妊娠并發(fā)血小板減少癥的病因及研究進(jìn)展

陳 蓉，袁凱鋒

(1.瀘州市人民醫(yī)院，四川 瀘州 646000;2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川瀘州 646000)

血小板減少癥是妊娠常見的并發(fā)癥，其發(fā)生率占妊娠總數(shù)的3.7%。妊娠并發(fā)血小板減少癥可由妊娠并發(fā)癥或多種內(nèi)科疾病引起。不同病因引起的血小板減少，對母親及新生兒的預(yù)后和死亡率相差很大。如果治療處置不當(dāng)可導(dǎo)致妊娠、分娩、手術(shù)或麻醉過程中發(fā)生嚴(yán)重的出血，直接威脅孕婦及胎兒的生命安全。本綜述主要討論妊娠并發(fā)血小板減少癥常見病因、發(fā)病機理和處理策略，希望能為妊娠并發(fā)血小板減少癥患者提供有意義的臨床信息。

1 妊娠相關(guān)性血小板減少癥

妊娠相關(guān)性血小板減少癥，又稱為妊娠期血小板減少癥或良性妊娠期血小板減少，是妊娠期血小板減少最常見的原因，約占妊娠期血小板減少患者的75%［1］。Boehlen 等［2］研究顯示正常妊娠婦女血小板計數(shù)分布與非妊娠婦女相比發(fā)生生理性左移，因此出現(xiàn)部分妊娠婦女血小板計數(shù)低于正常范圍的情形，即血小板計數(shù)＜100×109/L。產(chǎn)生這一現(xiàn)象的原因并不清楚，可能與妊娠期間血液稀釋、血小板生成減少或血小板消耗增加有關(guān)。妊娠相關(guān)性血小板減少癥通常發(fā)生在妊娠中期和晚期，臨床表現(xiàn)為輕度的血小板減少，多數(shù)專家認(rèn)為血小板計數(shù)一般不低于70×109/L。然而一些報道顯示，部分發(fā)生嚴(yán)重血小板減少的妊娠婦女經(jīng)過激素治療無效，但分娩后血小板恢復(fù)正常，該類患者符合妊娠相關(guān)性血小板減少癥的特點。由此可見，伴發(fā)嚴(yán)重血小板減少的妊娠婦女不能完全排除妊娠相關(guān)性血小板減少癥。

妊娠相關(guān)性血小板減少癥目前缺乏確診實驗，因此診斷該病需要排除其他引起血小板減少的原因，如:免疫性血小板減少癥、結(jié)締組織疾病、骨髓增生異常綜合征、藥物、感染、毒物、射線等。如果患者妊娠前即存在血小板減少，妊娠期間的血小板減少往往考慮為其他因素引起。

2 免疫性血小板減少癥

免疫性血小板減少癥不是妊娠期間血小板減少的常見原因，約1‰～0.1‰的妊娠期間血小板減少的患者與該類疾病有關(guān)［3］。該類疾病包括原發(fā)性免疫性血小板減少癥和繼發(fā)性免疫性血小板減少癥，后者往往由病毒感染(如:HIV、肝炎病毒等)、幽門螺桿菌、藥物、自身免疫性疾病等引起，沒有發(fā)現(xiàn)繼發(fā)因素則考慮為原發(fā)性免疫性血小板減少癥。

妊娠期間免疫性血小板減少癥的臨床表現(xiàn)與一般的免疫性血小板減少癥相同，出血程度與血小板計數(shù)水平相關(guān)，可以表現(xiàn)為鼻衄、牙齦出血、皮膚瘀斑瘀點，嚴(yán)重的可以出現(xiàn)呼吸道、消化道、泌尿道出血，甚至顱內(nèi)出血。因為妊娠期間免疫性血小板減少癥能夠發(fā)生在妊娠期任何時間，往往與妊娠相關(guān)性血小板減少癥難以區(qū)分，所以妊娠前存在免疫性血小板減少的相關(guān)疾病的病史對鑒別十分重要［4］，必要時可考慮激素診斷性治療。

妊娠期間免疫性血小板減少癥的治療目的是預(yù)防出血，大約30%該類患者需要治療，對于血小板計數(shù)＞(20～30)×109/L且沒有出血表現(xiàn)的妊娠期患者往往臨床隨訪［5］。然而，對于需要進(jìn)行硬膜外麻醉的患者，由于血小板過低會增加硬膜外血腫發(fā)生的風(fēng)險，該類患者需要積極提高血小板計數(shù)，目前建議血小板計數(shù)＞75×109/L是進(jìn)行硬膜外麻醉的安全水平［6］;一些專家對于非計劃的剖宮產(chǎn)患者，建議血小板計數(shù)至少需要＞50×109/L。

糖皮質(zhì)激素是治療免疫性血小板減少癥一線用藥，對于并發(fā)妊娠患者同樣有效，有效率為70% ～80%;繼發(fā)性免疫性血小板減少癥患者重點治療原發(fā)疾病。然而，糖皮質(zhì)激素的使用能引起一系列嚴(yán)重副反應(yīng)，如:妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎膜早破、胎盤早剝等;研究顯示，妊娠早期大劑量使用糖皮質(zhì)激素可引起胎兒發(fā)育異常，如唇裂等［7］。因此，糖皮質(zhì)激素對于妊娠期患者應(yīng)盡量避免使用或最小有效劑量使用。一些專家認(rèn)為，考慮到糖皮質(zhì)激素的副反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)將丙種球蛋白封閉治療作為妊娠期間免疫性血小板減少癥的一線用藥。如果患者對單用糖皮質(zhì)激素或丙種球蛋白封閉治療無效，可以考慮將兩種方案聯(lián)合使用以提高療效，尤其主張聯(lián)合大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療［6］;如果上述方案無效，妊娠期間進(jìn)行腹腔鏡切除脾臟也可考慮，為避免早期流產(chǎn)以及長大子宮對手術(shù)視野的影響，切脾時間盡量在妊娠中期進(jìn)行。

對于并發(fā)難治性免疫性血小板減少癥的妊娠婦女，需考慮使用免疫抑制劑，但由于這類藥物的毒性和致畸作用往往限制了治療的選擇。目前硫唑嘌呤已經(jīng)被證實能夠安全地運用于伴有腎移植或炎性腸病的妊娠婦女;環(huán)孢素A也能夠安全地運用于孕婦。利妥昔單抗已經(jīng)運用于伴有免疫性血小板減少癥的妊娠婦女，雖然有發(fā)現(xiàn)能夠引起新生兒B淋巴細(xì)胞成熟延遲的報道，但臨床上沒有發(fā)現(xiàn)明顯的不良后果［8］。

3 先兆子癇

先兆子癇是妊娠相關(guān)死亡的常見原因之一。當(dāng)患者妊娠前血壓正常，妊娠20周以后血壓≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以及24小時尿蛋白定量≥0.3 g時，即診斷發(fā)生先兆子癇［9］;是否出現(xiàn)頭痛、眼花、惡心、胃痛及嘔吐等癥狀并不是診斷的必要條件。胎盤的存在是先兆子癇發(fā)生的必需條件，葡萄胎患者也可發(fā)生先兆子癇。先兆子癇時滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤僅達(dá)蛻膜層螺旋動脈，因而導(dǎo)致胎盤缺血，此病理現(xiàn)象也稱之為“胎盤淺著床”。體外和體內(nèi)試驗已證實，先兆子癇患者滋養(yǎng)細(xì)胞黏附分子表型轉(zhuǎn)換受阻，子宮螺旋小動脈生理重塑障礙。

超過50%的先兆子癇患者發(fā)生血小板減少，且血小板減少的程度與先兆子癇的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。少數(shù)患者在發(fā)生先兆子癇之前即出現(xiàn)血小板減少，故在鑒別妊娠期血小板減少原因時，對于中晚期妊娠患者，需注意是否由先兆子癇引起。目前研究已證明可溶性fms樣酪氨酸激酶－1(sFlt1)是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的天然拮抗劑，先兆子癇胎盤中sFlt1分泌和表達(dá)增加，sFlt1能與循環(huán)中的VEGF結(jié)合，抑制VEGF與其受體即含激酶插入?yún)^(qū)受體(KDR)和fms樣酪氨酸激酶的相互作用，最終阻滯VEGF的生物學(xué)效應(yīng)［10］;sFlt1同時能與人胎盤生長因子(PIGF)結(jié)合并抑制其生物學(xué)效應(yīng)，結(jié)果PIGF/VEGF比值逆轉(zhuǎn)，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物/超氧化物歧化酶產(chǎn)物比值增加，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，激活凝血和血小板系統(tǒng)，引起血小板減少［11］。

處理先兆子癇最有效的治療方法是終止妊娠。治療原則為妊娠≥34周立即終止妊娠，妊娠＜34周在母、兒病情平穩(wěn)的情況下，可以積極治療48小時終止妊娠。產(chǎn)婦胎盤娩出后，先兆子癇癥狀能夠明顯減輕。

4 HELLP綜合征

HELLP綜合征以溶血(hemolysis，H)、肝酶升高(elevated liver enzymes，EL)和血小板減少(low platelets，LP)為特點，屬于嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥，在妊娠婦女的發(fā)生率為0.5% ～0.9%，在并發(fā)先兆子癇的妊娠婦女的發(fā)生率為10%［12］。HELLP綜合征往往伴有血小板減少，對于血小板減少的孕婦應(yīng)當(dāng)警惕該病的可能。

目前HELLP綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:①血管內(nèi)溶血:外周血涂片見破碎紅細(xì)胞、球形紅細(xì)胞，膽紅素≥20.5 μmol/L，血清結(jié)合珠蛋白 ＜0.25 g/L;②肝酶升高:ALT≥40 U/L或AST≥70 U/L，LDH≥60 U/L;③血小板減少:血小板計數(shù)＜100×109/L。由于目前實驗室所應(yīng)用檢驗方法與過去不同，所以AST或ALT≥40 U/L，LDH≥200 U/L，即超過實驗室正常值范圍就可以診斷［13］。溶血、肝酶升高、低血小板3項指標(biāo)全部達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)為完全性HELLP綜合征，其中任1項或2項異常，未全部達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)的稱為部分性HELLP綜合征。約70% 的HELLP綜合征發(fā)生于產(chǎn)前，另30%通常發(fā)生在分娩后48 h內(nèi)。HELLP綜合征與先兆子癇有相似的臨床表現(xiàn)，HELLP綜合征并發(fā)高血壓占50% ～60%，發(fā)生蛋白尿超過75%，臨床上需注意鑒別。

各種藥物并不能治愈HELLP綜合征，其最有效的治療方法為終止妊娠。治療原則為妊娠≥34周立即終止妊娠，妊娠＜34周在母、兒病情平穩(wěn)的情況下，可以積極治療48小時終止妊娠。HELLP綜合征通常在妊娠終止后數(shù)天緩解;但是少數(shù)HELLP綜合征患者，血小板減少和LDH升高可持續(xù)數(shù)周。對于終止妊娠后持續(xù)存在血栓性微血管病變的患者，可以考慮采用血漿置換和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療，以達(dá)到迅速緩解病情的目的［14］。

5 血栓性血小板減少性紫癜

血栓性血小板減少性紫癜(TTP)，起病急驟，病情嚴(yán)重，不是妊娠婦女所特有，但妊娠婦女發(fā)生率增加。典型的臨床表現(xiàn)為微血管病性溶血、血小板減少、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、發(fā)熱和腎臟損害。然而考慮到該病盡早治療的重要性，對于存在微血管病性溶血和血小板減少患者，在排除其他疾病的情況下，應(yīng)當(dāng)考慮TTP。目前研究顯示TTP的發(fā)生與ADAMTS－13嚴(yán)重缺乏有密切的關(guān)系。ADAMTS－13是一種金屬蛋白酶，它能夠剪切超大vWF多聚體。在ADAMTS－13嚴(yán)重缺乏的條件下，超大vWF多聚體在血液中明顯增加，引起血小板聚集形成血小板血栓栓塞微循環(huán)，導(dǎo)致TTP的發(fā)生［15］。ADAMTS－13嚴(yán)重缺乏通常與自身抗體形成有關(guān)，少數(shù)為先天性ADAMTS－13缺乏。

血漿置換是治療TTP的最有效方法。妊娠與非妊娠TTP患者經(jīng)血漿置換治療有效率均為80%左右。雖然ADAMTS－13嚴(yán)重缺乏通常與自身抗體形成有關(guān)，在理論上糖皮質(zhì)激素的使用是合理的，但是隨機對照研究顯示糖皮質(zhì)激素治療TTP患者的療效并不確切，考慮到糖皮質(zhì)激素對孕婦和胎兒的副作用，對于妊娠并發(fā)TTP患者須慎重使用。間斷輸注新鮮血漿對治療TTP是有益的，但缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案，往往憑經(jīng)驗治療，一般認(rèn)為ADAMTS－13水平應(yīng)當(dāng)維持在15%以上［16］。同時應(yīng)注意，與先兆子癇和HELLP綜合征不同，終止妊娠并不能緩解TTP。

6 彌散性血管內(nèi)凝血

彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)是一種發(fā)生在多種疾病基礎(chǔ)上，由致病因素激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致彌散性微血管內(nèi)血栓形成，凝血因子被大量消耗，引起全身性血栓－出血綜合征。該病的發(fā)生在產(chǎn)科常見于胎盤早剝、羊水栓塞、子宮破裂等病理產(chǎn)科，以上原因?qū)е陆M織因子大量進(jìn)入孕婦體內(nèi)，激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致凝血因子和血小板大量消耗，引起血小板減少和凝血功能異常，嚴(yán)重情況可導(dǎo)致患者休克、多器官功能衰竭、重要臟器出血而引起死亡。

針對誘發(fā)DIC的原發(fā)病的治療是終止DIC病理過程的最為關(guān)鍵和根本的治療措施。凡是病因能迅速去除或控制的DIC患者，凝血功能紊亂往往能自行糾正。同時，相應(yīng)的支持治療，特別是糾正凝血功能紊亂的治療是緩解疾病的重要措施。對于病理產(chǎn)科，終止妊娠、清除殘留胎盤甚至切除子宮往往能有效扭轉(zhuǎn)病情。對于羊水栓塞、感染性流產(chǎn)等疾病，肝素5 000～10 000 U的負(fù)荷劑量同時使用血液成分替代治療，然后用500～1 000 U/h的肝素維持治療，多數(shù)專家認(rèn)為可考慮使用，直到原發(fā)疾病得到改善再停藥［17］。

7 其他引起血小板減少的原因

對于血小板減少的患者，均應(yīng)進(jìn)行外周血涂片鏡下計數(shù)血小板，以排除抗凝劑乙二胺四乙酸引起血小板聚集而導(dǎo)致“假性血小板減少”。骨髓造血組織病變，如:骨髓增生異常綜合征、急性白血病、再生障礙性貧血、骨髓纖維化、惡性腫瘤細(xì)胞骨髓轉(zhuǎn)移等，均可引起血小板減少，需要行骨髓穿刺以及骨髓活檢協(xié)助診斷。

綜上所述，妊娠期血小板減少的原因很多，不同原因引起的血小板減少對妊娠造成的影響不同，結(jié)局和預(yù)后也不同。所以準(zhǔn)確地判斷妊娠血小板減少的病因，并針對不同病因進(jìn)行相應(yīng)的合理有效治療和處理，才能防止其造成嚴(yán)重后果。

［1］McCrae KR，Michelson AD.Thrombocytopenia in Pregnancy.Platelets［M］.New York，NY:Elsevier，2006:925－933.

［2］Boehlen F，Hohlfeld H，Extermann P，et al.Platelet count at term pregnancy:a reappraisal of the threshold［J］.Obstet Gynecol，2000，95(1):29－33.

［3］Gill KK，Kelton JG.Management of idiopathic thrombocytopenic purpura in pregnancy［J］.Semin Hematol，2000，37(3):275－289.

［4］Stavrou E，Mccrae KR.Immune thrombocytopenia in pregnancy［J］.Hematol Oncol Clin North Am，2009，23(6):1299－1316.

［5］Webert K，Mittal R，Siguoin C，et al.A retrospective 11－ year analysis of obstetric patients with idiopathic thromobocytopenic purpura［J］.Blood，2003，102(13):4306－4311.

［6］Provan D，Stasi R，Newland AC，et al.International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia［J］.Blood，2010，115(2):168－186.

［7］Kelton JG.Idiopathic thrombocytopenic purpura complicating pregnancy［J］.Blood Rev，2002，16(1):43－46.

［8］Klink DT，van Elburg RM，Schreurs MW，et al.Rituximab administration in third trimesterofpregnancy suppresses neonatal B－ cell development［J］.Clin Dev Immunol，2008:271363.

［9］ACOG practice bulletin:diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia［J］.Obstet Gynecol，2002，99(1):159－167.

［10］Kita N，Mitsushita J.A possible placental factor for preeclampsia:sFlt－1［J］.Curr Med Chem，2008，15(7):711－715.

［11］Myatt L，Webster RP.Vascular biology of preeclampsia［J］.J Thromb Haemost，2009，7:375－384.

［12］Kirkpatrick CA.The HELLP syndrome［J］.Acta Clin Belg，2010，65(2):91－97.

［13］朱毓純，楊慧霞.HELLP綜合征診斷和處理的循證進(jìn)展［J］.實用婦產(chǎn)科雜志，2010，26(4):257－259.

［14］Lindheimer MD，Taler SJ，Cunningham FG.Hypertension in pregnancy［J］.J Am Soc Hypertens，2010，4(2):68－78.

［15］Tsai HM.Pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura［J］.Int J Hematol，2010，91(1):1－19.

［16］Fujimura Y，Matsumoto M，Kokame K，et al.Pregnancyinduced thrombocytopenia and TTP，and the risk of fetal death，in Upshaw－ Schulman syndrome:a series of 15 pregnancies in 9 genotyped patients［J］.Br J Haematol，2009，144(5):742－754.

［17］Levi M，Levy M，Williams MD，et al.Prophylactic heparin in patients with severe sepsis treated with drotrecogin alfa(activated)［J］.Am J Respir Crit Care Med，2007，176(5):483－490.