血液超濾在心力衰竭中的應(yīng)用

李雙雙 綜述 馬依彤 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心，新疆 烏魯木齊 830054)

充血性心力衰竭是心血管內(nèi)科疾病的終末階段，嚴(yán)重影響人類健康和生存，已成為最嚴(yán)重的全球性健康問題之一。據(jù)Framingham 統(tǒng)計(jì)，嚴(yán)重心力衰竭患者病死率高，其2 年病死率可達(dá)30%以上，6 年病死率在70%左右［1］。在美國，因?yàn)樾牧λソ呤Т鷥斆磕甏蠹s有100 萬人次住院，估計(jì)花費(fèi)37 億美元［2］。

有研究顯示，體液潴留是心力衰竭患者住院的主要原因［3-4］。目前減輕體液潴留被認(rèn)為是心力衰竭治療的重要靶標(biāo)［5-6］。一直以來，利尿劑被認(rèn)為是治療心力衰竭的基石［7-8］，但是在慢性嚴(yán)重心力衰竭或長期應(yīng)用利尿劑的患者中，利尿劑抵抗的發(fā)生率約為1/3，與總病死率、猝死、泵衰竭導(dǎo)致的死亡獨(dú)立相關(guān)［9-10］。有研究表明，長期利尿劑治療可能會(huì)導(dǎo)致腎臟內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、電解質(zhì)浪費(fèi)、腎功能不全和心力衰竭進(jìn)展［11］。

然而，血液超濾技術(shù)可以安全而有效地去除心力衰竭患者體內(nèi)多余液體［12-14］，其液體負(fù)荷調(diào)控能力更強(qiáng)、更精細(xì)，已成為去除心力衰竭患者容量超負(fù)荷的一種可供選擇的手段?，F(xiàn)有證據(jù)表明血液超濾治療是終末期心力衰竭體液潴留、利尿劑抵抗的有效治療模式，在心力衰竭治療指南中作為Ⅱa 類推薦，證據(jù)水平B 級(jí)［15］?，F(xiàn)就目前進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血液超濾的機(jī)制

血液超濾是全血通過半透膜時(shí)利用跨膜壓力梯度分離得到血漿水分的一種過程［16］。超濾膜的壓力梯度由經(jīng)典Starling 力和血漿蛋白產(chǎn)生的膠體壓力共同構(gòu)成，而經(jīng)典Starling 力則由血液和過濾隔室里的靜水壓組成。靜水壓取決于濾過裝置內(nèi)的血液壓力，后者可由患者自身的血壓、體外泵和過濾隔室內(nèi)虹吸作用所產(chǎn)生。這些壓力共同形成跨膜壓力，趨使血漿水分通過血液濾器，這與毛細(xì)血管床內(nèi)起作用的Starling 力的工作機(jī)制完全一致［16］。當(dāng)靜水壓超過血漿滲透壓時(shí)，超濾液(水分和非蛋白成分的中小分子溶質(zhì))便穿過半透膜進(jìn)入濾過液間隙，大分子物質(zhì)(幾乎全是蛋白質(zhì))和細(xì)胞成分則仍留在血液中。

血液超濾治療是一種運(yùn)用對(duì)流的原理，利用血泵式人體動(dòng)靜脈壓力階差，通過微孔過濾器清除血液中的水分和中小分子溶質(zhì)的治療方法。由于超濾去除血流中液體的速度與液體自水腫間質(zhì)中重吸收的速度相同，故不會(huì)刺激致密斑介導(dǎo)的神經(jīng)體液激活，也不會(huì)造成血管內(nèi)容量持續(xù)性減少［17］。超濾去除等滲性液體，可以避免電解質(zhì)失衡，也不會(huì)增加代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，清除更多的鈉鹽是其取得更好療效的有利因素之一。血液超濾技術(shù)可以根據(jù)心力衰竭患者體內(nèi)的液體負(fù)荷程度來調(diào)節(jié)儀器程序設(shè)置以達(dá)到清除多余液體的目的，其清除的液體量是可預(yù)測(cè)的，且依從性好。與利尿劑相比，血液超濾對(duì)液體負(fù)荷的調(diào)控能力更強(qiáng)、更精細(xì)。

既往血液超濾多局限于急、慢性腎功能衰竭的治療，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展、技術(shù)的進(jìn)步和研究的深入，血液超濾技術(shù)已逐步推廣應(yīng)用于各種原因引起的充血性心力衰竭、嚴(yán)重鈉水潴留、急性呼吸窘迫綜合征、肝功能衰竭、重癥胰腺炎等疾病的治療。

其中，以心力衰竭領(lǐng)域的治療進(jìn)展最快。1974 年Silverstein 等［18］使用泵驅(qū)動(dòng)的體外超濾技術(shù)治療長期維持血液透析患者的容量過度負(fù)荷狀態(tài)，由此超濾清除液體潴留的理念被首次提出。直至1979 年，Gerhardt 等［19］第一次報(bào)道運(yùn)用血液超濾治療心力衰竭患者。至今，血液超濾治療充血性心力衰竭的臨床嘗試已有30 多年的歷史。多項(xiàng)臨床研究顯示，血液超濾可以減輕甚至消除鈉水潴留，降低循環(huán)血容量，使心室的充盈壓、肺動(dòng)脈楔壓降低，增加利尿劑的反應(yīng)性，增加心臟指數(shù)，改善運(yùn)動(dòng)耐量，明顯降低心室前后負(fù)荷，促進(jìn)心功能改善，已成為慢性心力衰竭綜合治療措施的一部分。

2 血液超濾對(duì)液體潴留的清除作用

Bart 等［12］的RAPID-CHF 試驗(yàn)(Relief for Acutely Fluid-Overloaded Patients With Decompensated Congestive Heart Failure trial)入選6 個(gè)中心的40例心力衰竭患者，隨機(jī)地分配至呋塞米+超濾組或者單獨(dú)呋塞米組。在人院的最初24 h 內(nèi)，單獨(dú)利尿劑組患者接受160 mg 靜脈呋塞米，聯(lián)合治療組患者接受單次8 h 超濾合并靜脈應(yīng)用80 mg 呋塞米。結(jié)果顯示:聯(lián)合治療組和單獨(dú)利尿劑組24 h 清除液體量分別為4 650 mL、2 838 mL(P=0.001)，而48 h 清除液體量分別為8 415 mL、5 375 mL(P=0.012);聯(lián)合治療組體質(zhì)量明顯減輕、呼吸困難及慢性心力衰竭癥狀改善更加明顯，而且治療前后血壓、心率、電解質(zhì)、血肌酐濃度沒有明顯改變。因此，早期應(yīng)用血液超濾治療心力衰竭是可行的，且耐受性良好，可以在不影響腎功能的前提下有效地清除多余水分和減輕體質(zhì)量。

2007 年，迄今最大規(guī)模的評(píng)價(jià)超濾治療心力衰竭的前瞻性、隨機(jī)和多中心的UNLOAD (Ultrafiltration versus intravenous diuretics for patients hospitalized for acute decompensated heart failure)試驗(yàn)［13］誕生，該試驗(yàn)共有28 個(gè)中心參與，入選200例心力衰竭患者，隨機(jī)接受超濾或者利尿劑治療。利尿劑組應(yīng)用袢利尿劑，劑量至少是其入院前日常用量的兩倍。超濾組在最初入院的48 h 內(nèi)不接受任何利尿劑，超濾時(shí)間和超濾量根據(jù)調(diào)查者的臨床判斷進(jìn)行調(diào)整。研究結(jié)果顯示:超濾組體質(zhì)量減少更明顯［(5.0±3.1)kg vs (3.1±3.5)kg，P=0.001)］，純液體清除量更多(4.6 L vs 3.3 L，P=0.001);在3 個(gè)月的隨訪期間，超濾組因心力衰竭再住院率更低(18% vs 32%，P=0.037)，低鉀血癥的發(fā)生率更低(1%vs 12%，P=0.018)，再住院天數(shù)更短［(1.4± 4.2)d vs(3.8± 8.5)d，P=0.022)］，非計(jì)劃的急診就醫(yī)更少。

2012 年，Hanna 等［14］進(jìn)行了一項(xiàng)單中心、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入36例NYHA 分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%、平均肺動(dòng)脈楔壓≥20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)的晚期心力衰竭患者，將其隨機(jī)分配至常規(guī)利尿劑組和超濾組，研究結(jié)果顯示:與利尿劑組相比，超濾組體質(zhì)量減輕更明顯［(4.7±3.5)kg vs(1±2.5)kg，P=0.017］，清除液體總量更多［(5 215±3 406)mL vs(2 167±2 380)mL，P=0.041］，液體清除率更快［(3.4±2.6)mL/(kg·h)vs(0.7±1.1)mL/(kg·h)，P＜0.001)］，住院天數(shù)更短［4.53 d vs 9.61 d，P＜0.001］。

與利尿劑相比，超濾可以更快、更多、更安全地清除心力衰竭患者體內(nèi)的多余液體，可以明顯減少再入院率和縮短住院天數(shù)，從而提高醫(yī)療資源的利用率。因此，血液超濾可以作為快速減輕急性心力衰竭患者容量超負(fù)荷的首選治療方法。

3 血液超濾對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌的影響

Marenzi 等［17］采用單純超濾技術(shù)治療24例頑固性心力衰竭患者，9 h 清除4 300～7 000 mL 液體，結(jié)果顯示肺水腫明顯改善，浮腫和腹水減輕，肺動(dòng)脈導(dǎo)管監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)肺毛細(xì)血管楔壓和肺動(dòng)脈壓下降，心排血量增加，每日呋塞米的用量從380 mg 減少至112 mg。5例心功能Ⅳ級(jí)患者，每天超濾脫水3 300 mL，治療結(jié)束后肺動(dòng)脈、肺毛細(xì)血管楔壓和右心房壓力顯著下降，血壓和心率無明顯變化，膠體滲透壓明顯增高，對(duì)利尿劑的反應(yīng)增加。

2011 年，Giglioli 等［20］入選30例失代償心力衰竭患者，隨機(jī)分配至利尿劑組和超濾組，利尿劑組給予持續(xù)靜脈呋塞米2 500～5 000 mg/L，超濾組超濾率100～300 mL/h，研究結(jié)果顯示:與利尿劑組相比，超濾組患者的心力衰竭癥狀顯著改善，血漿醛固酮［(0.24±0.25)nmol/L vs (0.86±1.04)nmol/L，P＜0.001］和B型腦鈉肽［(2 823± 2 474)ng/L vs(5 063±3 811)ng/L，P＜0.001］水平顯著降低;在治療后的36 h 內(nèi)，超濾組血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括心搏量指數(shù)、心指數(shù)、心輸出功率，心臟循環(huán)效率較基線水明顯改善，并且全身血管阻力顯著降低，而這些益處在利尿劑組并未觀察到。

Agostoni 等［21］入選16例NYHA 分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)的心力衰竭患者，在給予口服速尿、地高辛、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑基礎(chǔ)治療的同時(shí)，比較了血液超濾和靜脈應(yīng)用呋塞米去除大約1 600 mL 液體的效果。研究結(jié)果顯示，在兩種方法去除液體后不久，雙室充盈壓、肺充盈壓和體質(zhì)量均下降，且血漿腎素、去甲腎上腺素和醛固酮水平升高。在應(yīng)用呋塞米后的4 d 內(nèi)，患者的神經(jīng)激素水平持續(xù)高于正常，水?dāng)z入量增加，迅速恢復(fù)了體質(zhì)量，并且出現(xiàn)了心室充盈壓再次升高和肺淤血。相反，在血液超濾后，神經(jīng)體液水平在48 h以內(nèi)即降到基線水平以下，水代謝在新的調(diào)定點(diǎn)(水的攝入量和利尿劑的劑量減少，而體質(zhì)量不增加)上達(dá)到平衡，這些改善可以持續(xù)至超濾治療后3 個(gè)月。這項(xiàng)研究提示雖然超濾和呋塞米在快速去除液體容量和緩解淤血癥狀上同樣有效，但二者的長期作用顯著不同。

超濾不僅可以在不造成持續(xù)神經(jīng)激素激活的前提下去除血管內(nèi)外多余的液體，并通過改善血流動(dòng)力學(xué)來明顯改善心力衰竭癥狀;而且可以增加心力衰竭患者對(duì)利尿劑的敏感性。因此，對(duì)于心力衰竭伴有利尿劑抵抗的患者，血液超濾可以作為一種互補(bǔ)的治療方式。在嚴(yán)重心力衰竭患者進(jìn)行心臟移植手術(shù)前給予緩慢持續(xù)單純超濾，可以有效地清除水分，使血流動(dòng)力學(xué)處于最佳狀態(tài)，有助于減少圍手術(shù)期并發(fā)癥。

4 血液超濾對(duì)心力衰竭伴利尿劑抵抗或腎功能惡化的療效

上述臨床試驗(yàn)研究均證實(shí)了超濾治療心力衰竭伴容量超負(fù)荷的短期有效性和安全性。以下兩項(xiàng)研究，其納入的心力衰竭患者，除有液體潴留外，還伴有利尿劑抵抗或腎功能惡化。

根據(jù)美國ADHERE 數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，10 萬余例心力衰竭住院患者中，30%合并慢性腎臟病，約25%慢性心力衰竭患者出現(xiàn)腎衰竭，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加15%。因此，利尿劑抵抗與腎功能惡化均會(huì)影響心力衰竭患者的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。

2005 年，Costanzo 等［22］入選20例急性失代償性心力衰竭(ADHF)伴利尿劑抵抗的患者，入院早期(4.7±3.5)h 開始超濾治療。結(jié)果顯示，平均總的液體清除量達(dá)(8 654±4 205)mL;超濾后B型腦鈉肽水平明顯下降(從1 230 pg/mL 降到788 pg/mL)，在治療30 d 時(shí)仍然較基線水平低(815 pg/mL，P=0.035);血壓、腎功能和基本藥物的治療劑量沒有明顯變化。60%患者住院天數(shù)≤3 d;在隨訪的3 個(gè)月中體質(zhì)量明顯下降(P=0.06)，心力衰竭癥狀明顯改善(P=0.003)。7例低鈉血癥患者經(jīng)超濾治療后恢復(fù)到正常水平。

這項(xiàng)研究表明，早期超濾不僅可以安全有效地減少ADHF 伴利尿劑抵抗患者的液體潴留，而且可以糾正電解質(zhì)紊亂和減少住院天數(shù)，臨床獲益至少持續(xù)3個(gè)月。因此，血液超濾治療可以作為心力衰竭伴利尿劑抵抗患者有效地治療手段。

近期發(fā)表的CARRESS-HF 研究(Cardiorenal Rescue Study in Acute Decompensated Heart Failure)［23］是一項(xiàng)非常有意義的試驗(yàn)。該研究入選的是188例ADHF 伴嚴(yán)重腎功能惡化的患者，將其隨機(jī)分配到階梯藥物治療或血液超濾治療組，藥物治療組需要調(diào)整利尿劑的劑量以保證每日尿量達(dá)到3～5 L，超濾組的液體清除率為200 mL/h，主要的研究終點(diǎn)為96 h 患者血漿肌酐水平和體質(zhì)量較基線水平的變化，所有患者共隨訪60 d。但研究結(jié)果顯示:在治療后96 h 時(shí)，超濾組血肌酐水平較基線水平平均增加(20.3±61.9)μmol/L，而藥物治療組平均減少(3.5±46.9)μmol/L，P=0.003;在隨訪的第30 天和第60 天，兩組血肌酐的平均水平均低于基線水平，但超濾組下降的程度低于利尿劑組;兩組治療方案在體質(zhì)量減輕方面作用相似;在隨訪的60 d 中，兩組病死率和因心力衰竭再住院率方面無明顯差別，但血液超濾組的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率更高(72%vs 57%，P=0.03)。

這項(xiàng)研究中，超濾組出現(xiàn)血肌酐升高的原因尚不清楚，可能與超濾速度過快、清除的液體量過多導(dǎo)致短暫性的血容量不足、腎灌注不足有關(guān)，也可能與兩組患者的基線特征不平衡有關(guān)(目前有許多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明血肌酐水平容易受到年齡、體質(zhì)量、飲食、運(yùn)動(dòng)量和肌肉含量等因素的影響)。同時(shí)，研究者也注意到，超濾組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率更高的主要原因是由于超濾組腎功能衰竭、出血并發(fā)癥以及靜脈導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率比較高，說明伴有腎功惡化的心力衰竭患者對(duì)血液超濾的耐受性欠佳。因此，早期使用超濾可能獲益最大，而不應(yīng)該到了晚期作為挽救性治療。

此外，該項(xiàng)研究結(jié)果也表明了針對(duì)心力衰竭伴有嚴(yán)重腎功能惡化的這一特定人群，無論采取哪種治療方案，總體預(yù)后都很差，患者在60 d 內(nèi)的病死率或因心力衰竭再入院率均很高。ADHF 出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能惡化是神經(jīng)內(nèi)分泌最大程度激活和心腎軸嚴(yán)重紊亂的表現(xiàn)，因此任何治療都不可能從根本上改善其臨床轉(zhuǎn)歸。

5 展望

大量的臨床試驗(yàn)已證實(shí)超濾是清除心力衰竭患者體內(nèi)多余液體的有效治療模式。雖然有些研究結(jié)果尚值得商榷，但是超濾的整體治療前景是美好的。未來需要更大規(guī)模的隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)來證明血液超濾治療的長期安全性和有效性。此外，如何界定血液超濾治療的最佳指征和最佳時(shí)機(jī)、如何決定理想的體液清除率、早期使用血液超濾治療是否能明顯改善心力衰竭患者的預(yù)后，都是未來需要解決的問題。針對(duì)心力衰竭伴有腎功能惡化的這一特定人群，血液超濾的應(yīng)用價(jià)值仍需更進(jìn)一步的探索。另外，血液超濾治療的花費(fèi)相當(dāng)高，目前尚需要更多的研究來評(píng)估應(yīng)用這項(xiàng)技術(shù)的成本效益比。

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