造影劑腎病
——一個(gè)臨床不容忽視的問(wèn)題

楊 艾，董碧蓉

(四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041)

隨著放射診斷技術(shù)和介入治療的快速發(fā)展，血管內(nèi)造影劑的應(yīng)用日益增多，同時(shí)伴隨著人口老齡化以及慢性病流行，造影劑腎病(contrast induced nephrapathy,CIN) 越來(lái)越多地見(jiàn)于臨床,已成為院內(nèi)獲得性急性腎衰竭的第三大病因，受到醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注。如何預(yù)防造影劑腎病，已成為臨床醫(yī)生必須面對(duì)的重要課題。

1 造影劑腎病的定義

根據(jù)歐洲泌尿生殖放射協(xié)會(huì)的造影劑安全委員會(huì)于2003年的定義，造影劑腎病是指在排除其他原因的前提下，血管內(nèi)應(yīng)用造影劑后72 h內(nèi)發(fā)生的腎功能急性損害或原有的腎功能損害加重,血清肌酐(SCr)較基線水平升高≥25%或絕對(duì)值升高≥44.2 μmol/L[1]。大量前瞻性對(duì)照研究指出，注入造影劑后血清肌酐值高于基礎(chǔ)值的25%或50%，或絕對(duì)值升高44.2～88.4 μmol/L即有診斷意義。血肌酐通常于造影后24～48 h升高，峰值出現(xiàn)在3～5 d，多數(shù)7～10 d后恢復(fù)到原水平。

2 造影劑腎病的發(fā)生情況

Nash研究顯示,CIN是繼低灌注性和藥物性之后，院內(nèi)獲得性急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)的第三位病因，占所有AKI發(fā)病率的11%，其死亡率達(dá)14%。最近10年，由于對(duì)CIN的認(rèn)識(shí)不斷深入，采用了降低風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防措施以及逐漸降低碘化造影劑的腎毒性，CIN的發(fā)生率已從約15%下降至7%。然而，由于依賴造影劑的診斷和治療手段不斷增加，CIN病例數(shù)目仍在不斷增長(zhǎng)。

3 造影劑腎病的預(yù)后

一項(xiàng)薈萃分析顯示，發(fā)生CIN的患者住院死亡率為22%，且一旦發(fā)生CIN，死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，1年死亡率為12.1%，5年死亡率為44.6%。另外，CIN還可能導(dǎo)致遠(yuǎn)期心血管不良事件,諸如中風(fēng)、心梗、血液透析及二次血運(yùn)重建術(shù)等,顯著增加住院時(shí)間和住院費(fèi)用。1999年，美國(guó)由于造影劑導(dǎo)致的死亡中，腎衰或腎病占58%，過(guò)敏性休克或過(guò)敏反應(yīng)占19%，心肺功能停止占10%，呼吸衰竭占8%，卒中和腦缺氧占4%。

4 CIN的發(fā)病機(jī)理

CIN發(fā)病機(jī)理比較復(fù)雜，目前尚無(wú)明確定論，比較認(rèn)同的一種CIN病理生理假說(shuō)認(rèn)為CIN的本質(zhì)是腎髓質(zhì)缺血和腎小管上皮細(xì)胞壞死。血管的損害：對(duì)比劑進(jìn)入腎小血管，使血液變得黏稠，血液流動(dòng)速度減慢，氧供明顯減少，造成局部腎小血管發(fā)生缺氧。腎小管的損害：對(duì)比劑從腎小球?yàn)V過(guò)進(jìn)入腎小管，腎小管內(nèi)的水分99%被重新吸收，腎小管里的對(duì)比劑就特別黏稠，最后形成栓子堵住腎小管，導(dǎo)致腎小管擴(kuò)張，造成腎小管的進(jìn)一步損傷。該病理機(jī)理表明，CIN是造影劑黏滯度、滲透壓、化學(xué)毒性等多因素共同作用的結(jié)果。

5 CIN的臨床表現(xiàn)

根據(jù)CIN的嚴(yán)重程度，患者的臨床表現(xiàn)可介于無(wú)癥狀與典型的急性腎功能衰竭相關(guān)表現(xiàn)之間，持續(xù)時(shí)間可介于短暫的非少尿型與嚴(yán)重的少尿型腎功能衰竭需要長(zhǎng)期維持血液透析之間。絕大多數(shù)CIN患者表現(xiàn)為短暫的非少尿型及無(wú)癥狀性腎功能下降，血清肌酐通常在1～2 d升高，3～5 d達(dá)峰值，一般7～10 d后恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。亦有報(bào)道，腎功能在1～3周內(nèi)呈進(jìn)行性下降，然后恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。大多數(shù)患者腎功能可自然恢復(fù)，10%需要透析治療，極少數(shù)出現(xiàn)不可逆腎功能衰竭，需要長(zhǎng)期維持血液透析。

部分病人表現(xiàn)為一過(guò)性尿檢異常，如尿滲透壓下降、尿糖、尿鈉排泄增加，還可出現(xiàn)蛋白尿、血尿、微球蛋白尿，尿液分析可見(jiàn)腎小管上皮管型，或者粗顆粒狀棕色管型，大量蛋白尿不常見(jiàn)。大多數(shù)有急性小管壞死的患者，尿鈉排出往往>40 mmol/L，鈉排泄分?jǐn)?shù)(FENa)>1%；但有1/3急性腎功能衰竭患者尿鈉排出<20 mmol/L，少尿者鈉排泄分?jǐn)?shù)<1%。

6 CIN的危險(xiǎn)因素

一般情況下,普通人群CIN發(fā)生率很低,但對(duì)伴有危險(xiǎn)因素的患者CIN發(fā)生率明顯升高。原有的腎功能不全、糖尿病及造影劑用量不當(dāng)是最重要的危險(xiǎn)因素，且隨著危險(xiǎn)因素的增多，發(fā)生CIN的危險(xiǎn)性呈指數(shù)增長(zhǎng)[1]。因此，造影前需仔細(xì)詢問(wèn)患者病史,檢查患者基礎(chǔ)腎功能水平，全面評(píng)估危險(xiǎn)因素,識(shí)別高?；颊遊3]。

6.1 原有的腎功能不全 原有腎功能不全是公認(rèn)的最重要的危險(xiǎn)因素[3]。由于慢性腎功能不全的患者對(duì)造影劑的清除較正常水平緩慢，擴(kuò)血管反應(yīng)降低，CIN的發(fā)生率非常高。因此,在應(yīng)用造影劑前評(píng)估患者基礎(chǔ)腎功能非常重要。由于單純依據(jù)血肌酐水平不能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)腎功能,臨床醫(yī)師應(yīng)同時(shí)計(jì)算估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)。當(dāng)血肌酐水平男性≥114.92 μmol/L，女性≥88.4 μmol/L或eGFR<60 mL/(min·1.73m2)時(shí)，應(yīng)在造影前采取預(yù)防措施。eGFR<30 mL/(min·1.73m2)的患者為CIN的極高?；颊撸瑧?yīng)盡量避免使用造影劑。

6.2 糖尿病 大量研究顯示，糖尿病是CIN的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，合并糖尿病的患者發(fā)生CIN的幾率是非糖尿病患者的5倍。研究發(fā)現(xiàn)，接受PCI治療的糖尿病患者即使腎功能正常，即血清肌酐<132.6 μmol/L或eGFR>60 mL/(min·1.73m2)，CIN的發(fā)生率也有15%。

6.3 造影劑因素 造影劑的種類、用量、給藥頻率、給藥途徑均可影響CIN的發(fā)生。目前用于臨床的造影劑多為含碘制劑，根據(jù)滲透質(zhì)量分?jǐn)?shù)以及電離情況等分為非離子型低滲、離子型低滲、非離子型等滲及離子型高滲4類。滲透質(zhì)量分?jǐn)?shù)是指溶解顆粒比和碘原子數(shù)，碘原子數(shù)越多滲透質(zhì)量分?jǐn)?shù)越高，顯影效果就越佳，而滲透毒性也越大。要注意的是，低滲造影劑是相對(duì)于高滲而言的，其滲透壓仍明顯高于血漿滲透壓。含碘造影劑具有直接細(xì)胞毒作用，同時(shí)會(huì)對(duì)血液流變學(xué)、電解質(zhì)、生物電離子和滲透壓等造成影響。

在高危患者大劑量使用造影劑(>100 mL)時(shí)會(huì)導(dǎo)致更高比例的CIN，因此，目前認(rèn)為一次造影劑用量<70 mL可有效降低CIN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而，臨床亦有發(fā)現(xiàn)即使20～30 mL的造影劑在極高?；颊咭部蓪?dǎo)致CIN，這說(shuō)明造影劑不存在安全劑量。此外,動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用造影劑、2 d內(nèi)重復(fù)應(yīng)用造影劑也可增加CIN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床上應(yīng)綜合考慮患者經(jīng)濟(jì)狀況、顯影效果以及腎毒性等選擇造影劑，并盡量小劑量應(yīng)用。

6.4 高齡(≥75歲) 大量研究顯示高齡是CIN確定的危險(xiǎn)因素。隨著年齡的增長(zhǎng)，腎臟體積逐年縮小，同時(shí)存在不同程度的周圍血管硬化、前列腺素合成障礙，使腎血流量減少，內(nèi)皮功能下降，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率下降、腎小管分泌和濃縮功能下降，加上老年患者易合并其他血管疾病，如高血壓、冠心病、糖尿病，導(dǎo)致老年人發(fā)生CIN的危險(xiǎn)增加，腎臟快速修復(fù)功能下降。

6.5 有效血容量不足 充血性心力衰竭、肝硬變、腎病綜合征等。

6.6 其他危險(xiǎn)因素 CIN目前肯定的危險(xiǎn)因素還包括高血壓、脫水、周圍血管病、腎毒性藥物的損害(如非甾體類藥物)等。另外，代謝綜合征、糖尿病前期和高尿酸血癥也是新發(fā)現(xiàn)的CIN的危險(xiǎn)因素，而血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE-I)、血管緊張素受體拮抗劑ARB類藥物的使用、腎移植、糖尿病腎功能正常者、低滲性造影劑、多發(fā)性骨髓瘤以及性別是否增加CIN的危險(xiǎn)性仍須作進(jìn)一步的研究。

6.7 累加危險(xiǎn) 危險(xiǎn)因素具有累加效應(yīng)，危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量的增多將導(dǎo)致發(fā)生CIN的危險(xiǎn)呈指數(shù)性急劇升高。這種累加危險(xiǎn)首先由Cochrane及其同事證實(shí)，其發(fā)現(xiàn)具有多重危險(xiǎn)因素的患者在接受腎動(dòng)脈造影時(shí)發(fā)生CIN的危險(xiǎn)高達(dá)50%。一項(xiàng)外周動(dòng)脈疾病患者接受動(dòng)脈造影檢查的研究顯示，具有4個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的患者在檢查后約50%發(fā)生了CIN。在急性心肌梗死接受直接PCI治療的患者中，具有4～5個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的患者幾乎全部發(fā)生了CIN。

7 CIN危險(xiǎn)分層

加拿大CIN防治指南對(duì)患者進(jìn)行了危險(xiǎn)分層(主要根據(jù)腎功能水平)，從而明確了CIN的預(yù)防對(duì)象。①低危。eGFR<60 mL/(min·1.73m2)。②低中危。eGFR<45 mL/(min·1.73m2)且靜脈內(nèi)使用造影劑。③中高危。無(wú)論eGFR值多少，患者處于疾病急性期，腎功能不穩(wěn)定或未停用腎毒性藥物(尤其NSAIDs和利尿劑)。

8 CIN的預(yù)防

對(duì)于CIN目前尚無(wú)特殊治療方法，嚴(yán)重病例甚至需采取透析治療。因此,早期識(shí)別高?；颊?，給予相應(yīng)預(yù)防措施非常重要。

8.1 評(píng)估基礎(chǔ)腎功能，確定CIN預(yù)防對(duì)象 基礎(chǔ)腎功能損害[eGFR<60 mL/(min·1.73m2)]是預(yù)測(cè)接受碘造影劑患者發(fā)生CIN危險(xiǎn)的最重要標(biāo)志。因此，在應(yīng)用碘造影劑之前，評(píng)估基礎(chǔ)腎功能以確保采取恰當(dāng)?shù)牟呗越档虲IN危險(xiǎn)非常重要。單用血清肌酐水平不足以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)腎功能，臨床醫(yī)師需根據(jù)eGFR值作為評(píng)估腎功能的指標(biāo)。應(yīng)用碘造影劑之前如不能獲得血清肌酐及eGFR值，可以通過(guò)簡(jiǎn)單的調(diào)查或問(wèn)卷的形式識(shí)別出CIN高?；颊?。緊急情況下，如果使用碘造影劑進(jìn)行影像檢查的獲益大于等待的危險(xiǎn)，在沒(méi)有評(píng)估腎功能的情況下也可進(jìn)行操作，但需在造影前盡可能詳細(xì)地詢問(wèn)患者病史評(píng)估其他危險(xiǎn)因素，如提示1個(gè)或者更多的CIN危險(xiǎn)因素則應(yīng)采取靜脈水化的預(yù)防措施[5]。加拿大CIN防治指南提出針對(duì)CIN不同危險(xiǎn)分層采取不同措施。低危：避免脫水，考慮是否可使用無(wú)須造影的檢查方法，盡可能使用最小劑量的造影劑，避免48 h內(nèi)重復(fù)使用造影劑，使用低滲或等滲的非離子型造影劑；低中危：靜脈水化，避免脫水(如靜脈水化難以實(shí)現(xiàn)可口服液體)，造影后48～72 h檢測(cè)血肌酐及eGFR；中高危：靜脈水化，口服NAC，造影后48～72 h檢測(cè)血肌酐及eGFR。

8.2 非藥物預(yù)防

8.2.1 糾正可逆性危險(xiǎn)因素 對(duì)于循環(huán)衰竭或充血性心衰的患者，應(yīng)在盡量糾正其血流動(dòng)力狀態(tài)后再行造影。造影前48 h應(yīng)停用正在使用的損害腎功能藥物，尤其包括非甾體類抗炎藥、二甲雙胍、氨基糖甙類、兩性霉素B、大劑量袢利尿劑以及抗病毒藥物[6]。對(duì)于未合并危險(xiǎn)因素的患者，再次造影間隔時(shí)間至少為48 h；合并糖尿病或已有腎功能不全的患者，再次造影間隔時(shí)間至少為72 h。

8.2.2 選擇適當(dāng)?shù)脑煊皠?，控制造影劑劑?與傳統(tǒng)高滲性造影劑相比,低滲性以及等滲性造影劑使造影劑腎病的發(fā)生率降低。雖然目前對(duì)造影劑的使用劑型并沒(méi)有明確的規(guī)定，但對(duì)于有危險(xiǎn)因素特別是有腎功能不全的患者，還是提倡使用等滲或低滲造影劑。在兼顧臨床診斷、治療需要的基礎(chǔ)上,盡可能不用或少用造影劑[7]。臨床上可通過(guò)參考Cigarroa計(jì)算公式：即最大推薦造影劑用量=5 mL×體質(zhì)量(kg)÷基礎(chǔ)血清肌酐，指導(dǎo)用量。對(duì)于eGFR<60 mL/(min·1.73m2)者造影劑用量應(yīng)盡可能<100 mL。

8.3 藥物的預(yù)防作用

8.3.1 靜脈水化 靜脈水化已被證實(shí)是預(yù)防CIN唯一最有效的措施[8]，且費(fèi)用低、易實(shí)施。水化的預(yù)防作用可能在于它能降低造影劑在血液中質(zhì)量分?jǐn)?shù),抑制抗利尿激素的合成，對(duì)抗腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system, RAS)，減少腎臟縮血管物質(zhì)生成，從而減緩腎臟血管收縮，增加尿量，減輕腎小管阻塞等。對(duì)于合并CIN危險(xiǎn)因素的患者，建議在造影前6～12 h給予等張晶體液(包括0.9%NaCl溶液或0.9%的NaHCO3溶液)以1.0～1.5 mL/(kg·h)靜脈輸入并持續(xù)到造影后12 h。

急診CIN高危患者可在造影前靜脈輸入300～500 mL等張晶體液，造影后12 h按上述方案水化。對(duì)于充血性心功能不全或左心室射血分?jǐn)?shù)<40%的患者，應(yīng)在造影前后12 h持續(xù)以0.5 mL/(kg·h)靜脈輸入等張晶體液。需要注意的是,在臨床實(shí)踐中需要根據(jù)患者心功能、水負(fù)荷情況進(jìn)行個(gè)體化的調(diào)整?？诜后w對(duì)CIN的預(yù)防作用尚不肯定，對(duì)于CIN高風(fēng)險(xiǎn)的患者不能僅僅給予口服液體。

8.3.2 N-乙酰半胱氨酸(NAC) NAC由半胱氨酸合成，能擴(kuò)張血管，并具有抗氧化作用，而血管收縮和氧自由基損傷都是CIN可能的病理生理機(jī)理，故其對(duì)CIN的預(yù)防可能起到一定作用[9]。但現(xiàn)有研究結(jié)果各異,對(duì)CIN的預(yù)防效果尚不確定。對(duì)于合并CIN危險(xiǎn)因素的患者建議同時(shí)行靜脈水化及口服NAC預(yù)防[1]。目前NAC的常用方法為造影前24 h和造影當(dāng)日每日2次,每次600 mg口服。

8.3.3 腺苷受體拮抗劑 腺苷是腎內(nèi)縮血管物質(zhì)，參與CIN的發(fā)生，腺苷受體分為A1、A2α、A2β和A3，茶堿作為腺苷受體拮抗劑可能有防治CIN的作用。但由于其心血管副作用，如心動(dòng)過(guò)速、心律失常等，且常與其他藥物發(fā)生不良反應(yīng)，故目前不建議用于CIN的預(yù)防。

8.3.4 多巴胺受體(DA)興奮劑 興奮DA1受體，擴(kuò)張血管平滑肌，減少腎血管阻力，增加腎血流量、eGFR、尿鈉排量及尿量。非諾多泮是一種選擇性的DA1受體興奮劑，它不興奮αl和β1受體，理論上能增加腎臟血流，并能阻止血液由髓質(zhì)向皮質(zhì)分流而導(dǎo)致的髓質(zhì)缺血缺氧。但現(xiàn)有研究并未肯定其對(duì)CIN的預(yù)防作用，故不建議用于CIN的預(yù)防。多巴胺0.5～2 μg/(kg·min)可以興奮DA1受體，最小程度地興奮DA2、α受體、β受體。但研究結(jié)果不一致，目前不推薦常規(guī)使用。

8.3.5 他汀類藥物 具有減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用。目前只有少數(shù)研究得出他汀類藥物在CIN預(yù)防方面的陽(yáng)性結(jié)果，但其中不乏偏倚因素[10-11]，故尚不能肯定他汀類的CIN預(yù)防效果。

8.3.6 間歇性預(yù)防性血透或?yàn)V過(guò) 現(xiàn)有研究并未肯定間歇性血液透析或?yàn)V過(guò)對(duì)于CIN的預(yù)防作用，并且其費(fèi)用高昂，不建議對(duì)CIN高風(fēng)險(xiǎn)的患者預(yù)防性使用間歇性血液透析或?yàn)V過(guò)來(lái)清除造影劑。除非存在容量負(fù)荷過(guò)重。

8.3.7 其他 目前研究的預(yù)防藥物還有前列環(huán)素E1、促紅細(xì)胞生成素、內(nèi)皮素受體拮抗劑鈣、離子通道阻滯劑等,但都限于小規(guī)模的臨床研究,缺乏足夠的證據(jù)支持。

9 CIN的治療

腎臟替代治療：對(duì)CIN患者實(shí)行腎臟替代治療的最佳時(shí)機(jī)目前尚無(wú)定論，通?；诨颊叩呐R床情況而定，如氮質(zhì)血癥、高血鉀、酸中毒的嚴(yán)重程度、是否合并其他影響腎功能恢復(fù)的疾病、腎臟以外的其他器官的功能情況、機(jī)體對(duì)容量負(fù)荷的耐受情況等。當(dāng)患者出現(xiàn)威脅生命的水電解質(zhì)、酸堿失衡時(shí)則應(yīng)立即行腎臟替代治療。

10 小 結(jié)

CIN隨著各類介入診斷和治療的發(fā)展而增加，應(yīng)在臨床醫(yī)生中引起足夠的重視。造影前，應(yīng)對(duì)患者的危險(xiǎn)因素進(jìn)行估計(jì)，并對(duì)其進(jìn)行危險(xiǎn)分層，盡可能去除可逆性危險(xiǎn)因素。對(duì)合并不可逆危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)盡量選擇其他可代替的檢查手段，必須造影的情況下則要選擇適當(dāng)?shù)脑煊皠?，并盡量小劑量應(yīng)用，同時(shí)需注意監(jiān)測(cè)造影前后的腎功能變化。對(duì)于高危病人，目前尚無(wú)公認(rèn)的藥物可以預(yù)防CIN，但充分水化、風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)分、合理選擇造影劑類型及限制造影劑用量對(duì)減少CIN發(fā)生具有肯定的預(yù)防作用。一旦發(fā)生，要積極采取相關(guān)的措施。

目前關(guān)于CIN的研究還存在很多不足，如診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一；缺乏統(tǒng)一的CIN危險(xiǎn)分層；缺乏對(duì)各個(gè)危險(xiǎn)因素或不同因素結(jié)合的CIN發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)分析，有礙于進(jìn)行分級(jí)化處理；藥物預(yù)防證據(jù)不足；需要加快腎毒性更低的造影劑的開(kāi)發(fā)研究等等。

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