心房顫動患者血栓形成危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

杜賀 綜述 陳少萍 審校

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200433)

1 引言

心房顫動是臨床上最常見的心律失常之一。流行病學(xué)調(diào)查表明，中國一般人群心房顫動的總患病率0.77%［1］，心房顫動患者人數(shù)高達(dá)數(shù)百萬，并且罹患心房顫動的人數(shù)隨著人口老齡化的加劇正在迅速增高。心房顫動患者易形成左心房血栓，具有腦卒中及體動脈栓塞的潛在危險(xiǎn)性，是心血管疾病致死致殘的重要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，心房顫動相關(guān)腦卒中年發(fā)生率為15%，在年齡＞80歲的人群，心房顫動是腦卒中的首要原因［2］。20 世紀(jì)90 年代初的多個(gè)大規(guī)模臨床試驗(yàn)表明抗凝治療可顯著降低心房顫動患者腦卒中和血栓栓塞事件危險(xiǎn)。CHADS2 評分是指導(dǎo)臨床在選擇抗凝治療策略時(shí)有效的標(biāo)準(zhǔn)［1］，為了進(jìn)一步減少心房顫動患者腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，歐洲指南又提出CHADS2-VASc評分，增加了需抗凝的人群，但不管是CHADS2 或CHA2DS2-VASc 評分≤1 分的患者仍有發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，其抗凝和抗血小板治療尚無共識。而CHADS2和CHA2DS2-VASc 評分≥2 分的患者并不都會發(fā)生腦卒中且相應(yīng)的這些人群中HAS-BLED 評分≥3 分者多，出血風(fēng)險(xiǎn)大。如何進(jìn)一步平衡腦卒中和出血的風(fēng)險(xiǎn)，篩選出CHA2DS2 和CHA2DS2-VASc 評分≤1 分中的腦卒中高?；颊吆虲HA2DS2 和CHA2DS2-VASc評分≥2 分低?；颊咧档锰接?。期待找到一個(gè)或一些能預(yù)測心房顫動患者的左房血栓方面是獨(dú)立于CHADS2 評分且優(yōu)于CHADS2 評分的一個(gè)指標(biāo)。

心房顫動患者左房血栓的發(fā)生機(jī)制至今尚不十分清楚，研究心房顫動患者左心房血栓形成機(jī)制是目前臨床心血管病研究領(lǐng)域極為重要和迫切需要解決的問題，具有極其重要的臨床意義，正日益受到廣泛的重視。傳統(tǒng)對心房顫動患者左心房血栓形成機(jī)制研究多側(cè)重于心房顫動導(dǎo)致左心房血流動力學(xué)異常方面，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)水平的發(fā)展和對心房顫動研究的深入，越來越多的證據(jù)表明心房顫動時(shí)血栓形成的趨勢是一個(gè)多因素參與的過程，與多種病理生理學(xué)機(jī)制有關(guān)，是多種機(jī)制綜合作用的結(jié)果。目前對心房顫動患者左心房血栓形成機(jī)制的研究已從血流動力學(xué)方面轉(zhuǎn)向分子生物學(xué)方面;目前研究認(rèn)為心房重塑、內(nèi)皮損傷、血小板激活和凝血酶增加等因素可能共同參與左心房血栓的形成?；贑HA2DS2-VASc 評分之上對心房顫動患者血栓形成的一些危險(xiǎn)因素做一綜述。

2 危險(xiǎn)因素

早在150 多年前，Vichow 就提出了血栓形成的3個(gè)基本要素，即血流異常(血流淤滯)、血液成分異常(血液高凝狀態(tài))和血管壁異常(血管內(nèi)皮損傷)。心房顫動發(fā)生時(shí)，左房(特別是左心耳處)血流緩慢、淤滯、形成渦流，嚴(yán)重的渦流可造成心房內(nèi)膜損傷，使血栓易于產(chǎn)生;此外，許多研究表明，心房顫動患者存在血小板功能、凝血及纖溶狀態(tài)的變化，導(dǎo)致血液高凝。

2.1 內(nèi)皮損傷

血管內(nèi)皮系統(tǒng)是人體最大的自分泌、內(nèi)分泌和旁分泌器官，它的面積約為700 m2，重約15 kg，覆蓋整個(gè)血管系統(tǒng)并至心內(nèi)膜表面，心內(nèi)膜是內(nèi)皮系統(tǒng)在心臟中的延續(xù)，心內(nèi)膜完整和功能正常對于防止心內(nèi)血栓形成有非常重要的作用。隨著一氧化氮的發(fā)現(xiàn)及對其認(rèn)識的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞可分泌多種血管活性物質(zhì)，在調(diào)節(jié)血管張力、炎癥、脂質(zhì)代謝、血管生長和重構(gòu)，特別是血栓形成中發(fā)揮重要作用。2000 年Goldsmith 等應(yīng)用掃描電鏡觀察了二尖瓣疾病患者左、右心耳心內(nèi)膜表面的變化，研究發(fā)現(xiàn)與右心耳相比，左心耳心內(nèi)膜嚴(yán)重內(nèi)皮損傷和血栓性改變明顯增多(3l% vs 6%)，而輕度內(nèi)皮改變在右心耳較常見(23% vs 6%);合并心房顫動患者左心耳內(nèi)皮損傷較嚴(yán)重，但與竇性心律者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這為二尖瓣狹窄患者心內(nèi)膜損傷提供了解剖學(xué)證據(jù)，這種損傷成為血小板黏附聚集和血栓形成的病理基礎(chǔ)，可能是導(dǎo)致二尖瓣疾病患者特別是伴有心房顫動時(shí)左心房血栓形成的重要原因。心房顫動患者中內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制尚不清楚，可能是心房壁不規(guī)則的運(yùn)動和血流動力學(xué)異常引起內(nèi)皮細(xì)胞受損。血漿中的大多數(shù)血友病因子都是由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的，是反映內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙的血漿生物標(biāo)志物，是目前公認(rèn)的反映內(nèi)皮損害比較敏感和可靠的分子標(biāo)志物;左心耳內(nèi)皮損傷嚴(yán)重的患者血漿血友病因子水平明顯增高，表明左房心內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)改變與血漿內(nèi)皮損傷標(biāo)志物存在相關(guān)關(guān)系。

2.2 高凝狀態(tài)

纖維蛋白原的主要功能是作為凝血因子Ⅰ，直接參與凝血過程，內(nèi)、外源凝血系統(tǒng)啟動后最終的共同途徑是纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，纖維蛋白是凝血反應(yīng)的終止產(chǎn)物，是血栓的主要成分。纖維蛋白原增高表示體內(nèi)凝血活躍，處于高凝狀態(tài)。心房顫動患者纖維蛋白原升高與血流動力學(xué)和血液流變學(xué)改變有關(guān)，不規(guī)則的心房壁運(yùn)動引起左房內(nèi)血流方向紊亂，血小板活化，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，心房內(nèi)膜和肺靜脈內(nèi)皮損傷，刺激肺巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白介素6，進(jìn)而刺激肝細(xì)胞合成纖維蛋白原增加，血液黏滯性增高，促進(jìn)血栓形成。D-二聚體是纖維蛋白被纖溶酶水解所形成的特異性產(chǎn)物之一，它由D(A)、D(BB)和D(R)組成。血漿D-二聚體升高既表示凝血酶增加也表示繼發(fā)性纖溶酶形成，提示血管內(nèi)有微血栓形成，它被作為高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的敏感標(biāo)志，也是心房顫動血栓前狀態(tài)一個(gè)十分敏感的指標(biāo)。脂蛋白a［Lp(a)］的結(jié)構(gòu)與纖溶酶原高度同源，其通過競爭抑制纖溶酶原與細(xì)胞受體、纖維蛋白及組織型纖溶酶原激活劑的結(jié)合，減弱纖溶酶原活性，削弱纖維蛋白溶解作用。從而打破凝血與纖溶的動態(tài)平衡，促使血栓形成。2000年Igarashi 和Lqarashiy 等報(bào)道的高Lp(a)水平者左心房血栓發(fā)生率(48%)高于低Lp(a)水平者血栓發(fā)生率(11%)。事實(shí)上，心房顫動患者尚同時(shí)存在多種引起凝血功能改變的因素，常見的有器質(zhì)性心臟病，動脈粥樣硬化性疾病如高血壓、冠心病同時(shí)存在，或并發(fā)糖尿病，有短暫性腦缺血發(fā)作或腦卒中史等。

2.3 炎癥和腦鈉肽的異常改變

血栓形成與炎癥密切相關(guān)，近年有學(xué)者報(bào)道C 反應(yīng)蛋白(CRP)作為主要的炎性標(biāo)志物之一在心房顫動的發(fā)生中起著重要作用［3］。心房顫動時(shí)存在炎癥反應(yīng)，這種炎癥反應(yīng)可能引起心房內(nèi)膜組織受損，一氧化氮合成減少引發(fā)凝血纖溶機(jī)制失衡而處于高凝狀態(tài)，而膠原暴露導(dǎo)致局部血小板聚集、纖維蛋白沉積，進(jìn)而促進(jìn)附壁血栓形成。CRP 是在人體肝臟中合成的一種典型的急性期反應(yīng)蛋白，由細(xì)胞因子如白介素26 所誘導(dǎo)。在炎癥和組織損傷后6～12 h，血中CRP 濃度即明顯增高，且?guī)缀醭烧汝P(guān)系。當(dāng)心房肌發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)［4］，可產(chǎn)生CRP，CRP 與補(bǔ)體結(jié)合后激活補(bǔ)體系統(tǒng)，參與局部的炎癥反應(yīng)，損傷心房肌細(xì)胞，引起心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。心房擴(kuò)大、心肌收縮力降低引起心房內(nèi)血流緩慢導(dǎo)致機(jī)體高凝狀態(tài)有利于心房內(nèi)血栓形成;此外CRP 本身可以促進(jìn)單核細(xì)胞釋放組織因子，而該因子是外源性凝血途徑的重要啟動因子，其釋放增多勢必加強(qiáng)局部血栓的形成。Lip 等分析了CRP 水平與SPAFⅢ、CHADS2 和NICE 等大型研究心房顫動患者腦卒中臨床危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中危和高?；颊逤RP 的水平更高。

高血漿腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平是慢性心房顫動患者發(fā)生左房血栓的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)［5-7］，Doukky 等［5］認(rèn)為，BNP 在預(yù)測非瓣膜性心房顫動患者的左心耳血栓方面是獨(dú)立于CHADS2 評分且優(yōu)于CHADS2 評分的一個(gè)指標(biāo)。若經(jīng)前瞻性研究證實(shí)，BNP 有可能會取代CHADS2 評分或彌補(bǔ)CHADS2評分的不足來預(yù)測腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)和決定抗凝治療的過程。同時(shí)，可以不考慮CHADS2 評分直接基于BNP的臨界值(572 pg/dL)將患者進(jìn)行分類，低于這個(gè)臨界值的患者左心耳血栓和栓塞性腦卒中的發(fā)生率極低，因此對這樣的患者進(jìn)行抗凝治療也是不必要的。

2.4 心房重塑

心房顫動與心房擴(kuò)大相互關(guān)聯(lián)的因素為:持續(xù)性心房顫動可導(dǎo)致左心房擴(kuò)大，而心房擴(kuò)大的患者易發(fā)生心房顫動。但是，兩者之間孰因孰果至今尚未完全闡明，大多數(shù)研究支持心房顫動是心房擴(kuò)大的原因而不是結(jié)果;心房顫動持續(xù)時(shí)間、心腔血栓大小、心肌病理學(xué)改變嚴(yán)重程度是三個(gè)密切相關(guān)的因素，三者呈正相關(guān)關(guān)系。左心房大小與左心房血栓形成之間存在一定的關(guān)系，左心房越大，左心房血栓形成概率越高［8-9］;隨著心房顫動持續(xù)時(shí)間的延長，心房肌細(xì)胞脂肪變性程度、排列走形紊亂程度、Aschott 細(xì)胞數(shù)量、間質(zhì)水腫程度、心內(nèi)膜纖維組織增生程度等方面都進(jìn)一步加重，左心房逐漸擴(kuò)大，使血流更加緩慢［10-11］，渦流更加明顯，嚴(yán)重的渦流可造成心房內(nèi)膜損傷，繼之激活血小板，促使凝血功能亢進(jìn)，心腔血栓的發(fā)生率及血栓重量也進(jìn)一步提高，最終導(dǎo)致左心房血栓的形成。

2.5 左心耳形態(tài)

左心耳是胚胎時(shí)期原始左心房的殘余，呈狹長、彎曲的管狀形態(tài)，有一狹窄的尖頂部，與發(fā)育成熟的左心房不同，左心耳內(nèi)有豐富的梳狀肌及肌小梁。竇性心律時(shí)，左心耳因具有正常收縮能力而很少形成血栓。竇性心律患者或正常左心耳形態(tài)大多呈楔形，少數(shù)呈三角形。心房顫動時(shí)，左心耳入口明顯增寬，呈球形或半球形改變［12］，且失去有效的規(guī)律收縮，心耳壁的內(nèi)向運(yùn)動難以引起足夠的左心耳排空，導(dǎo)致血液在左心耳淤積，進(jìn)而形成血栓的病理基礎(chǔ)［13-14］。另外，左心耳自身的形態(tài)特點(diǎn)及其內(nèi)的肌小梁凹凸不平，易使血流產(chǎn)生漩渦和流速減慢，也是促使血栓形成的條件;心房顫動患者左心耳內(nèi)的血栓形成主要包括自發(fā)性顯像、泥漿樣改變及血栓形成三個(gè)階段。在這一過程中，左心耳結(jié)構(gòu)不同程度增大，血流速度及各壁運(yùn)動速度均降低，血栓形成的危險(xiǎn)性逐漸增加，而且隨左心耳不斷增大，其充盈及排空速度逐漸降低，提示左心耳結(jié)構(gòu)與功能變化呈線性負(fù)相關(guān)［15］。研究提示，60%的風(fēng)濕性心臟病心房顫動患者心源性血栓來自左心耳，非瓣膜病心房顫動患者中90%以上血栓形成于左心耳［16-18］。在低CHADS2 評分的心房顫動患者也會發(fā)生腦卒中，栓子有90%來源于左心耳。來自日本的研究人員Kimura 等［14］對左心耳的形態(tài)進(jìn)行分析，研究其是否可作為腦卒中的預(yù)測因素，該研究選入80例曾行心房顫動射頻消融術(shù)的患者進(jìn)行對比增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)，對比30例既往有腦卒中史和50例年齡匹配患者的左心耳特征，左心耳按解剖結(jié)構(gòu)分為四型:“仙人掌”、“菜花”、“雞翅”、“風(fēng)向標(biāo)”，利用CT 測量左心耳長度、角度、葉數(shù)進(jìn)行區(qū)分;對于低CHADS2 評分的非瓣膜性心房顫動患者，左心耳解剖可用于預(yù)測腦卒中發(fā)生，經(jīng)CHA2DS2-VASc 積分調(diào)整后的Logistic 回歸分析顯示“菜花”型左心耳是腦卒中的獨(dú)立預(yù)測因素(OR 3.355，95% CI 1.243～9.055，P=0.017)。因此，通過對左心耳形態(tài)分析，可以提供診斷左心耳血栓及構(gòu)建抗凝方案新策略［19］。

3 結(jié)語

心房顫動患者左心房血栓形成是一個(gè)多因素參與的過程，是多種機(jī)制綜合作用的結(jié)果，片面研究任何一方面都不能作出全面正確的反映。2014AHA/ACC/HRS 心房顫動指南推薦采用CHA2DS2-VASc 評分評估腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，推薦有腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作病史或CHA2DS2-VASc≥2 患者服用口服抗凝藥，藥物選擇有:華法林ⅠA 推薦，達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班ⅠB 推薦［20］。如果在CHA2DS2-VASc 評分基礎(chǔ)上將心臟超聲、左房CT 及血漿生化標(biāo)志物結(jié)合起來，可減少對心房顫動血栓危險(xiǎn)性的評價(jià)誤差，在指導(dǎo)抗凝治療、降低栓塞事件發(fā)生率及減少抗凝治療的出血不良反應(yīng)方面都有重要臨床意義，且可進(jìn)一步判斷哪些指標(biāo)可納入心房顫動患者管理，需要積極抗栓治療。

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