞人群。

華法林是目前最常用的肺栓塞長(zhǎng)期抗凝治療藥物，使用方便，療效確切，但也存在許多不足，例如需頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能觀察INR 值，治療窗口窄，藥物代謝動(dòng)力學(xué)不可測(cè)，另外其抗凝效果易受食物及藥物影響。有研究表明，某些藥物可通過(guò)抑制維生素K 依賴性凝血因子的合成，增加代謝清除和干擾其他止血途徑影響華法林的藥代動(dòng)力學(xué)［6］。

2 肝素

普通肝素(heparin)作為肺栓塞的初始治療抗凝藥物，在肺栓塞的治療中扮演重要角色。其半衰期為90 min，起效快，因而被廣泛應(yīng)用。上世紀(jì)60 年代Barritt 和Jordan 的經(jīng)典研究［7］，通過(guò)比較使用和不使用普通肝素干預(yù)治療的急性肺栓塞患者的預(yù)后，結(jié)果證明普通肝素能顯著降低肺栓塞患者致命性結(jié)局的發(fā)生率，從而奠定肝素在肺栓塞初始抗凝治療的地位。

低分子肝素是由肝素裂解和純化后得到的混合物，經(jīng)皮下注射即可吸收完全。生物利用度可達(dá)90%，半衰期為3～5 h。血小板減少癥發(fā)生率較低(約0.1%)，出血不良反應(yīng)較少，一般不需要檢測(cè)凝血指標(biāo)。而普通肝素容易引起骨質(zhì)疏松、嗜酸性粒細(xì)胞減少等毒副作用。

相比低分子肝素和普通肝素的在肺栓塞的初始抗凝治療，一項(xiàng)納入包含9 587 名試驗(yàn)對(duì)象、23 項(xiàng)研究的meta 分析結(jié)果顯示，低分子肝素相比普通肝素，在深靜脈血栓和肺栓塞患者的療效和出血風(fēng)險(xiǎn)具有更好的獲益。且在抗凝治療的管理中顯得更為方便，具有更好的依從性［8］。在肺栓塞的長(zhǎng)期抗凝中，低分子肝素也顯示出獨(dú)有的特點(diǎn)，尤其針對(duì)腫瘤相關(guān)性血栓形成(CAT)的患者，更顯示出其獨(dú)特的獲益。一項(xiàng)納入146 名合并腫瘤的深靜脈血栓患者的隨機(jī)、多中心臨床實(shí)驗(yàn)，比較3 個(gè)月內(nèi)皮下注射依諾肝素和口服華法林的主要出血風(fēng)險(xiǎn)和再次血栓，結(jié)果證明，71 名被納入華法林治療的患者中，6 名患者因出血事件死亡，而67 名接受依諾肝素患者無(wú)一人死亡，說(shuō)明低分子肝素具有更低的出血風(fēng)險(xiǎn)［9］。在另一項(xiàng)為期6 個(gè)月的臨床試驗(yàn)中，低分子肝素相比華法林組，再次血栓栓塞事件明顯降低，其中，低分子肝素再次血栓栓塞事件發(fā)生率9%，而華法林組為17%(P=0.002)［10］。正是基于這項(xiàng)研究的陽(yáng)性結(jié)果，當(dāng)前的國(guó)際指南，包括美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)［11］，美國(guó)胸科醫(yī)生學(xué)會(huì)(American College of Chest Physicians，ACCP)［12］和歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)(ESMO)［13］均推薦低分子肝素作為合并腫瘤的急性癥狀性深靜脈血栓栓塞患者的長(zhǎng)期抗凝藥物。然而，既往多項(xiàng)研究均為小規(guī)模臨床試驗(yàn)，缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照(RCT)試驗(yàn)證據(jù)，因此2012 年ACCP 指南將推薦等級(jí)從Ⅰ類降低到Ⅱb［14］。近期啟動(dòng)的研究腫瘤相關(guān)性血栓患者肝素或華法林進(jìn)行抗凝治療療效比較(CATCH)試驗(yàn)作為一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，將比較低分子肝素和華法林對(duì)腫瘤相關(guān)性栓塞的二級(jí)預(yù)防效果、治療療效及安全性，相信在不久的將來(lái)能夠提供更有說(shuō)服力的臨床證據(jù)［15］。

對(duì)非腫瘤相關(guān)性栓塞的預(yù)防，低分子肝素也具有較好的效果。一項(xiàng)納入3 197 名試驗(yàn)對(duì)象，15 個(gè)試驗(yàn)的薈萃(meta)分析結(jié)果顯示，低分子肝素和華法林相比，出血事件明顯減少，且具有更好的安全性，而華法林作為口服藥物，相比皮下注射的低分子肝素，治療上具有更好的便利性，同時(shí)價(jià)格低廉，目前依然是大部分患者的選擇［16］。

3 新型抗凝藥物

傳統(tǒng)抗凝藥物在肺栓塞抗凝治療中療效確切但其存在很多局限性，因此，開(kāi)發(fā)便利、安全、高效的新型抗凝藥物逐漸成為研究的熱點(diǎn)。Xa 因子、Ⅱa 因子(凝血酶)作為凝血共同途徑的交叉點(diǎn)，成為了新型抗凝藥物研發(fā)的主要靶點(diǎn)。

3.1 利伐沙班

利伐沙班是第一個(gè)口服的Xa 直接抑制劑，對(duì)于游離的和與血塊結(jié)合的FXa 都有抑制作用，因而具有高效抗凝特性。其口服生物利用度為80%，口服4 h后達(dá)到血皿漿峰濃度，半衰期7～11 h［17］，目前多用于骨科圍手術(shù)期預(yù)防靜脈血栓的形成，而針對(duì)利伐沙班在肺栓塞抗凝治療中的療效及安全性已進(jìn)行了三期臨床實(shí)驗(yàn)EINSTEIN PE 研究。

EINSTEIN PE 研究作為一項(xiàng)隨機(jī)、非盲、事件驅(qū)動(dòng)、非劣性三期臨床試驗(yàn)，共納入38 個(gè)國(guó)家263 個(gè)中心的4 832 名患者，旨在評(píng)估利伐沙班對(duì)急性肺栓塞的抗凝療效。將有癥狀的肺栓塞患者隨機(jī)分為利伐沙班干預(yù)組(n=2 420)和傳統(tǒng)療法組(n=2 413)，因在前期的利伐沙班二期臨床試驗(yàn)中證明，利伐沙班療效不存在明顯劑量反應(yīng)，因此在三期臨床實(shí)驗(yàn)EINSTEIN PE 研究中，利伐沙班組采用連續(xù)3 周15 mg、2次/d，3 周后改為20 mg/d 的固定劑量。傳統(tǒng)療法組采用低分子肝素1 mg/(kg·d)、2 次/d 聯(lián)合適量華法林，控制INR 于2～3 之間進(jìn)行了為期3 個(gè)月、6 個(gè)月、12 個(gè)月的臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果表明，主要療效結(jié)果靜脈血栓再發(fā)事件在利伐沙班組為50例(2.1%);傳統(tǒng)療法組為48例(1.8%)，表明利伐沙班對(duì)肺栓塞抗凝療效不劣于傳統(tǒng)療法(P=0.57)。關(guān)于藥物安全性，首次大出血或與臨床相關(guān)的非大出血事件，利伐沙班組為249例(10.3%);傳統(tǒng)療法組為274例(11.4%)(OR 0.90;95%CI 0.76～1.07，P=0.23)。主要大出血事件，利伐沙班組為26例(1.1%);傳統(tǒng)療法組為52例(2.2%)(OR 0.49;95% CI 0.49～0.79，P=0.003)。EINSTEIN PE 研究表明，對(duì)急性肺栓塞的抗凝治療中，利伐沙班療效不劣于傳統(tǒng)低分子肝素聯(lián)合華法林療法，同時(shí)具有較高的安全性［18］。相信其在未來(lái)的抗凝領(lǐng)域中占據(jù)關(guān)鍵性地位。

EINSTEIN PE 后續(xù)的亞組人群分析，其中國(guó)納入患者為439 名，其中利伐沙班組220例，傳統(tǒng)療法組219例。利伐沙班組再發(fā)血栓事件7例(3.2%)，傳統(tǒng)療法組再發(fā)血栓事件也為7例(3.2%)(OR 1.04;95% CI 0.36～3.0，P=0.94)。主要安全事件發(fā)生率利伐沙班組為13例(5.9%);傳統(tǒng)療法組為20例(9.2%)。大出血在利伐沙班組發(fā)生，傳統(tǒng)療法組5例(2.3%)。EINSTEIN PE 的中國(guó)亞組人群分析證明，利伐沙班對(duì)中國(guó)急性肺栓塞人群同樣安全有效［19］。

3.2 依多塞班

依多塞班也屬于口服的Xa 直接抑制劑，其口服吸收快，1～1.5 h 達(dá)到藥物峰濃度，HOKUSAI-VTE 研究［20］是針對(duì)依多塞班用于包含肺栓塞在內(nèi)的VTE 抗凝治療療效及安全性的跨國(guó)、多中心、隨機(jī)雙盲、雙模擬、事件驅(qū)動(dòng)、非劣性三期臨床試驗(yàn)，近期公布了新的結(jié)果，該研究共納入37 個(gè)國(guó)家459 個(gè)中心的8 240名患者，其中3 319例合并肺栓塞，隨機(jī)分為依多塞班組(n=4 118)和傳統(tǒng)療法組(n=4 122)，依多塞班組在停用肝素初始治療5 d 后開(kāi)始依多塞班60 mg、1 次/d或者30 mg、1 次/d (對(duì)于肌酐清除率為30～50 mL/min 或體質(zhì)量＜60 kg 患者)口服治療，華法林組則于肝素初始治療5 d 后，即給予華法林口服，并調(diào)整劑量，以維持INR 在2.0～3.0。兩組的用藥時(shí)間均為3～12 個(gè)月，研究結(jié)果表明，主要療效結(jié)果靜脈血栓再發(fā)事件在依多塞班組為130例(3.2%)，華法林組146例(3.5%)(OR 0.89;95% CI 0.70～1.13，P＜0.001)。藥物安全性結(jié)果，首次大出血或與臨床相關(guān)的非大出血事件，依多塞班組為349例(8.5%)，華法林組為423例，10.3% (OR 0.81;95% CI 0.71～0.94;P=0.004)。HOKUSAI-VTE 研究結(jié)果表明，對(duì)于包括嚴(yán)重肺栓塞在內(nèi)的VTE 而言，在初始肝素治療后，應(yīng)用1 次/d 的依多塞班口服治療，其效果不劣于高質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)華法林治療，且出血事件明顯減少，但此藥物仍需在臨床實(shí)踐中明確其是否可替代華法林而作為肺栓塞在內(nèi)的靜脈血栓長(zhǎng)期抗凝藥物。

3.3 達(dá)比加群酯

達(dá)比加群酯是新型凝血酶直接抑制劑，口服后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的達(dá)比加群，通過(guò)抑制游離的或與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，進(jìn)而阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而發(fā)揮抗凝作用，還可以行纖維蛋白-凝血酶結(jié)合物上解離，因此其抗凝作用具有可逆性［21］。針對(duì)比較達(dá)比加群和華法林對(duì)有癥狀或客觀證據(jù)的急性腿部深靜脈血栓或肺栓塞患者的療效及安全性進(jìn)行了RE-COVER 研究。

RE-COVER 研究［22］是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、雙盲、雙模擬、非劣效性臨床試驗(yàn)，共納入29 個(gè)國(guó)家228 個(gè)臨床中心的2 564 名患者，達(dá)比加群組患者接受固定劑量150 mg，2 次/d。華法林組患者動(dòng)態(tài)調(diào)整華法林服用劑量，控制INR 在2～3 的有效劑量范圍內(nèi)，兩組患者的初始抗凝治療均采用普通肝素或低分子肝素疊加8～11 d，試驗(yàn)為期6 個(gè)月。復(fù)發(fā)栓塞或死亡患者在達(dá)比加群組為30例(2.4%)，華法林為27例(2.1%)。藥物安全性:達(dá)比加群組20 名患者，1.6%發(fā)生嚴(yán)重大出血，華法林24 名(1.9%)。臨床相關(guān)的非大出血事件，達(dá)比加群71例(5.6%);華法林111例(8.8%)。RE-COVER 研究結(jié)果表明，達(dá)比加群對(duì)急性肺栓塞抗凝效果和華法林相當(dāng)?shù)耐瑫r(shí)，出血事件相對(duì)優(yōu)于華法林，但達(dá)比加群酯更易發(fā)生消化不良，具體機(jī)制尚不明確，然而，本研究的局限性為達(dá)比加群組同樣采用肝素進(jìn)行初始抗凝治療，未評(píng)估達(dá)比加群?jiǎn)我凰幬飳?duì)急性肺栓塞的療效。

4 結(jié)語(yǔ)

華法林及低分子肝素是目前臨床上最常用的肺栓塞抗凝藥物，其療效及安全性已通過(guò)多國(guó)大型臨床試驗(yàn)得到證明，但其依然存在局限性，現(xiàn)有大量新型口服抗凝藥物涌現(xiàn)，目前已有臨床試驗(yàn)證明其在肺栓塞抗凝治療中的療效及安全性，但并未在指南中明確提出，還需要在臨床上更多的實(shí)踐證明。相信在不久的將來(lái)，會(huì)有更多的新型口服抗凝藥物出現(xiàn)，通過(guò)大量臨床試驗(yàn)證實(shí)其可以取代華法林或低分子肝素而成為肺動(dòng)脈栓塞抗凝治療中的一線藥物。

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