阿瑞吡坦中間體3,5-雙（三氟甲基）苯乙醇的不對(duì)稱(chēng)合成

杜 剛

阿瑞吡坦中間體3,5-雙（三氟甲基）苯乙醇的不對(duì)稱(chēng)合成

杜 剛

（陜西國(guó)防工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院化學(xué)工程學(xué)院，陜西西安710302）

手性醇是手性藥物重要的砌塊，手性3,5-雙（三氟甲基）苯乙醇是手性藥物阿瑞吡坦的砌塊。本文綜述了手性3,5-雙（三氟甲基）苯乙醇催化合成方法，并對(duì)各種合成方法進(jìn)行的比較分析。

中間體；3,5-雙（三氟甲基）苯乙醇；不對(duì)稱(chēng)合成

手性醇是手性藥物重要的砌塊，手性化合物3, 5-雙（三氟甲基）苯乙醇是合成阿瑞吡坦的關(guān)鍵中間體[1，2]，阿瑞吡坦具有減少?lài)I吐和延遲性嘔吐的效果[3]。當(dāng)前不對(duì)稱(chēng)合成手性3,5-雙（三氟甲基）苯乙醇的方法主要有化學(xué)法[4]和生物法[5]，本文重點(diǎn)對(duì)這兩種合成方法進(jìn)行比較分析。

1 化學(xué)催化法

化學(xué)催化法不對(duì)稱(chēng)合成手性醇通常具有較高的收率高，反應(yīng)速度快，但是條件苛刻，催化劑昂貴，手性醇的對(duì)映體過(guò)剩量低的問(wèn)題?；瘜W(xué)催化合成的催化劑種類(lèi)有很多，常用的有噁族硼烷類(lèi)催化劑（CBS）[6]，以及手性配體與釕（Ru）、銥（Ir）等過(guò)渡金屬形成的絡(luò)合物催化劑[7]等。Zero[8]利用脯氨酰胺配體釕催化劑以甲酸鈉為氫供體，催化還原酮得到相應(yīng)的（S）-3,5-雙（三氟甲基）苯乙醇，產(chǎn)79%，e.e.值分別為89%。蒲國(guó)榮[9]以[RuCl2（C10H14）2]2為催化劑,（1S,2R）-（-）-1-氨基-2-茚醇為配體，催化1, 3-雙（三氟甲基）苯乙酮在異丙醇中發(fā)生不對(duì)稱(chēng)氫化還原反應(yīng)得到（R）-3,5-雙（三氟甲基）苯乙醇。反應(yīng)時(shí)間對(duì)于反應(yīng)有著重要影響，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，1,3-雙（三氟甲基）苯乙酮的轉(zhuǎn)化率呈增加趨勢(shì)，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間達(dá)到6h，轉(zhuǎn)化率達(dá)到99.3%，e.e.值可達(dá)91.2%。最佳反應(yīng)溫度為50℃，催化劑和配體摩爾比選擇2.5為宜。底物濃度的提高,3,5-雙（三氟甲基）苯乙酮的轉(zhuǎn)化率和選擇性先增加后減少，當(dāng)?shù)孜餄舛葹?.0957mol·L-1時(shí)，轉(zhuǎn)化率達(dá)到99.3%，選擇性也較高。Li[10]以釕（II）的絡(luò)合物為催化劑不對(duì)稱(chēng)還原3,5-雙（三氟基）苯乙酮為還原底物，得到99.9%的轉(zhuǎn)化率和99.6%的光學(xué)產(chǎn)率。

2 生物催化法

2.1 生物催化劑的選擇

生物催化法作為催化合成手性醇的重要手段，生物催化的選取成為生物催化合成的關(guān)鍵，直接決定著產(chǎn)物的產(chǎn)率及高對(duì)映體過(guò)剩量的高低。為了找到合適的催化劑通常采取通過(guò)生物篩選的方法。目前可用于不對(duì)稱(chēng)催化合成手性醇化合物的微生物有很多種，如有曲霉、假絲酵母、藍(lán)藻、植物細(xì)胞以及不同來(lái)源的醇脫氫酶[11]等。Cheng[12]用苯乙酮作為唯一的碳源從土壤中分離得到酵母Rhodotorula sp.AS2.2241可轉(zhuǎn)化苯乙酮成（S）-苯乙醇。產(chǎn)率為34.7%，ee值為99.5%。歐志敏[13]從20株酵母菌中篩選出具有強(qiáng)選擇性菌株SaccharomycesP2、Saccharomyces B5和Candida 104進(jìn)行催化反應(yīng)，得到高光學(xué)純度3-氯-1-苯丙醇。Homann等[14]從大量種微生物中篩選得到熱帶假絲酵母（Candida tropicalis）46491菌株，催化合成（R）3，5-雙三氟甲基苯乙醇時(shí)，產(chǎn)率為93%，ee值為92%。Gelo[15]利用開(kāi)菲爾乳桿菌（Lactobacillus kefir）和黑曲霉（Aspergillus niger）制備（R）-3，5雙（三氟甲基）苯乙醇時(shí)，得到e.e.值最高大于99%。

圖1 生物催化合成（R）-3，5-雙（三氟甲基）苯乙醇Fig.1Biocatalytic synthesis of（R）-3,5-bis（trifluoromethyl）-1-phenethanol

2.2 微生物催化法

微生物催化是利用微生物體內(nèi)的酶進(jìn)行轉(zhuǎn)化，具有操作簡(jiǎn)單，催化劑廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，在反應(yīng)過(guò)程中不需要破壞細(xì)胞，不需要生物酶的提純，同時(shí)也無(wú)需添加輔酶，大大降低了成本。

微生物催化法通常的反應(yīng)體系為水相體系，微生物在水相中能夠正常維持生命活動(dòng)，利于底物進(jìn)入微生物體內(nèi)完成催化過(guò)程，通常在合適的條件下轉(zhuǎn)化率較高。蓋萍[16]通過(guò)篩選得到一株氧化微桿菌C3（Microbacterium oxydans C3），其能不對(duì)稱(chēng)還原底物3,5-雙（三氟甲基）苯乙酮為（R）-3,5-雙（三氟甲基）苯乙醇.在底物濃度為5g·L-1時(shí)，生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)40h，能達(dá)到>99%的e.e.值和95%的底物轉(zhuǎn)化率.底物濃度提高到50g·L-1時(shí)，生物轉(zhuǎn)化的e.e.值依然保持99%，并能達(dá)到56%的轉(zhuǎn)化率。邢曄[17]發(fā)現(xiàn)在白酒釀造微生物菌株都具有羰基還原酶活力，絕大多數(shù)符合Prelog規(guī)則，從中篩選出擬威爾酵母屬Williopsis sp.2.045在轉(zhuǎn)化底物3,5-雙三氟甲基苯乙酮時(shí)的轉(zhuǎn)化率以及S構(gòu)型產(chǎn)物光學(xué)純度均高于99%；紅酵母屬Rhodotorula sp.2.154在轉(zhuǎn)化底物N-甲基-3-羰基-3-（2-噻吩）丙酰胺時(shí)的轉(zhuǎn)化率達(dá)到了95%，S構(gòu)型產(chǎn)物光學(xué)純度達(dá)到了99%。Li[18]以乙醇和甘油為雙共底物，利用棘孢木霉Trichoderma asperellumZJPH0810不對(duì)稱(chēng)還原3,5-雙三氟甲基苯乙酮，手性醇ee值大于98%，產(chǎn)率達(dá)到93.4%?？傊谒囿w系中的反應(yīng)由于細(xì)胞所處環(huán)境友好，細(xì)胞正常代謝功能較強(qiáng)，一般會(huì)得到較高轉(zhuǎn)化產(chǎn)率。

在水相反應(yīng)體系中離子溶液會(huì)影響微生物的正常代謝，進(jìn)而影響不對(duì)稱(chēng)催化的產(chǎn)率和對(duì)映體過(guò)剩量。歐陽(yáng)啟[19]采用瓊脂擴(kuò)散法、糖代謝活力保留法和細(xì)胞生長(zhǎng)抑制試驗(yàn)評(píng)價(jià)了6種離子液體對(duì)熱帶假絲酵母104細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)離子液體對(duì)于產(chǎn)率的影響較大，但是對(duì)于e.e.值幾乎不影響。王普[20]在1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽[BMIM]PF6/緩沖液兩相體系中，利用熱帶假絲酵母104細(xì)胞催化3,5-雙三氟甲基苯乙酮不對(duì)稱(chēng)還原制備（S）-3,5-雙（三氟甲基）苯乙醇的反應(yīng)過(guò)程。通過(guò)考查離子液體濃度、輔助底物種類(lèi)和濃度、底物濃度、菌體濃度和轉(zhuǎn)化時(shí)間等對(duì)生物還原反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)這些因素基本不影響產(chǎn)物手性醇的光學(xué)純度。在反應(yīng)條件為[BMIM]PF6體積分?jǐn)?shù)5%，輔助底物為60g·L-1異丙醇，底物3,5-雙三氟甲基苯乙酮濃度70mmol· L-1，菌體濃度350g·L-1，轉(zhuǎn)化時(shí)間24h，產(chǎn)率達(dá)82.5%，產(chǎn)物（S）3,5-雙（三氟甲基）苯乙醇的對(duì)映體過(guò)量值大于99.9%。

除了水相反應(yīng)體系外，有機(jī)/水兩相反應(yīng)體系也是研究的重點(diǎn)。有機(jī)相的加入使底物可以減少反應(yīng)產(chǎn)物的水相的中濃度，減少產(chǎn)物對(duì)于微生物的影響，但是有機(jī)相的加入也可能對(duì)細(xì)胞的正常代謝造成影響，選取環(huán)境友好、無(wú)毒的有機(jī)相是兩相反應(yīng)體系的關(guān)鍵。薛穎[21]在有機(jī)/水兩相體系中，利用固定化酵母細(xì)胞生物合成（S）-3,5-雙（三氟甲基）苯乙醇。發(fā)現(xiàn)LogP值較大的非極性溶劑中轉(zhuǎn)化率較高，e.e.值為95%，與單一的緩沖液體系相比，回收率和e.e.值均有較大提高。在辛烷一緩沖液兩相體系中轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物的e.e.值分別為93%和96.3%。張芳[22]利用非離子表面活性劑組成的反應(yīng)介質(zhì)對(duì)3, 5-雙（三氟甲基）苯乙酮進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，生產(chǎn)3,5-雙（三氟甲基）苯乙醇。發(fā)現(xiàn)在非離子表面活性劑組成的反應(yīng)體系比辛烷/緩沖液兩相體系，產(chǎn)物濃度提高91.3%，轉(zhuǎn)化率提高78.1%，并且細(xì)胞經(jīng)4次循環(huán)使用，活性仍保持80%以上。

3.3 酶催化法

酶催化的反應(yīng)簡(jiǎn)單、容易控制、操作穩(wěn)定性好，產(chǎn)物容易分離純化，整個(gè)工藝易于放大、適合工業(yè)化應(yīng)用。酶催化效率很高，而且底物具有高度專(zhuān)一性，產(chǎn)物的光學(xué)純度高，反應(yīng)條件溫和，一般在室溫條件下就能反應(yīng)等特點(diǎn)。陳伊軍[23]利用來(lái)自棒狀桿菌corynebateriumST-10菌株的羰基還原酶CR為催化劑，在有機(jī)-緩沖溶液的體系中加入輔酶NADH或NAD+，利用異丙醇作為提供氫源實(shí)現(xiàn)輔酶再生循環(huán)，并且酶的催化酶的催化能力較強(qiáng)，每ml酶活力單位可催化底物濃度達(dá)到70g·L-1,（R）-3,5-雙（三氟甲基）苯乙醇產(chǎn)率在70%以上,e.e.值大于99%。

圖2 酶催化合成（R）-3,5-雙（三氟甲基）苯乙醇Fig.2 Enzymatic synthesis of（R）-3,5-bis（trifluoromethyl）-1-phenethanol

3 結(jié)語(yǔ)

光學(xué)純3,5-雙（三氟甲基）苯乙醇作為阿瑞吡坦重要的砌塊，在其合成方法中，化學(xué)催化法通常具有較高的底物濃度，產(chǎn)率較好，但是對(duì)映體過(guò)剩量較低，催化劑的選擇性也較差。微生物催化法合成手性3,5-雙（三氟甲基）苯乙醇具有友好的反應(yīng)條件、對(duì)映體過(guò)剩量高等特點(diǎn)，但是由于受到微生物耐受性的影響，底物濃度較低，如果濃度過(guò)高則產(chǎn)率下降嚴(yán)重。酶催化法雖然沒(méi)有生物耐受性問(wèn)題，但是酶的提取、保存等條件苛刻，并且產(chǎn)物與催化劑的分離提純也需要解決，這為酶催化法生產(chǎn)3, 5-雙（三氟甲基）苯乙醇帶來(lái)了巨大的困難?？傊鈱W(xué)純3,5-雙（三氟甲基）苯乙醇的催化合成存在的問(wèn)題還需要進(jìn)一步研究。

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Asymmetric synthesis of 3,5-bis（trifluoromethyl）-1-phenethanol

DU Gang
（Department of Chemical Engineering,Shaanxi Institute of Technology,Xi'an 710302,China）

Enantiomerically pure alcohols was particularly useful as building blocks for the synthesis of pharmaceuticals,3,5-Bis（trifluoromethyl）-1-phenethanol was building blocks of Aprepitant.Progress on the synthesis of chiral3,5-bis（trifluoromethyl）-1-phenethanol with the comparative analysis of synthetic methods was also summarized．

pharmaceutical intermediates；3,5-bis（trifluoromethyl）-1-phenethanol；asymmetric synthesis

O641.6

A

1002-1124（2014）08-0058-03

2014-04-09

杜剛（1975-），男，講師，碩士,畢業(yè)于山西大學(xué)，應(yīng)用化學(xué)專(zhuān)業(yè)，現(xiàn)從事生物化工研究。